基于吲唑、吲哚或氮杂吲唑、氮杂吲哚的双芳基脲类结构抗肿瘤药物的制作方法
【专利摘要】本发明属于药物领域，涉及一种抗肿瘤药物，尤其涉及一种基于吲唑、吲哚或氮杂吲唑、氮杂吲哚的双芳基脲类结构的抗肿瘤药物。其结构通式如式（Ia）和（Ib）所示：Z为N或C原子；W为O；M为O、S、N或CH；n为1或2；Y和R为卤素原子、H、R1、CF3、OCF3、OH、OR2、OCOR3、NH2、NHR4、NR52、NHCOR6，羧基、酯基、氰基、巯基、烷硫基、砜基、亚砜基、磺酸基、磺酸酯基、磺酰胺基、酮基、醛基、硝基、亚硝基。药效学实验证明，这类药物对于人体肺癌、人体肾癌、人体结肠癌、人体肝癌、人体胃癌、人体乳腺癌、黑色素瘤等都具有良好的抗肿瘤效果。
【专利说明】基于吲唑、吲哚或氮杂吲唑、氮杂吲哚的双芳基脲类结构抗肿瘤药物
【技术领域】
[0001]本发明属于药物领域，涉及一类抗肿瘤药物，尤其涉及一种基于吲唑、吲哚或氮杂吲唑、氮杂吲哚的双芳基脲类结构的抗肿瘤药物。药理学实验证明，这类药物对于人体乳腺癌、人体肝癌、人体肾癌、人体结肠癌、人体胃癌、人体肺癌、黑色素瘤等都具有良好的抗肿瘤效果。
【背景技术】
[0002]据统计，全球确诊的肿瘤病人多达1200万人，每年死于癌症的病人高达700万人
以上。癌症已成为世界死亡人数最多的疾病之一。
[0003]肾细胞癌(RCC)，是由肾小管细胞引发的肾脏癌的一种形式，在肾脏肿瘤中占90-95%，在成人恶性肿瘤中大约占2%。肾细胞癌是患癌症死亡的第六大诱因，全球每年估计有95000人死亡。晚期肾细胞癌的特征是易转移、局部晚期和/或不能切除，平均存活时间是6-12个月；患有迁移性肾细胞癌的患者的2年生存率是10-20%，5年生存率仅为5%。
[0004]细胞因子治疗是目前对晚期肾癌患者应用较多的治疗方案，但包括甲羟孕酮(MPA)、干扰素(IFN)、IL或IFN+IL治疗在内的多种细胞因子治疗对晚期肾癌患者的疗效均不理想，且无助于改善患者的生活质量。
[0005]肾癌的发生和发展过程离不开多种可直接或间接促进肿瘤细胞增殖基因的参与。肿瘤的生存、生长和转移依赖于有效的肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成，Ras(GTP结合蛋白)/Raf信号途径是肿瘤细 胞增殖和血管生成的一个重要途径[Strumberg D.DrugsToday, 2005，41 (12):773-784] ;Raf 是一种丝氨酸 / 苏氨酸(Ser/Thr)蛋白激酶，为 Ras的下游效应器酶，一旦被激活，继而激活有丝分裂原活化蛋白MEKl和MEK2激酶，MEKl和MEK2又相继使细胞外信号调节激酶ERKl和ERK2磷酸化及活化，并移位至胞核，刺激转录启动和转译激活途径，导致细胞增殖。此信号传导途径在人体各种肿瘤组织中直接调控肿瘤的形成和发展[Beeram M, Patnaik A, Rowinsky EK.Clin Adv HematolOncol,2003， 1(8):476—481]。
[0006]索拉非尼(Sorafenib),商品名为Nexavar多吉美，化学名称为4-{4-[3-(4_氯-3-三氟甲基苯基)酰脲]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺)，是一种双芳基尿素类口服多激酶抑制剂，临床上使用的是其甲苯磺酸盐。它具有双重抗肿瘤作用，一方面通过下游抑制上述Raf/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长；另一方面通过上游抑制几种与新生血管生成和肿瘤发展有关的酪氨酸激酶受体的活性，包括血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2) ,VEGFR-3，血小板衍生的生长因子受体-β (PDGFR-β )和c_KIT原癌基因，阻断肿瘤新生血管生成，间接抑制肿瘤细胞的生长，从而起到抗肿瘤作用。索拉非尼的分子结构式为:
[0007]
【权利要求】
1.一种基于吲唑、Π引哚或氮杂吲唑、氮杂吲哚的双芳基脲类结构的抗肿瘤药物，其结构通式如式(Ia)或(Ib)所示:
2.如权利要求1所述的一种基于吲唑、吲哚或氮杂吲唑、氮杂吲哚的双芳基脲类结构的抗肿瘤药物，其特征在于，式(Ia)或(Ib)中的稠环化合物
3.如权利要求1所述的一种基于吲唑、吲哚或氮杂吲唑、氮杂吲哚的双芳基脲类结构的抗肿瘤药物，其特征在于，M为CH ;n = 2。
4.如权利要求1所述的一种基于吲唑、吲哚或氮杂吲唑、氮杂吲哚的双芳基脲类结构的抗肿瘤药物，其特征在于，式(Ia)或(Ib)结构中的
5.如权利要求1所述的一种基于吲唑、吲哚或氮杂吲唑、氮杂吲哚的双芳基脲类结构的抗肿瘤药物的制备方法，包括如下步骤: 式(IIa)或(IIb)化合物与式(III)化合物在有机溶剂中，在-10°c~100°C反应I~36小时，生成如式(la)、(Ib)所示的基于吲唑、吲哚或氮杂吲唑、氮杂吲哚的双芳基脲类结构的抗肿瘤药物；所述式(IIa)和(IIb)化合物的结构为:
6.如权利要求5所述的一种基于吲唑、吲哚或氮杂吲唑、氮杂吲哚的双芳基脲类结构
的抗肿瘤药物的制备方法，其特征在于，式(III)化合物
7.如权利要求5所述的一种基于吲唑、吲哚或氮杂吲唑、氮杂吲哚的双芳基脲类结构的抗肿瘤药物的制备方法，其特征在于，式(III)化合物中
8.如权利要求5所述的一种基于吲唑、吲哚或氮杂吲唑、氮杂吲哚的双芳基脲类结构的抗肿瘤药物的制备方法，其特征在于，式(III)化合物选自: 苯基异氰酸酯、卤代(氟、氯、溴、碘)苯基异氰酸酯、烃基(Ch2)苯基异氰酸酯、烷氧基(CV12)苯基异氰酸酯、三氟甲基苯基异氰酸酯、三氟甲氧基苯基异氰酸酯、酮基苯基异氰酸酯、酯基苯基异氰酸酯、硝基苯基异氰酸酯、亚硝基苯基异氰酸酯、砜基苯基异氰酸酯、亚砜基苯基异氰酸酯、酰胺基苯基异氰酸酯、N-取代酰胺基苯基异氰酸酯、磺酰氨基苯基异氰酸酯；含上述各种取代基的三氟甲基苯基异氰酸酯、以及含上述多个相同或不同取代基的苯基异氰酸酯； 优选地，式(III)化合物选自:三氟甲基苯基异氰酸酯、氯代三氟甲基苯基异氰酸酯、氟代三氟甲基苯基异氰酸酯、碘代三氟甲基苯基异氰酸酯、烷基(Cu)三氟甲基苯基异氰酸酯、烷(Cu)氧基三氟甲基苯基异氰酸酯、烷(CV6)氧羰基三氟甲基苯基异氰酸酯、氟苯基异氰酸酯、氯苯基异氰酸酯、烷基(CV6)氟代苯基异氰酸酯、烷(CV6)氧羰基氟苯基异氰酸酯、三氟甲氧基苯基异氰酸酯、氨甲酰基氟苯基异氰酸酯、N-取代氨甲酰基氟苯基异氰酸酯、磺酸酯基氟苯基异氰酸酯； 更优选地，式(III)化合物选自:三氟甲基苯基异氰酸酯、氯代三氟甲基苯基异氰酸酯、氟代三氟甲基苯基异氰酸酯、甲氧基三氟甲基苯基异氰酸酯、乙氧基三氟甲基苯基异氰酸酯、二甲基苯基异氰酸酯。
9.如权利要求5所述的一种基于吲唑、吲哚或氮杂吲唑、氮杂吲哚的双芳基脲类结构的抗肿瘤药物的制备方法，其特征在于，式(III)化合物选自:氟吡啶基异氰酸酯、氯吡啶基异氰酸酯、甲氧羰基氟吡啶基异氰酸酯、乙氧羰基氟吡啶基异氰酸酯、三氟甲基吡啶基异氰酸酯、氯代三氟甲基吡啶基异氰酸酯、氟代三氟甲基吡啶基异氰酸酯、甲氧基三氟甲基吡啶基异氰酸酯、乙氧基三氟甲基吡啶基异氰酸酯； 式(III)化合物还选自:氟呋喃基异氰酸酯、氯呋喃基异氰酸酯、甲氧羰基氟呋喃基异氰酸酯、乙氧羰基氟呋喃基异氰酸酯；三氟甲基呋喃基异氰酸酯、氯代三氟甲基呋喃基异氰酸酯、氟代三氟甲基呋喃基异氰酸酯、甲氧基三氟甲基呋喃基异氰酸酯、乙氧基三氟甲基呋喃基异氰酸酯； 式(III)化合物还选自:氟噻吩基异氰酸酯、氯噻吩基异氰酸酯、甲氧羰基氟噻吩基异氰酸酯、乙氧羰基氟噻吩基异氰酸酯、三氟甲基噻吩基异氰酸酯、氯代三氟甲基噻吩基异氰酸酯、氟代三氟甲基噻吩基异氰酸酯、甲氧基三氟甲基噻吩基异氰酸酯、乙氧基三氟甲基噻吩基异氰酸酯； 式(III)化合物还选自:N-烷基(U吡咯基异氰酸酯、N-烷基(Cu)氟代吡咯基异氰酸酯、N-烷基(C1J三氟甲基吡咯基异氰酸酯、N-磺酰基(C1J吡咯异氰酸酯、N-磺酰基(Cd氟代吡咯异氰酸酯、N-磺酰基(C1J三氟甲基吡咯异氰酸酯。
10.如权利要求5所述的一种基于吲唑、Π引哚或氮杂吲唑、氮杂吲哚的双芳基脲类结构的抗肿瘤药物的制备方法，其特征在于，反应开始时将式(IIa)或(IIb)化合物的溶液慢慢滴加至式(III)化合物溶液中，加料温度在-10°C-50°C，优选加料温度在0°C-30°C ;加料后反应温度在0°C-100°C，优选在室温至80°C，更优选的在室温至60°C。
11.如权利要求10所述的一种基于吲唑、吲哚或氮杂吲唑、氮杂吲哚的双芳基脲类结构的抗肿瘤药物的制备方法，其特征在于，室温反应，反应时间为6-24h。
12.如权利要求5所述的一种基于吲唑、Π引哚或氮杂吲唑、氮杂吲哚的双芳基脲类结构的抗肿瘤药物的制备方法，其特征在于，式(IIa)或(IIb)化合物与异氰酸酯的摩尔比为1.0:0.8-2.5 ;优选的，式(IIa)或(IIb)化合物与异氰酸酯的摩尔比为1.0: 1.0-1.2。
13.如权利要求5所述的一种基于吲唑、Π引哚或氮杂吲唑、氮杂吲哚的双芳基脲类结构的抗肿瘤药物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自:羧酸酯、卤代烃、苯及其同系物、卤代苯、醚、环醚、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、石油醚、醇； 优选的，所述的有机溶剂选自:乙酸乙酯、乙酸甲酯、氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、THF、二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、石油醚、或其中两种或几种的组合；其中石油醚包括30-60°C、60-90°C、90-120°C等各种石油醚。
14.如权利要求1所述的一种基于吲唑、吲哚或氮杂吲唑、氮杂吲哚的双芳基脲类结构的抗肿瘤药物的应用，用于制备治疗人体肺癌、人体肾癌、人体结肠癌、人体肝癌、人体胃癌、人体乳腺癌、黑色素瘤的药物。
【文档编号】C07D401/04GK103450152SQ201310195499
【公开日】2013年12月18日 申请日期:2013年5月23日 优先权日:2012年6月4日
【发明者】李文保, 李刚, 楚洋洋, 孙昌俊 申请人:济南海乐医药技术开发有限公司