苯并哌啶环与苯并吗啉环类化合物、其制法及医药应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及苯并哌啶环与苯并吗啉环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示的新的苯并哌啶环与苯并吗啉环类衍生物及其可药用的盐或含有其的药物组合物、及其制备方法。本发明进一步涉及所述苯并哌啶环与苯并吗啉环类衍生物及其可药用的盐或含有其的药物组合物在制备治疗剂，特别是GPR40激动剂，和在制备治疗糖尿病和代谢性病症等疾病的药物中的用途。其中通式(I)的各取代基同说明书中的定义相同。
【专利说明】苯并脈啶环与苯并吗啉环类化合物、其制法及医药应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种新的苯并哌啶环与苯并吗啉环类衍生物及其可药用的盐或含有 其的药物组合物、及其制备方法。本发明还涉及所述苯并哌啶环与苯并吗啉环类衍生物及 其可药用的盐或含有其的药物组合物在制备治疗剂，特别是GPR40激动剂，和在制备治疗 糖尿病和代谢性病症等疾病的药物中的用途
【背景技术】
[0002] 我国大城市成年人群中糖尿病发病率已达到10%，总人数接近1亿。其中II型糖 尿病患者占整个糖尿病人群的90%以上，其主要表现为胰岛素抵抗（靶器官对胰岛素的敏 感性下降）和胰岛素分泌量不足。
[0003] 口服或注射药物是目前糖尿病治疗最有效的方式。用于II型糖尿病治疗的药物 主要有：降糖类，如二甲双胍，降低肝糖原的分解；促进胰岛素分泌类，如磺酰脲，DPP-4抑 制剂及GLP-I类似物等，增加胰腺β细胞胰岛素的分泌量；α-葡萄糖苷酶抑制剂，抑制肠 道内葡萄糖的产生；过氧化物酶体增殖物激活受体Y (PPARY)激活剂，提高机体对胰岛素 的敏感性。不过，这些药物都存在一定的副作用，例如引起低血糖、体重增加、胃肠道不良反 应、药物耐受等。
[0004] GPR40(即游离脂肪酸受体1，FFAR1)特异性地高表达在分泌胰岛素的胰腺β细 胞中，而在其他组织器官（例如脑、肠等）中表达很少。GPR40的内源性配体是长链的游离 脂肪酸，主要是12-18碳的饱和脂肪酸和18-22碳的不饱和脂肪酸，例如油酸、亚油酸等。 GPR40是Gq蛋白偶联受体，激活后可以引起细胞内IP3升高，从而激活细胞内对IP3敏感的 钙库释放，引起细胞内Ca 2+浓度升高，随后产生钙依赖的胰岛素的分泌。同时GPR40激活会 影响细胞膜上的钙离子通道，促进胞外Ca 2+的内流。因此，GPR40信号通路对葡萄糖刺激引 起的胰岛素分泌（GSIS)起增强作用。
[0005] GPR40对胰岛素分泌的促进作用具有葡萄糖依赖性：即在低浓度葡萄糖时，GPR40 对胰岛素分泌的促进作用很小，从而不会导致血糖浓度继续降低；而在高浓度时，对胰岛素 分泌的促进作用较强，可以有效的降低血糖浓度。因此，GPR40激动剂在治疗II型糖尿病 的同时，可以防止低血糖的风险。
[0006] 基于以上特点，GPR40激动剂可以用来治疗II型糖尿病以及相关适应症，例如肥 胖，代谢综合征，动脉粥样硬化，高血脂等。因此，发现和改造以GPR40为靶点的激动剂，对 于科学研究和临床应用都有非常重要的价值。
[0007] 目前公开了一系列的GPR40激动剂的专利申请，其中包括W02005086661、 W0200800193U W02010045258, W0201207269U W02012011125, W02012004269, W02011161030、US2011313008、US2011312995、US2012004234 和 US2012035196 等。
[0008] 尽管目前已公开了一系列的治疗糖尿病和代谢性疾病等疾病的GPR40激动剂，但 仍需开发新的具有更好药效的化合物。经过不断努力，本发明设计具有通式（I)所示的结 构的化合物，并发现具有此类结构的化合物表现出优异的效果和作用。
【发明内容】
[0009] 本发明的目的在于提供一种通式（I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、 外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐：
[0010]
【权利要求】
1. 一种通式（I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非 对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐：
其中： A独立地选自-邸2-或-0-; Ri独立地选自轻基或C1-C8焼氧基； R2独立地选自氨原子或团素； R3独立地选自氨原子、团素或C1-C8焼基； R4和R5各自独立地选自C1-C8焼基； R6独立地选自氨原子、团素或C1-C8焼基； R7独立地选自氨原子、-OR8; R8独立地选自C1-C8焼基，C3-C8环焼基，含有-SO厂的C3-C8杂环基，其中所述C1-C8 焼基或C3-C8环焼基任选被C1-C8焼氧基，含有-S〇2-的C3-C8杂环基或-S02R9取代基取 代； R9独立地选自C1-C8焼基或C3-C8环焼基。
2. 根据权利要求1所述的一种通式（I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消 旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，其为通式（II)所述的 化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、 及其可药用的盐：
其中： Y独立地选自C1-C8亚焼基或C3-C8亚环焼基； A、R1-R6、R9的定义如权利要求1中所述。
3. 根据权利要求1-2任意一项所述的通式（I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋 体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，其中Ri为轻基。
4. 根据权利要求1-2任意一项所述的通式（I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋 体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，其中R 2为氣原 子。
5. 根据权利要求1-2任意一项所述的通式（I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋 体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，其中R 3为C1-C3
焼基。
6.根据权利要求1所述的通式（I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋 体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，其中该化合物为：
7. -种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的根据权利要求1-2任意一项所 述的通式（I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异 构体、其混合物形式、及其可药用的盐及药学上可接受的载体，稀释剂和赋形剂。
8. 根据权利要求1-2任意一项所述的通式（I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋 体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，或根据权利要 求7所述的药物组合物在制备GPR40激动剂中的用途。
9. 根据权利要求1-2任意一项所述的通式（I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋 体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，或根据权利要 求7所述的药物组合物在制备治疗糖尿病和代谢综合症的疾病的药物中的用途，其中所述 的糖尿病为II型糖尿病。
【文档编号】C07D413/12GK104418801SQ201310362120
【公开日】2015年3月18日 申请日期:2013年8月19日 优先权日:2013年8月19日
【发明者】C·欧阳, 刘振刚, 蔡艳 申请人:上海润诺生物科技有限公司