一种解热、镇痛、抗炎药物化合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种解热、镇痛、抗炎药物化合物及其制备方法， 具体地说，涉及一种阿司匹林新型化合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 阿司匹林（aspirin)，又名乙酰水杨酸，是历史上三大经典药物之一，作为一种历 史悠久的解热镇痛药，其效用明显价格低廉，至今仍然是应用最广泛的解热镇痛抗炎药，而 且是比较和评价其他药物的标准制剂。20世纪60年代以来，药理研宄表明，阿司匹林持久 性灭活C0X-1活性，抑制血小板功能，无剂量相关作用，极低浓度（nmol/L)即可迅速达到 抑制作用，即具有明确的抗凝血作用，从而可以作为预防血栓的药物。"中国专家共识"建议 在一级预防中阿司匹林长期应用剂量为75- 100mg/日，而在二级预防的长期应用剂量为 75 -150mg/ 日。
[0003] 现有使用的阿司匹林制剂主要存在两个问题：易水解产生水杨酸和造成胃肠道出 血。水杨酸是阿司匹林的水解产物，同时是阿司匹林引起消化道刺激的主要因素，它的含量 的高低是评价阿司匹林制剂质量的重要指标之一。药典中规定阿司匹林中水杨酸的含量不 得超过1. 5%。
[0004] 阿司匹林最大的毒副作用就是极易引起胃肠道黏膜糜烂、出血及溃疡等。除镇痛、 解热外，阿司匹林用于治疗风湿热、关节炎、抗血栓等疾病时都需要长期服药，更增加了毒 副作用的发生率。虽然人们进行了剂型改进，如增加了栓剂，避免药物与胃肠道触，但用药 极不方便；又如制成肠溶制剂，虽然在一定程度上减少了毒副作用的发生率，但在胃中有部 分片子会发生渗漏现象，这样会对胃造成刺激，对胃黏膜造成损伤；若肠溶片中游离水杨酸 的含量高，会造成水杨酸中毒反应，仍然没有从根本上解决问题。
[0005] 因此，降低阿司匹林肠溶片中游离水杨酸含量具有非常重要的意义。
【发明内容】
[0006] 本发明的第一目的在于提供一种阿司匹林化合物，较现有技术相比，该化合物不 仅具有较低的游离水杨酸含量，而且随着贮存时间的延长其游离水杨酸含量增加不明显， 大大降低了药物胃肠道不良反应。
[0007] 本发明的第二目的在于提供所述的阿司匹林化合物的制备方法，该方法工艺简 单，适于工业化大生产。
[0008] 为实现本发明的第一目的，本发明采用如下技术方案： 一种解热、镇痛、抗炎药物化合物，所述的化合物具有如图1所示的X射线粉末衍射图 谱。
[0009] 固体化学药物的多晶型现象是一种普遍物质存在的自然现象，这种现象是指一种 固体化学药物可以存在2种或2种以上晶型状态，又称为物质的多晶型状态，物质的多晶型 状态也称为"同质异晶"现象。同质异晶的固体物质虽然其化学本质是相同的，但其理化性 质可能是不同的。对于理化性质不同的"同质异晶药物"，在临床上也可以表现出不同防治 疾病的疗效，直接影响药物的应用和临床效果。
[0010] 通过专利检索发现，在中国专利CN86102837A记载弗雷德.P.杜卡特曼发明的 "乙酰水杨酸钠稳定结晶体的制备"，其中涉及一种阿司匹林钠的片状结晶的制备方法；中 国专利CN101977888A记载托德.F.奥沃凯泰斯发明的"室温下稳定的非结晶阿司匹林"， 涉及发现阿司匹林的非晶型的固体存在状态及制备方法；中国专利CN103613500A记载山 东新华制药股份有限公司发明的"阿司匹林细结晶的制备方法"，涉及一种制备阿司匹林细 结晶的方法。
[0011] 进一步检索外文发现有关阿司匹林存在2种晶型的资料，拜耳的阿司匹 林原研药及国内的阿司匹林原料药和制剂所涉及的都是阿司匹林已知的晶型I;在 Science(1968, 76:160)和J.PHarm.PHarmacol.Lett. (1969,21:701-702)上的两篇文 章最早揭示阿司匹林存在晶型II，并且通过测试健康志愿者体内的血药浓度，发现晶型 II比以往药用的晶型I血药浓度高出70%。随后大量的学者对阿司匹林的晶型II进 行研宄，如Bundgaard,H.J.PHarm.PHarmacol.，1974, 26, 535-540 ;Braga,D;A.D.Bond,R. BoeseandG.R.Desiraju,Angew.Chem. ,Int.Ed. , 2007, 46, 615. ；Grepioni,F. ；Maini,L. Chem.Commun.，2010, 46, 6232-6242等。但上述文献给出阿司匹林晶型II特征信息并不 统一，且制备方法繁琐、晶型稳定性不好，在常温下很快转晶变成晶型I;2012年Partha PratimBag和C.MallaReddy发表在《晶型生长与设计》上的一篇快讯（Cryst.Growth Des. 2012, 12, 2740-2743)才明确给出晶型II的熔点及XRD信息，制备方法为快速蒸发 法，结晶溶剂是乙醚或二氯甲烷，但是该法所涉及的结晶溶剂毒性很大，并不适用于工业化 生产阿司匹林晶型II，所以晶型II的药用受到很大限制。
[0012] 中国专利CN104151163A公开了阿司匹林的一种晶型III，具有体外释放快速、药效 高且作用时间持久的优势特性，但经研宄发现该晶型III的游离水杨酸含量较高，且在加速 条件下游离水杨酸含量增加较快。
[0013] 本发明人经过大量的试验得到了一种不同于现有技术的阿司匹林化合物新晶型 结构，并通过试验，表明该化合物新晶型结构不仅具有较低的游离水杨酸含量，而且随着贮 存时间的延长其游离水杨酸含量增加不明显，大大降低了药物胃肠道不良反应。
[0014] 为实现本发明的第二目的，本发明采用如下技术方案： 一种阿司匹林化合物的制备方法，包括以下步骤： (1) 将阿司匹林粗品加入到无水乙醇、乙酸乙酯、环己烷的混合溶液中，升温，搅拌至完 全溶解； (2) 在声场的作用下，边搅拌边加入乙醚、水的混合溶液； (3) 乙醚、水的混合溶液加完后，在声场的作用下，以降温至0-2°C，养晶3-6小时，洗 涤，真空干燥，得到阿司匹林化合物。
[0015] 上述制备方法中，步骤1)所述无水乙醇、乙酸乙酯、环己烷的混合溶液的体积为阿 司匹林重量的5-7倍。
[0016] 上述制备方法中，步骤1)所述无水乙醇、乙酸乙酯、环己烷的体积比为： 4. 5:1. 5:1 〇
[0017] 上述制备方法中，步骤1)所述升温为升温至35-45 °C。
[0018] 上述制备方法中，步骤2)所述声场频率为25-30KHz、输出功率为40-60W。
[0019] 上述制备方法中，步骤2)所述乙醚、水的混合溶液体积为阿司匹林重量10-15倍， 乙醚与水的体积比为1:3. 5。
[0020] 上述制备方法中，步骤2)所述搅拌速度为150-260转/分钟，加入速度为80-120 毫升/分钟。
[0021] 上述制备方法中步骤3