一种伏格列波糖中间体及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种如下式V所示的伏格列波糖新的中间体及其制备方法。本发明还涉及伏格列波糖中间体1L(1S)-(1(OH),2,4,5/1,3)-5-氨基-1-C-(羟甲基)-1,2,3,4-环己四醇的制备方法，该方法以井冈霉素发酵副产物1L(1,3,4/2)-4-氨基-6-羟甲基-1,2,3-环己三醇为原料，经氨基保护、消除、环氧化、水解、脱保护反应得到井冈霉醇胺。与现有合成方法相比，本发明方法合成步骤少，使用可回收的高效催化剂，污染少，操作简单，收率稳定。
【专利说明】一种伏格列波糖中间体及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种伏格列波糖中间体及其制备方法。
【背景技术】
[0002] α -糖苷酶是能将不被吸收的碳水化合物分解成为可被吸收的单糖的一种酶。 α-糖苷酶抑制剂对控制餐后血糖具有独特的作用。α-糖苷酶抑制剂主要包括阿卡波糖 (Acarbose)、伏格列波糖（Voglibose)等。伏格列波糖的作用强度比阿卡波糖强190?270 倍，而且对消化道的α-糖苷酶没有影响。就副作用来说，伏格列波糖也远比阿卡波糖低， 发生率仅为10%，症状很低，病人能够很好地耐受。因此伏格列波糖成为2型糖尿病治疗的 重要药物之一。
[0003] 伏格列波糖可以由中间体1L (IS) - (1 (0Η)，2, 4, 5/1，3) -5-氨基-1-C-(羟甲 基）-1，2, 3, 4-环己四醇(井冈霉醇胺，）与1，3-二羟基丙酮缩合得到。
[0004] 文献（Carbohydrate Research, 140(1985)，185-200)报道了以井R霉素发酵副产 物L (1，3, 4/2) -4-氨基-6-羟甲基-1，2, 3-环己三醇(井R霉胺）为原料的合成路线，经8 步反应获得关键中间体式I化合物井R霉醇胺，然后经缩合反应得到伏格列波糖X，其合成 路线如下：
[0005]
【权利要求】
1. 具有如下结构式的式V化合物：
其中，Cbz为节氧羰基。
2. -种权利要求1所述的式V化合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：
使式IV化合物经过不对称环氧化反应得到所述式V化合物。
3. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述不对称环氧化反应在氧化剂、添 加剂和催化剂存在下进行；所述氧化剂选自次氯酸钠、过氧化氢或间氯过氧苯甲酸；所述 添加剂选自PPNO或NMO ;所述催化剂选自如下结构式A所示的负载型催化剂；
其中， carrier为超顺磁纳米颗粒或二氧化娃包合的超顺磁纳米颗粒； Μ为金属离子； 为无机或有机负离子； R1为Q?C6烷基、卤素取代的Q?C6烷基、C6?C 12芳基、卤素或Q?C6烷基取代的 C6?C12芳基、卤素或者Q?C4烷氧基； R2和R3各自独立地为Q?C6烷基或C6?C 12芳基；或者R2和R3连接形 成-(CH2) 3-或-(CH2) 4-; linker 为连接体-03Si-(CH2)n-NH-C(0)-或-〇3Si-(CH 2)n-，η 为 1 ?7 的整数。
4. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述carrier为四氧化三铁超顺磁 纳米颗粒或二氧化硅包合的四氧化三铁超顺磁纳米颗粒；所述Μ为Μη离子或Co离子，优 选为 Μη 离子；所述 X-为 Cl' BF4' PF6' 0ΤΓ、NTf" CH3C00' CH3CH2C00' CH3CH2CH2CO(T 或 CH3CH (OH) COCT，优选为 BF4'PF，或 NTf，；所述 1 inker 为-〇3Si- (CH2) 3-NH-C (0)-或-〇3Si- (C H2)3_ ;所述札为_CH2C1或叔丁基；R2和R3同时为苯基；或者R 2和R3连接形成_(CH2)4_。
5. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述负载型催化剂具体为：
6. 根据权利要求2?5中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述氧化剂与式IV化 合物的摩尔比为1?5:1 ;所述添加剂与式IV化合物的摩尔比为1?5:1 ;所述催化剂与式 IV化合物的摩尔比为0.01?0.3:1 ;反应温度为-20?30°C ;反应介质选自二氯甲烷、甲 苯、四氢呋喃或甲醇。
7. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述氧化剂与式IV化合物的摩尔比 为2?3:1 ;所述添加剂与式IV化合物的摩尔比为1?2:1 ;所述催化剂与式IV化合物的 摩尔比为0. 1?0.3:1 ;反应温度为15?25°C ;反应介质二氯甲烷。
8. 根据权利要求2?7中任一项所述的制备方法，其特征在于，进一步包括以下步骤：
式III化合物与对甲苯磺酰氯在碱性条件下进行消除反应得到所述式IV化合物。
9. 根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述碱选自三乙胺、二乙胺、二异丙 基乙基胺或三乙醇胺；所述式III化合物与所述碱的摩尔比为1:1?8 ;所述式III化合物与对 甲苯磺酰氯的摩尔比为1:1?5 ;反应温度为10?40°C ;反应时间为4?48小时；反应溶 剂选自二氯甲烷、甲苯、DMSO或DMF。
10. 根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述碱为三乙胺或二异丙基乙基 胺；所述式III化合物与所述碱的摩尔比为1:2?3 ;所述式III化合物与对甲苯磺酰氯的摩尔 比为1:1?2 ;反应温度为15?25°C ;反应时间为20?30小时；反应溶剂为二氯甲烷。
11. 根据权利要求8?10中任一项所述的制备方法，其特征在于，进一步包括以下步 骤：
式II化合物通过氨基保护反应得到式III化合物；所述氨基保护基Cbz为苄氧羰基；优 选所述式II化合物与氯甲酸苄酯反应得到所述式III化合物。
12. -种式I化合物的制备方法，其特征在于，它是以权利要求1所述式V化合物为原 料制备而成的；
13. 根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，
所述式V化合物经水解、脱保护反应得到所述式I化合物。
14. 根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，加入HBr/HOAc混合溶液，HBr与 HOAc的摩尔比为1:1?5,优选1:3。
15. -种伏格列波糖的制备方法，其特征在于，它是以权利要求1所述式V化合物为原 料制备而成的。
【文档编号】C07D303/36GK104119301SQ201310157800
【公开日】2014年10月29日 申请日期:2013年4月27日 优先权日:2013年4月27日
【发明者】张群辉, 应安国, 李维金, 蒋志斌, 苏国平, 何明炬, 胡华南, 吕祖平 申请人:浙江海翔药业股份有限公司, 江苏海阔生物医药有限公司, 浙江海翔川南药业有限公司