含有取代吡咯烷基的硫代吗啉类化合物的制作方法
【专利摘要】本发明公开了含有取代吡咯烷基的硫代吗啉类化合物及其制备方法和用途。具体地说，本发明涉及式（I)的化合物及其立体异构体，其药学可接受的盐，其中R如说明书所述。本发明还涉及包含本发明化合物的药物组合物，本发明化合物在在制备用于治疗和/或预防与DPP-IV活性过高或者与DPP-IV过度表达有关的疾病或病症的方法的药物中的用途，以及使用本发明化合物治疗相关疾病的方法。本发明化合物具有有效的抑制DPP-IV的活性。
【专利说明】含有取代吡咯烷基的硫代吗啉类化合物
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药【技术领域】。涉及通式（I)所示的含有取代吡咯烷基的硫代吗啉类 化合物，及其药学上可接受的盐及其异构体，这类化合物的制备，含有它们的药物组合物以 及这类化合物在预防和/或治疗糖尿病，非胰岛素依赖性的糖尿病中的应用，尤其是在抑 制DPP-IV方面的用途。
【背景技术】
[0002] 糖尿病是一种慢性代谢性疾病，患者的主要表现为高血糖。持续的高血糖会导致 许多并发症，如视网膜、肾脏、神经系统及微血管并发症等。目前，全世界约有2. 46亿人患 有2型糖尿病，预计在20年内患者数目将达到3. 8亿[徐斯盛.新型抗糖尿病药物的研究 进展.中国药科大学学报.2011,42(2) :97-106]。糖尿病已成为继心血管病和癌症之后威 胁人类健康的第3号杀手，其中，2型糖尿病患者占糖尿病患者总数的90%以上。临床常用 的抗糖尿病药物有胰岛素、双胍类、磺酰脲类、糖苷酶抑制剂和噻唑烷二酮类等，但治疗效 果各有局限性，均有不同程度的不良反应：如胰岛素可增加体重并增加低血糖风险，同时每 天注射用药，患者依从性较差；双胍类虽然作为2型糖尿病的一线用药，但有消化道不良反 应，肾功能不全者可能引起乳酸酸中毒[Duez H，DPP_4inhibitors in the treatment of type2diabetes[J]· Biochem Pharm，2012, 83:823 - 832]。
[0003] 胰高血糖素样肽I (GLP-1, glucagon-like peptide-1)和葡萄糖依赖性促胰岛 素多肤（GIP，glucose-dependent insulinotropic polypeptide)在血糖升高时可以促 进胰岛素释放、抑制胰高血糖素分泌，同时还能刺激胰岛素基因表达，促进胰岛素合成以及 β细胞的增殖，二者在体内血糖调节过程中发挥着重要作用。而内源性GLP-I和GIP在体 内能被二肽基肽酶IV(dipeptidyl peptidase IV，DPP-IV)迅速降解而失活，半衰期很短。 DPP-IV抑制剂可增加血液中内源性GIP和GLP-I的浓度，从而能有效促进胰岛素分泌，在降 低血糖的同时具有保护β细胞功能的作用，且不会引起低血糖和体重增加的副作用，因其 作用靶点明确，已成为治疗2型糖尿病药物的研发热点。
[0004] 随着对DPPs家族尤其是对DPP8和DPP9的深入研究，由于DPP8、DPP9和DPP-IV 在蛋白结构和底物类型上都有一定的相似性，当DPP-IV抑制剂的选择性较差时，同时作用 于DPP8/9会产生例如秃头症、血小板减少症及贫血等严重的副作用[Havale SH，Medicinal chemistry approaches to the inhibition of dipeptidyl peptidase_4for the treatment of type2diabetes. Bioorg Med Chem Lett, 2009, 17:1783-1802], [Salvatore T，Progress in the oral treatment of type2diabetes:update on DPP-IV inhibitors. Curr Diabetes Rev，2009, 5 (2): 92-101]。因此，DPP-IV 抑制剂必须具备对 DPP-IV 单一靶 点的高选择性，以免影响其它DPPs的正常生理功能，这也是新型选择性DPP-IV抑制剂研发 的难点和关键点。
[0005] 因此，本领域仍然需要结构新颖、活性强的选择性DPP-IV抑制剂以满足临床治疗 的需求。
【发明内容】
[0006] 本发明要解决的技术问题是提供一种具有新颖结构且活性强的选择性DPP-IV抑 制剂。本发明人发现，含有取代吡咯烷基的硫代吗啉类化合物对DPP-IV具有较强的抑制活 性和选择性，从而提供了一类结构新颖、活性强的选择性DPP-IV抑制剂，可用于糖尿病的 预防和治疗。本发明基于以上发现而得以完成。
[0007] 发明概沭
[0008] 为此，本发明第一方面提供式（I)所示的化合物及其立体异构体，其药学可接受 的盐，
[0009]
[0010]其中，
【权利要求】
1. 一种由通式（I)表示的化合物及其立体异构体，其药学可接受的盐，
其中， R选自氢、CV6烷基、c3_8环烷基、芳基-Cp3烷基，芳基-c 3_8环烷基，杂芳基-CV3烷基， 杂芳基-C3_8环烷基，含有3-8个（例如3-7个、3-6个、3-5个、或3-4个）碳原子和1-3个 (例如1-2个、1个、2个、或3个）选自氮、氧、硫的杂原子的杂环烷基，芳基-C 3_8杂环烷基， 杂芳基-C3_8杂环烷基，苄基-C 3_8杂环烷基，Cp6烷基甲酰基，C3_8环烷基甲酰基，芳基甲酰 基，苄基甲酰基，杂芳基甲酰基，Cp 6烷基磺酰基，C3_8环烷基磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基磺 酰基，苄基磺酰基； 其中所述的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基和苄基任选被1-4个（例如1-3个、 1-2个、1个、2个、或3个）选自以下的基团取代：H、羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、三氟甲基、 CV6烷基、Cp6烷基氧基、和NR1R2并且R 1和R2独立的选自H、CV6烷基。
2. 根据权利要求1的化合物及其立体异构体，其药学可接受的盐，所述的化合物如由 通式（IA)所示 其中，
R选自氢、CV6烷基、C3_8环烷基、芳基-Cp3烷基，芳基-C 3_8环烷基，杂芳基-CV3烷基， 杂芳基-C3_8环烷基，含有3-8个（例如3-7个、3-6个、3-5个、或3-4个）碳原子和1-3个 (例如1-2个、1个、2个、或3个）选自氮、氧、硫的杂原子的杂环烷基，芳基-C 3_8杂环烷基， 杂芳基-C3_8杂环烷基，苄基-C 3_8杂环烷基，Cp6烷基甲酰基，C3_8环烷基甲酰基，芳基甲酰 基，苄基甲酰基，杂芳基甲酰基，Cp 6烷基磺酰基，C3_8环烷基磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基磺 酰基，苄基磺酰基； 其中所述的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基和苄基任选被1-4个（例如1-3个、 1-2个、1个、2个、或3个）选自以下的基团取代：H、羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、三氟甲基、 CV6烷基、Cp6烷基氧基、和NR1R2并且R 1和R2独立的选自H、CV6烷基。
3. 根据权利1至2任一项的所述的化合物及其立体异构体，其药学可接受的盐，其中 R选自CV6烷基，芳基，杂芳基，C3_8含氮杂环烷基，芳基-Cp 3烷基，杂芳基-CV3烷基，芳 基磺酰基，芳基_C3_8含氮杂环烷基，杂芳基_C3_8含氮杂环烷基，苄基-C 3_8含氮杂环烷基； 其中所述的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基和苄基任选被1-4个（例如1-3个、 1-2个、1个、2个、或3个）选自以下的基团取代：H、羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、三氟甲基、 CV6烷基、Cp6烷基氧基、和NR1R2并且R 1和R2独立的选自H、CV6烷基。
4. 根据权利1至3任一项的所述的化合物及其立体异构体，其药学可接受的盐，其中 R为Cp6烷基，取代或未取代哌啶基，取代或未取代苯基，取代或未取代吡啶基，取代或 未取代喹啉基，取代或未取代苯基-Cp3烷基，取代或未取代吡啶基-CV3烷基，取代或未取 代喹啉基-Cp3烷基，取代或未取代苯基-哌啶基，取代或未取代吡啶基-哌啶基，取代或未 取代喹啉基-哌啶基，取代或未取代苄基-哌啶基，取代或未取代苯磺酰基。 其中所述的烷基、哌啶基，苯基，吡啶基，喹啉基和苄基任选被1-4个（例如1-3个、1-2 个、1个、2个、或3个）选自以下的基团取代：Η、羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、三氟甲基、CV6 烷基、Cp6烷基氧基、和NR1R2并且R1和R 2独立的选自H、CV6烷基。
5. 根据权利1至4任一项的化合物及其立体异构体，其药学可接受的盐，其为选自下列 的化合物：
6.制备权利要求1至5任一项所述化合物的方法，其包括以下步骤：
在60°C至90°C (例如60°C至70°C、70°C至80°C或80°C至90°C )的温度下，在碱（例 如碳酸钾）和合适的溶剂（例如N，N-二甲基甲酰胺）中，使式6a所示的化合物与卤代物 RX(X为卤素）进行取代反应约4-12小时，得到式b所示的化合物；或者， 在-KTC至 40°C (例如-KTC至 35°C、-5°C至 30°C、-5°C至 25°C或(TC至 25°C)的温 度下，在酸性条件下（例如乙酸），使式6a所示的化合物与含R基团的醛或酮反应约2-6小 时，得到式b所示的化合物；或者， 在-20°C至(TC (例如-20°C至0°C、-15°C至(TC或-5°C至(TC )的温度下，在碱(例如 三乙胺）和合适的溶剂（例如二氯甲烷）中，使式6a所示的化合物与含R基团的磺酰氯反 应约2-6小时，得到式b所示的化合物；或者， 在 90°C至 150°C (例如 KKTC至 150°C、110°C至 150°C或 130°C至 150°C )的温度下，在 碱（例如叔丁醇钠或碳酸铯）和合适的溶剂（例如甲苯或1，4-二氧六环）中，采用适当的 配体（例如Davep或（±)_BINAP)和催化剂（例如醋酸钮或Pa 2(dba)3)，使式6a所示的化 合物与含R基团的卤代芳香族化合物或磺酸酯类化合物反应约2-16小时，得到式b所示的 化合物；
在 KTC至 40°C (例如 KTC至 35°C、15°C至 30°C、20°C至 30°C或 20°C至 25°C )的温度 下，在盐酸乙酸乙酯溶液中，使式b所示化合物脱除Boc保护基，得到式IA所示的本发明化 合物。如果以消旋的6a为原料，按上述步骤和方法，则得到式I所示的本发明化合物。 其中，R的定义如权利要求书1至5任一项所述。
7. -种药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量的权利要求1至5任一项所述化合 物及其立体异构体，其药学可接受的盐，以及任选的一种或多种药学可接受的载体或赋形 剂。
8. 权利要求1至5任一项所述化合物及其立体异构体，其药学可接受的盐，或者权利要 求7所述药物组合物在制备用于治疗和/或预防与DPP-IV活性过高或者与DPP-IV过度表 达有关的疾病或病症的方法的药物中的用途。
9. 根据权利要求8的用途，其中所述与DPP-IV活性过高或者与DPP-IV过度表达有关 的疾病或病症是选自下列的疾病或病症：糖尿病、高血糖症、非胰岛素依赖性糖尿病、2型 糖尿病。
【文档编号】C07D207/16GK104211685SQ201310207332
【公开日】2014年12月17日 申请日期:2013年5月29日 优先权日:2013年5月29日
【发明者】黄海洪, 申竹芳, 吴琪, 刘景龙, 环奕, 林紫云, 李鹏, 赵红义 申请人:中国医学科学院药物研究所