[2-[2-(Fmoc-氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸合成路线的制作方法
【专利摘要】本发明公开了抗艾药物的关键中间体[2-[2-(Fmoc-氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸合成路线及精制方法。[2-[2-(Fmoc-氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸是一种多肽间隔剂，能该方法原料成本便宜，收率高，最终产品含量99％以上。
【专利说明】[2-[2-(Fmoc-氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸合成路线
【技术领域】
[0001]本发明涉及医药领域，产品为多肽药物的间隔剂，提高多肽药物的溶解性。具体涉及到第四代抗Hiv药物的关键中间体的合成路线和精致方法。
技术背景
[0002]艾滋病，即获得性免疫缺陷综合征，英文名称Acquired Immune DeficiencySyndrome，AIDS。WHO统计2011年全球有3400万人感染艾滋病，250万[220-280万]人新发感染艾滋病毒，170万[150-190万]人死于与艾滋病相关疾病，比2006年高峰值减少了40万人，大约有70万因得到治疗得以幸免。截至2011年底，估计中国存活艾滋病病毒感染者和艾滋病病人(PLHIV) 78万人(62~94万人)，目前艾滋病的预防、控制和药物的研制已经刻不容缓。
[0003][2-[2-(Fmoc-氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸(以下简称“Fmoc-AEEAC)为第四代抗HIV药物艾拉博特的关键中间体。专利ZL03816434.5中数据显示，gp41变体肽是病毒感染抑制剂和或显示出抗融合性质，特别是具有抑制人类免疫缺陷病毒(HIV)和猿猴免疫缺陷病毒(SIV)活性、并且作用时间长。专利ZL03816434.5中提到通过Fmoc-AEEA与马来酰亚胺丙酸稱合与gp41肽片断 和修饰的类似物连接与不连接的肽片断比较,这些gp41变体肽使得体内稳定性增加和对肽酶或蛋白酶降解的易感性降低。结果，gp41变体肽未修饰的HIVgp41肽预期的相比，将更频繁或者持续给药的需要减至最小。目前已经进行三期临床的全球第一个长效抗艾新药艾博韦泰药物就使用到Fmoc-AEEA这个中间体。
【发明内容】
[0004]本发明提供一种起始原料便宜，操作简单适合工业化生产，收率高，且含量达到99.0%以上的Fmoc-AEEA合成方法和精制方法。
[0005]本发明以廉价的二甘醇胺为起始原料，与苯甲醛反应，在催化剂的作用下与溴乙酸、溴乙酸乙酯、溴乙酸叔丁酯等反应，得到化合物A-2，化合物A-2在酸性条件下脱保护，再在弱碱的条件下与Fmoc-OSU,即得到Fmoc-AEEA。
[0006]关于此化合物较早的合成报道由Maciej Adamczyk[326]于2002年发表(路线一)，他以二甘醇胺做起始原料，分别以Boc和Cbz保护氨基，在钠氢或叔丁醇钾的作用下与溴乙酸叔丁酯或溴乙酸乙酯等反应，但由于单保护的二甘醇胺的氮原子可进一步被钠氢活化，进而继续溴乙酸叔丁酯或溴乙酸乙酯反应生产杂质，大大降低了反应收率，且成品含量很难达到98%以上。
[0007]Cristina Visintin等人D针对路线一的问题进行了优化，于2005年报道(路线二)，采用二甘醇胺做起始原料，与溴化苄反应，得到双苄基保护的二甘醇胺，再与溴乙酸进行氧烷基化，之后氢解掉苄基，最后上Fmoc保护。但该方法有两个明显的缺点，一是在溴化苄对胺的烷基化难以很好的控制，很易发生三取代从而得到季胺盐，不易纯化，且溴化苄具有强烈的刺激性，投料及后处理均不利于环保；二是氢解掉双苄基时，钯炭用量过大，且放大时反应时间较长，需要加压反应。
[0008]2006年高勇在化学试剂上报道(路线三)，用三甘醇做起始原料，合成8-氨基3，6- 二氧杂辛酸，该路线收率非常低，完全不适合批量生产。
[0009]2011年Satish S.Jalisatgin提供了另一个新的合成方法(路线四)，以三甘醇胺为原料，采用先对氨基进行Fomc保护，后氧化羟基经两步得到目标化合物的策略，但由于所采用的原料三甘醇胺价格高昂，成本太高，不适合工业生产。
[0010]本发明(路线五)采用苯甲醛与二甘醇胺反应得到亚胺来实现氮原子的保护，进而与溴乙酸叔丁酯反应成醚，避免了路线一及路线二中的两种副反应，不仅该步收率得到大大改善，也简化了精制过程。后续的胺基掉保护与酯水解通过在酸水中搅拌过夜一锅反应实现，最后氨基上Fmoc得到目标化合物。
[0011]路线图比较:
【权利要求】
1.[2-[2-(Fmoc-氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸的制备方法包括使用二甘醇胺为起始原料与苯甲醛反应生产亚胺，在与溴乙酸、溴乙酸乙酯或者溴乙酸叔丁酯反应后，在酸性条件下脱保护后，与Fmoc-osu(芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺)或Fmoc-cl (芴甲氧羰酰氯)在碱性条件下反应得最粗品，精致后得最终产品。
2.根据权利要求书I的方法，其中使用到得催化剂包括氢化钠、氢化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠和金属钠。
3.根据权利要求书I的方法，其中A-2与溴乙酸、溴乙酸乙酯或者溴乙酸叔丁酯的反应，所用到的溶剂为四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙腈。
4.根据权利要求书I的方法，其中A-1与苯甲醛的反应溶剂为甲苯反应温度为0-120度。
5.根据权利要求书I的方法，其中粗品5精致所用到的溶剂为乙酸乙酯、甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、丙酮。
【文档编号】C07C269/04GK103664701SQ201310617149
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2013年11月29日 优先权日:2013年11月29日
【发明者】罗前东, 胡德银 申请人:成都普康生物科技有限公司