一类含2-（4-氨基苯基）苯并噻唑萘酰亚胺化合物及其应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及生物有机领域中的一类抗肿瘤含2-（4-氨基苯基）苯并噻唑萘酰亚胺化合物及其应用。本发明所述的化合物的特征是在萘酰亚胺母体结构上通过氨基缩合、胺基取代等反应以侧链的形式引入2-（4-氨基苯基）-苯并噻唑，这类化合物具有广泛的抗肿瘤活性，该类化合物对宫颈癌、肝癌、乳腺癌等多种不同组织来源的肿瘤细胞的正常生长具有较好的抑制作用。
【专利说明】—类含2- (4-氨基苯基)苯并噻唑萘酰亚胺化合物及其应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及生物有机合成领域中的一类抗肿瘤含2- (4-氨基苯基)苯并噻唑萘酰亚胺化合物的合成及其应用。
【背景技术】
[0002]研究发现萘酰亚胺衍生物具有良好的抗癌活性，其中Amonafide (N- ( β - 二甲基氨基乙基)-3-胺基-1，8-萘酸亚胺)(Malviya V K, Liu P Y, Alberts D S，et al.Am.J.Clin.0ncol., 1992, 15:41-44.)和 Mitonafide (N-( β - 二甲基氨基乙基)-3_ 硝基-1，8-萘酸亚胺)(Brana Μ.F，Santos A., Roldan C.M., et al.Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.，1981，16，207-212)是非常著名的两个化合物，已经进入二期临床试验。该类化合物能够有效地抑制肿瘤细胞的生长，其作用机理是嵌插入DNA的碱基对之间，在拓扑异构酶II的介入下诱导DNA链的断裂，影响DNA正常的生理功能，从而达到抑制癌细胞增殖的作用。但是，在对Mitonafide的临床试验中，发现它有非常严重的中枢神经系统(CNS)毒性，并且其临床活性有限；Amonafide在临床试验中的表现也不尽如人意，引起骨髓抑制、呕吐、皮疹以及中等程度的静脉炎等副作用。
[0003]2- (4-氨基苯基)_苯并噻唑最初是在监测络氨酸激酶抑制剂过程中发现的，本发明含2- (4-氨基苯基)苯并噻唑萘酰亚胺衍生物表现出很强的肿瘤抑制活性。
【发明内容】
[0004]本发明的目的是在萘酰亚胺母体上以侧链的方式引入2- (4-氨基苯基)_苯并噻唑，来扩展萘酰亚胺衍生物活性，设计合成了一类含2- (4-氨基苯基)苯并噻唑萘酰亚胺的化合物。通过氨基缩合、胺基取代等反应合成了一类含有2- (4-氨基苯基)苯并噻唑的萘酰亚胺衍生物，一方面希望扩大母体的共轭面积，另一方面希望通过引入苯并噻唑改变母体的电子分布情况，影响与DNA的作用方式，得到更加有效、毒副作用小的抗肿瘤药物。
[0005]本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是:一类含2- (4-氨基苯基)苯并噻唑萘酰亚胺化合物，其特征在于所述化合物具有通式Y的结构:
[0006]
【权利要求】
1.一类含2- (4-氨基苯基)苯并噻唑萘酰亚胺化合物，其特征在于所述化合物具有通式Y的结构:
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于所述化合物是: N-[2- (4-氨基苯基)苯并噻唑]-4-吗啉基-1，8-萘酰亚胺； N-[2- (4-氨基苯基)苯并噻唑]-4-硫代吗啉基-1，8-萘酰亚胺； N-[2- (4-氨基苯基)苯并噻唑]-4-六氢吡啶基-1，8-萘酰亚胺； N-[2- (4-氨基苯基)苯并噻唑]-4-哌嗪基-1，8-萘酰亚胺。
3.—种权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于以4-溴-1，8萘酐为起始原料，与相应的胺在乙二醇单甲醚中反应得相应中间体4-胺基-1，8萘酐衍生物；用2-巯基苯胺和对氨基苯甲醛反应缩合得到中间体2- (4-氨基苯基)苯并噻唑；再通过中间体4-胺基-1，8萘酐衍生物与中间体2- (4-氨基苯基)苯并噻唑在冰乙酸中回流发生缩合反应得到所述化合物。
4.权利要求1所述的化合物在抑制肿瘤细胞生长中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于所述的肿瘤细胞包括乳腺癌MCF-7细胞、人宫颈癌Hela细胞和肝癌SMMC-7721细胞。
【文档编号】C07D417/10GK103450176SQ201310361971
【公开日】2013年12月18日 申请日期:2013年8月15日 优先权日:2013年8月15日
【发明者】李晓莲, 刘馨月, 王冲, 赵建华, 范丽丽 申请人:大连理工大学