杂环基取代的吲哚并萘酮衍生物及其医药用途
【专利摘要】本发明涉及杂环基取代的吲哚并萘酮衍生物及其医药用途。具体地，本发明涉及一类具有酪氨酸激酶ALK选择性抑制活性的化合物及其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，其制备方法、包含该化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备用于预防或治疗与生物体内的渐变性淋巴瘤酶相关的伴随细胞异常增殖、形态变化和/或运动功能亢进等的疾病的药物中的用途，以及在制备用于治疗或预防与血管新生或癌转移相关的疾病的药物中的用途，尤其是在制备用于治疗或预防肿瘤生长与转移的药物中的用途。
【专利说明】杂环基取代的吲哚并萘酮衍生物及其医药用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物化合物合成领域，具体地，涉及一类具有酪氨酸激酶选择性抑制活性的化合物及其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，其制备方法、包含该化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备用于预防或治疗与生物体内渐变性淋巴瘤酶相关的伴随细胞异常增殖、形态变化以及运动功能亢进等的疾病的药物中的用途，以及在制备用于预防或治疗与血管新生或癌转移相关的疾病的药物中的用途，尤其是在制备用于预防或治疗肿瘤生长与转移的药物中的用途。
【背景技术】
[0002]渐变性淋巴瘤酶(ALK)是一种受体酪氨酸激酶，隶属于胰岛素受体超家族。最早发现于渐变性大细胞淋巴瘤(ALCL)中，约60%-85%的ALCL中有ALK的表达，而正常的ALK专一表达于神经系统中，尤其是新生儿的脑中。人体中ALK基因表达水平随着脑的发育成熟而下降，成熟脑组织中的量很低，表达存在一定的区域性；其他系统尤其是造血系统中未发现ALK的表达。ALK基因在绝大多数非造血系统肿瘤和正常组织中缺乏表达，表明ALK蛋白的分布范围是极其狭窄的。
[0003]ALK基因位于染色体2p23位点，正常情况下人源的ALK可转录产生大小为6222bp的mRNA，由29个外显子构成，编码1620个氨基酸序列200KDa的I型穿膜蛋白ALK。ALK基因通常处于休眠状态，由于与其他基因发生融合而导致细胞恶化发展为恶性肿瘤。然而能和它发生融合的基因有很多，在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)中主要是与EML4基因(棘皮动物微管相关蛋白样4)发生融合，棘皮动物微管相关蛋白样4 一间变淋巴瘤激酶(EML4- ALK)融合基因在NSCLC的发生率为20Z0~7%。
[0004]随着非小细胞肺癌(NSCLC)分子生物学研究的不断深入，基于分子标记物的个体化治疗已经从实验室走到了临床，并在晚期NSCLC患者的治疗上取得了显著的临床进展。同样重要的是，除了传统的病理组织学分类之外，NSCLC还可以根据各种分子标记物表达的不同，进行分子表型分类，并以与肿瘤发生、发展相关的驱动性基因为靶点，研发新的药物，进行有针对性的个体化分子靶向治疗，改善患者预后。在理想状态下，所有NSCLC患者应该在治疗前进行相关分子标记物的检测，在充分了解患者肿瘤分子表达特征的情况下实施有针对性的治疗，提高治疗效果。在这样的背景下，酪氨酸激酶已成为近年来炙手可热的分子靶点，其选择性抑制剂或围绕ALK的多靶点小分子抑制剂已成为抗肿瘤药物研究的热点。
[0005]目前，Pfizer公司开发的小分子抑制剂Crizotinib已经被美国FDA于2011年8月26日批准上市，这也是是唯一一个已经上市的ALK的小分子抑制剂。但是，已有临床研究表明对Crizotinib已经出现了耐药性，同时Crizotinib在体内的生物利用度有待提高。现并没有一种单一的靶向ALK的抑制剂上市，处于临床2期的alectinib (又名CH5424802)为ALK选择性抑制剂，其独特的四环结构引起大家广泛关注。(参考文献B10rganic&Medicinal Chemistry20(2012) 1271 - 1280 ；J.Med.Chem.2011, 54, 6286 -6294)。为了提高alectinib在体内的生物利用度及代谢稳定性，并获得具有自主知识产权的新ALK抑制剂，我们设计在保留其主体骨架的基础上，采用不同的措施对alectinib进行改造，尤其是在侧链上引入水溶性基团和代谢稳定性基团，获得了一类新的衍生物，具有较好ALK的抑制活性。
[0006]
【权利要求】
1.一种由如下通式I所示的化合物、其药学上可接受的盐及其药学上可接受的溶剂合物:
通式I 其中: R1为氢原子或Cl~C4烷基； X、Y、Z、M各自独立地为C原子或N原子，并且X、Y、Z和M中的至少一个为N原子； T 为-(CH2)mC0-、-CO(CH2)n-或-(CH2)p-,其中，m 为 O 至 2 的整数，η 为 I 或 2，ρ 为 O 至2的整数； R2为取代或未取代的含有1-2个杂原子的4元至10元饱和杂环基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨基C2-C4亚烯基、C1-C4烷氧基或羟基取代的C1-C4烷基，其中，所述杂原子为N、O或S，所述取代的取代基为C1-C4烷基、F、Cl、Br或I ; 其中，所述C1-C4烷基为C1-C4直链或支链烷基。
2.根据权利要求1所述的由通式I所示的化合物、其药学上可接受的盐及其药学上可接受的溶剂合物: 其中，Χ、Υ、Ζ和M中的两个为N原子； R2为取代或未取代的含有1-2个杂原子的4元至10元饱和杂环基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨基C2-C4亚烯基、C1-C4烷氧基或羟基取代的C1-C4烷基，其中，所述杂原子为N或O，所述取代的取代基为C1-C4烷基。
3.根据权利要求2所述的由通式I所示的化合物、其药学上可接受的盐及其药学上可接受的溶剂合物: 其中，R2为未取代的含有1-2个杂原子的4元、5元或6元饱和杂环基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨基C2-C4亚烯基、C1-C4烷氧基或羟基取代的C1-C4烷基，其中，所述杂原子为N或O，所述取代的取代基为C1-C4烷基。
4.根据权利要求2所述的由通式I所示的化合物、其药学上可接受的盐及其药学上可接受的溶剂合物: 其中，
取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨基C2-C4亚烯基、C1-C4烷氧基或羟基取代的C1-C4烷基，其中，所述取代的取代基为C1-C4烷基。
5.根据权利要求1所述的通式I所示的化合物、其药学上可接受的盐及其药学上可接受的溶剂合物，所述通式I所示的化合物为以下化合物:
6.根据权利要求1所述的通式I所示的化合物、其药学上可接受的盐及其药学上可接受的溶剂合物，其中，所述药学上可接受的盐为无机酸盐或有机酸盐，其中，所述无机酸盐为盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐或磷酸盐，所述有机酸盐为甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、烷基磺酸盐或苯磺酸盐；优选地，所述烷基磺酸盐为甲基磺酸盐或乙基磺酸盐；所述芳基磺酸盐为苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
7.根据权利要求1所述的通式I所示的化合物、其药学上可接受的盐及其药学上可接受的溶剂合物，其中，所述药学上可接受的溶剂合物为所述通式I所示的化合物与水、乙醇、异丙醇、乙醚或丙酮的溶剂合物。
8.—种药物组合物，其包含选自权利要求1所述的通式I所示的化合物、其药学上可接受的盐及其药学上可接受的溶剂合物中一种或多种；和药学上可接受的辅料。
9.根据权利要求1所述化合物、其药学上可接受的盐及其药学上可接受的溶剂合物在制备用于预防或治疗与生物体内渐变性淋巴瘤酶相关的疾病的药物中的用途，其中，所述疾病伴随细胞异常增殖、形态变化和/或运动功能亢进症状。
10.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐及其药学上可接受的溶剂合物在制备用于预防或治疗与血管新生或癌转移相关的疾病的药物中的用途，优选地为所述化合物在制备用于预防或治疗肿瘤生长与转移的药物中的用途。
【文档编号】A61P35/04GK104177342SQ201310190374
【公开日】2014年12月3日 申请日期:2013年5月21日 优先权日:2013年5月21日
【发明者】张翱, 耿美玉, 丁健, 宋子兰, 艾菁, 李晓刚, 彭霞 申请人:中国科学院上海药物研究所