一种替马罗汀的合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种皮肤类药物—替马罗汀的合成方法，采用廉价易得的镍催化剂，促使式I结构的化合物先后与式II结构的化合物和式III结构的化合物发生反应，从而一锅法合成了替马罗汀，产率最高达到了78%。这是目前步骤最短和收率最高的替马罗汀合成路线，显著降低了合成成本，为替马罗汀及类似药物的研发与应用奠定了基础。此外，本发明采取“一锅法”合成替马罗汀，避免了中间体的分离，减少了三废排放，更为环境友好；而且，反应在室温下进行，操作简单，更加适合于工业生产。
【专利说明】一种替马罗汀的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种皮肤类药物替马罗汀的合成方法。
【背景技术】
[0002]替马罗汀又称台马罗坦,英文名称为temarotene,其化学结构式如下:
[0003]
【权利要求】
1.一种替马罗汀的合成方法，其特征在于，包括以下步骤: 将式I结构的化合物和式II结构的化合物在镍催化剂的作用下先进行第一步反应，再加入式III结构的化合物进行第二步反应，经后处理得到替马罗汀；
2.根据权利要求1所述的替马罗汀的合成方法，其特征在于，所述的第一步反应和第二步反应均在反应溶剂中进行，所述的反应溶剂为四氢呋喃、乙醚、1，4-二氧六烷中的一种或两种以上。
3.根据权利要求1所述的替马罗汀的合成方法，其特征在于，所述的镍催化剂为双(三苯基膦)氯化镍、双(三苯基膦)溴化镍或者1，2-双(二苯基膦)乙烧氯化镍。
4.根据权利要求1所述的替马罗汀的合成方法，其特征在于，所述的式III结构的化合物的加入形式为式III结构的化合物溶液，该式III结构的化合物溶液由式III结构的化合物与部分反应溶剂组成。
5.根据权利要求1所述的替马罗汀的合成方法，其特征在于，所述的式II结构的化合物与式I结构的化合物的摩尔比为0.9?1.1:1。
6.根据权利要求1所述的替马罗汀的合成方法，其特征在于，所述的式III结构的化合物与式I结构的化合物的摩尔比为0.9?1.5:1。
7.根据权利要求1所述的替马罗汀的合成方法，其特征在于，所述的镍催化剂与式I结构的化合物的摩尔比为0.02?0.1:1。
8.根据权利要求1所述的替马罗汀的合成方法，其特征在于，所述的第一步反应和第二步反应的反应温度为25°C?60°C。
9.根据权利要求1所述的替马罗汀的合成方法，其特征在于，所述的后处理包括淬灭、萃取、洗涤、干燥和柱层析。
10.根据权利要求9所述的替马罗汀的合成方法，其特征在于，所述的淬灭采用饱和氯化胺水溶液；所述的萃取采用乙酸乙酯作为萃取剂；所述的洗涤采用饱和食盐水洗；所述的柱层析分离的条件为:硅胶300?400目，洗脱液采用乙酸乙酯-石油醚体系，乙酸乙酯-石油醚体系中石油醚与乙酸乙酯的体积比为10?100:1。
【文档编号】C07C1/32GK103435435SQ201310362839
【公开日】2013年12月11日 申请日期:2013年8月20日 优先权日:2013年8月20日
【发明者】朱钢国, 李英龙, 金雅丽, 金发根, 吴平, 楼益义 申请人:金华恒利康化工有限公司, 浙江师范大学