专利名称：伏格列波糖纯化方法
技术领域：
本发明属于化学合成领域。具体涉及伏格列波糖的纯化方法。
背景技术：
(+)-1S-[1(OH)，2，4，5/3]-5-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]氨基-1-碳-(羟甲基)-1，2，3，4-环己四醇又称伏格列波糖(Voglibose)(化合物I)，为糖苷酶抑制剂，是一种新型的抗糖尿病药物。对于该药物的合成有较多的报道，如欧洲专利EP260,121报道的伏格列波糖的制备方法是，以(+)-1S-[1(OH)，2，4，5/3]-2，3，4-三-氧-苄基-5-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]氨基-1-碳-[(苄氧基)甲基]-1，2，3，4-环己四醇为起始原料，经脱苄基化反应后获得。合成路线见下式 但该文献公开的产物纯化方法是将反应液经强酸性阳离子树脂交换后得到伏格列波糖粗品，再经AmberliteCG-50(NH4+)碱性树脂交换，浓缩，结晶得到伏格列波糖成品。该纯化方法需经二次树脂交换，操作繁杂，所用碱性交换树脂价高且较难得到。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是在欧洲专利EP260,121的基础上，根据伏格列波糖粗品的特性，提供一种操作简便，原材料易得，适合于工业化生产的伏格列波糖纯化方法。
本发明公开的伏格列波糖纯化方法是将欧洲专利EP260,121所述的反应液经第一次树脂交换后获得的伏格列波糖粗品，采用溶剂重结晶的方法，制得纯度高于99％伏格列波糖。其具体步骤包括以(+)-1S-[1(OH)，2，4，5/3]-2，3，4-三-氧-苄基-5-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]氨基-1-碳-[(苄氧基)甲基]-1，2，3，4-环己四醇为原料，经脱苄基化反应及强酸性阳离子树脂交换得到的伏格列波糖粗品，采用溶剂重结晶纯化。
其中所述的重结晶溶剂可以是水，甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，丙酮及乙醇—水的混合溶液，重结晶温度为50℃-100℃，反应时间为0.5-2小时，得到伏格列波糖经HPLC检测，纯度达99.0％以上，总收率达80％左右。
伏格列波糖属糖类化合物，通常的有效纯化方法只有经树脂交换才能去除杂质。而本发明根据伏格列波糖易溶于醇、水和丙酮的特点，采用溶剂重结晶法替代了价格昂贵的碱性AmberliteCG-50(NH4+)树脂法，同样获得了高纯度的产品。试验结果显示，本发明伏格列波糖的纯化方法较现有技术操作简便、原料易得、缩短了工时、降低了成本，特别适用于工业化生产。
下面结合实施例对本发明作进一步描述。
图1实施例1产品HPLC2实施例2产品HPLC图具体实施方式
实施例1在反应釜中投入(+)-1S-[1(OH)，2，4，5/3]-2，3，4-三-氧-苄基-5-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]氨基-1-碳-[(苄氧基)甲基]-1，2，3，4-环己四醇50克，甲醇750克，甲酸50克，钯黑8克，在氮气保护下，室温搅拌24小时后，过滤，滤饼用400克甲醇洗涤，合并滤液进行浓缩到残留液，用Dowex50W×8(H+)阳离子树脂4千克进行交换层析，先用10升蒸馏水洗脱，再用8升0.5N氨水洗提，收集洗提液进行浓缩，得糖浆状产物(即为伏格列波糖粗品)。然后在此糖浆状产物中，加入95％乙醇200ml，加热至60℃，加入活性炭2.5克，继续加热至内温80℃，脱色回流0.5小时，趁热过滤，滤液冷却析出结晶，放置冰箱过夜。次日过滤，干燥，得到伏格列波糖白色结晶17克，纯度为99.18％(见图1)，总收率为80％。
实施例2在反应釜中投入(+)-1S-[1(OH)，2，4，5/3]-2，3，4-三-氧-苄基-5-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]氨基-1-碳-[(苄氧基)甲基]-1，2，3，4-环己四醇20克，甲醇300克，甲酸20克，钯黑3.2克，在氮气保护下，室温搅拌24小时后，过滤，滤饼用160克甲醇洗涤，合并滤液进行浓缩到残留液，用Dowex50W×8(H+)阳离子树脂1.6千克进行交换层析，先用4升蒸馏水洗脱，再用3.2升0.5N氨水洗提，收集洗提液进行浓缩，得糖浆状产物(即为伏格列波糖粗品)。然后在此糖浆状产物中，加入丙酮200ml，加热至50℃，加入活性炭1克，继续加热至内温56℃，脱色回流1小时，趁热过滤，滤液冷却析出结晶，放置冰箱过夜。次日过滤，干燥，得到伏格列波糖白色结晶6.6克，纯度为99.13％(见图2)，总收率为78％。
实施例3在反应釜中投入(+)-1S-[1(OH)，2，4，5/3]-2，3，4-三-氧-苄基-5-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]氨基-1-碳-[(苄氧基)甲基]-1，2，3，4-环己四醇20克，甲醇300克，甲酸20克，钯黑3.2克，在氮气保护下，室温搅拌24小时后，过滤，滤饼用160克甲醇洗涤，合并滤液进行浓缩到残留液，用Dowex50W×8(H+)阳离子树脂1.6千克进行交换层析，先用4升蒸馏水洗脱，再用3.2升0.5N氨水洗提，收集洗提液进行浓缩，得糖浆状产物(即为伏格列波糖粗品)。然后在此糖浆状产物中，加入甲醇300ml，加热至50℃，加入活性炭1克，继续加热至内温60℃，脱色回流1.5小时，趁热过滤，滤液冷却析出结晶，放置冰箱过夜。次日过滤，干燥，得到伏格列波糖白色结晶6.4克，纯度为99.06％，总收率为75％。
表1纳米二氧化硅(SiO2)/聚氨酯(PUR)/氰酸酯(BCE)改性体的力学性能
*s1SiO2含量为1份，s3SiO2含量为3份，s5SiO2含量为5份2、复合材料的热性能改性体的热性能如表2所示。可以看出，加入聚氨酯和纳米二氧化硅，改性体的热变形温度、初始热分解温度和最大失重速率对应的温度均有所提高。
权利要求
1.一种伏格列波糖的纯化方法，该方法是以(+)-1S-[1(OH)，2，4，5/3]-2，3，4-三-氧-苄基-5-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]氨基-1-碳-[(苄氧基)甲基]-1，2，3，4-环己四醇为原料，经脱苄基化反应及强酸性阳离子树脂交换得到伏格列波糖粗品，其特征在于所述的粗品采用溶剂重结晶纯化。
2.根据权利要求1所述的伏格列波糖的纯化方法，其特征在于其中所述的重结晶溶剂选自水，甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，丙酮或乙醇—水混合溶液。
全文摘要
本发明涉及伏格列波糖的纯化方法。该方法是将以(+)－1S－[1(OH)，2，4，5/3]－2，3，4－三－氧－苄基－5－[2－羟基－1－(羟甲基)乙基]氨基－1－碳－[(苄氧基)甲基]－1，2，3，4－环己四醇为原料经脱苄基化反应及强酸性阳离子树脂交换后得到的伏格列波糖粗品，采用溶剂重结晶，获得纯度高于99％的伏格列波糖。本发明方法较现有技术操作简便、原料易得、缩短了工时、降低了成本，特别适用于工业化生产。
文档编号C07C213/00GK1861574SQ20051002569
公开日2006年11月15日 申请日期2005年5月9日 优先权日2005年5月9日
发明者陈海荣, 许杏祥 申请人:上海三维制药有限公司