一种抗炎、镇痛的药物及其制剂的制作方法
【专利摘要】本发明属于医药【技术领域】。本发明涉及一种2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸1-(乙酰氧基)乙基酯的合成方法及其脂肪乳注射液的制备。双氯芬酸钠在碱性的催化剂存在的条件下与1-溴乙基乙酸酯发生反应得到2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸1-(乙酰氧基)乙基酯(简称双氯芬酸酯)，其化学结构如下所示。本发明化合物为非甾体抗炎药，将其制备成脂肪乳注射液，可用于静脉注射。与国外上市的双氯芬酸钠可静脉注射制剂相比，双氯芬酸酯脂肪乳注射液不仅在使用时安全性高，而且其体内抗炎、镇痛效果更优。
【专利说明】一种抗炎、镇痛的药物及其制剂
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药【技术领域】，本发明涉及一种2-[(2, 6-二氯苯基）氨基]苯乙酸 1_(乙酰氧基）乙基酯及其合成方法，以及其脂肪乳注射液的制备。
【背景技术】
[0002] 双氯芬酸钠 （Diclofenac sodium, DS)，化学名为2-[ (2, 6-二氯苯基）氨基]苯 乙酸钠，属于苯乙酸类非留体抗炎药。其作用机制是通过抑制环氧化酶的活性进而阻断花 生四烯酸转化为前列腺素（PGs)，而产生镇痛、抗炎作用。同时与其他非选择性的非留体抗 炎药相比，由于DS对抑制50%环氧化酶-2活性所需的血药浓度（IC 5(I)较低，并且在体外 显示出对环氧化酶-1相似的抑制活性，所以其药效更好，副作用较低。目前市场上DS常见 的剂型有很多，有可供口服的片剂、胶囊、丸剂以及外用的乳膏剂、搽剂、凝胶剂、栓剂，另外 还有供肌肉注射的注射剂等，DS的各种制剂目前被广泛用于各种风湿、类风湿性关炎、神经 炎、红斑狼疮、关节强直性脊椎炎的治疗。另外DS在各种急慢性关节炎和软组织风湿所致 的疼痛，癌症痛、以及创伤后、术后的急性疼痛等的治疗中也有着非常广泛的应用。
[0003] 晚期癌症患者以及外科手术后病人往往会经历突破性疼痛（breakthrough pain)，该疼痛不仅让患者难以忍受，而且影响神经、免疫、内分泌系统之间的双向调控，抑 制机体免疫功能，影响疾病的转归。在突破性疼痛的治疗中，DS作为具有镇痛作用的非甾 体抗炎药，往往与阿片类药物进行联用，在不增加阿片类药物的用量与副作用的情况下， 能显著提高镇痛效果。但是突破性疼痛发生的时间往往不确定并且疼痛持续时间也较短 (30min-60min)，非静脉给予镇痛药物往往起效慢，生物利用度也不高，，可能在药物达到 镇痛所需血药浓度时，患者疼痛感已经消失，镇痛效果不明显（Anderson S K，A1 Shaikh B A. Diclofenac in combination with opiate infusion after joint replacement surgery[J]. Anaesthesia and intensive care, 1991, 19(4):535-538.) (DeNatale C E, Rosenberg A,Gharibo C. Rapid acting analgesics[J]. Techniques in Regional Anesthesia and Pain Management, 2010, 14 (2) :65-74.),而静脉注射制剂往往能直接 达到药物作用所需浓度，所以将DS开发为安全、稳定并能迅速起效的静脉注射制剂，可能 会成为广大经历突破性疼痛的患者在采取药物治疗时更优的制剂选择，另外DS在正常 剂量下容易产生一些不良反应，主要是胃肠道刺激，而Bassotti等研究发现，治疗剂量 下DS通过非肠道方式给药不会像口服给药那样影响胃肠道上端的运动机能，因此与口服 相比，静脉注射DS引起的胃肠道不良反应会较轻（Bassotti G，Bucaneve G, Betti C，et al.Effects of parenteral diclofenac sodium on upper gastrointestinal motility after food in man. European journal of clinical pharmacology, 1991, 41(5):497-50 〇)，再加上对于一些进行了胃肠道手术而不能口服，或者口服非留体抗炎药物有风险的患 者，也可采用静脉给药方式，所以开发DS静脉注射制剂意义重大。
[0004] 考虑到上述要求，Novartis公司开发了双氯芬酸钠注射液（\.bh.aral:_K: ampoule75mg/3ml)，由于双氯芬酸钠溶解度不高，Voltarol?在处方中采用大量丙二 醇和苯甲醇对DS进行增溶，可用于静脉注射（Mazurek S, Szostak R. Quantitative determination of diclofenac sodium and aminophylline in injection solutions by FT-Raman spectroscopy[J]. Journal of pharmaceutical andbiomedical analysis, 2006, 40 (5) :1235-1242.)。但是该制剂在临床使用时存在以下问题：Voltarol? 由于采用有机溶媒溶解DS，在静脉注射前需要用大量的碱性生理盐水进行稀释，同时 其需要缓慢的进行静脉输注来减少静脉炎的发生率，一般需要30-120分钟以上（详见 VdtaroP ampoule说明书），所以患者药物使用的顺应性与安全性均较差。
[0005] 中国专利CN200810101867. 0，（
【发明者】陈建明, 张元声, 吴婵, 高保安, 刘文丽, 周琴琴, 邓莉, 陈丽娜, 张广军, 余侬 申请人:中国人民解放军第二军医大学