一种硫普罗宁中间体α-氯丙酰甘氨酸的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种硫普罗宁中间体α-氯丙酰甘氨酸的制备方法，它是将甘氨酸、NaOH水溶液混合，冷却下分别滴加α-氯丙酰氯和NaOH水溶液，其中NaOH水溶液的浓度控制在8-25%，冷却后直接析出结晶，所述的滴加α-氯丙酰氯和NaOH水溶液的时间为1.5-3小时，然后用盐酸调整溶液pH为1-2，-5-5℃冷却后直接析出结晶。本发明在合适的反应液浓度下，反应产物α-氯丙酰甘氨酸可以直接析出，省略了乙酸乙酯提取工序，以使得成本降低和更利于环境保护。
【专利说明】—种硫普罗宁中间体α-氯丙酰甘氨酸的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物合成【技术领域】，涉及硫普罗宁中间体的制备方法，更具体的说是一种硫普罗宁中间体α-氯丙酰甘氨酸的制备方法。
【背景技术】
[0002]硫普罗宁为一种新型含游离巯基的甘氨酸衍生物。它主要用于病毒性肝炎，酒精性肝炎，药物性肝炎，重金属中毒性肝炎，脂肪肝及肝硬化早期；降低放疗、化疗的毒副作用，升高白细胞并加速肝细胞的恢复，降低骨髓染色体畸变率和皮肤溃疡的发生，并能预防放疗所致二次肿瘤的发生；对老年性早期白内障和玻璃体混浊有显著治疗作用；预防和治疗泌尿系统胱氨酸结石；有抗炎抗过敏作用，对皮炎、湿疹、痤疮及荨麻疹有较好疗效。α-氯丙酰甘氨酸是生产硫普罗宁的重要中间体，罗愉城等.硫普罗宁合成工艺的改进.精细化工中间体，200 7, 37 (5):43-45等报道，以2-氯代丙酰氯为起始原料，与甘氨酸进行氨基的酰化反应可以得到α-氯代丙酰甘氨酸。这个工艺使用氢氧化钠为中和剂，反应结束后用乙酸乙酯多次提取，干燥，减压蒸馏浓缩至一定体积后，冷却析出结晶。其存在的缺点在于最后得到的α-氯丙酰甘氨酸需要用乙酸乙酯提取。
【发明内容】
[0003]本发明的目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供一种硫普罗宁中间体α -氯丙酰甘氨酸的制备方法。本发明在考察了碱的浓度后，将乙酸乙酯提取工艺改进为酸中和后直接析出。这样不但提高了收率，而且节省了人力，设备，减低了成本，同时也减少了环境污染。
[0004]为实现上述目的，本发明提供了一种硫普罗宁中间体α-氯丙酰甘氨酸的制备方法，它是将甘氨酸和NaOH水溶液混合，冷却下分别滴加α -氯丙酰氯和NaOH水溶液，其特征在于NaOH水溶液的浓度控制在8-25% (w/w)，优选8-16% (w/w)，特别优选10-16% (w/w),最优选12% (w/w),搅拌,冷却后直接析出结晶。
[0005]本发明所述的分别滴加α-氯丙酰氯和NaOH水溶液的时间为1.5-3小时，然后用盐酸调整溶液PH为1-2，搅拌冷却后直接析出结晶。特别优选的实例是:溶解甘氨酸的NaOH浓度为12% (w/w);分别滴加α -氯丙酰氯和NaOH水溶液时，NaOH浓度也控制在12%(w/w);滴加温度控制在-5至5°C，滴加时间控制在2-2.5小时，然后直接析出结晶。
本发明公开的制备方法和现有技术相比所具有的积极效果在于:
(I)本发明通过比较实验发现在反应中氢氧化钠的浓度是影响收率的主要因素，并将其修改为10-16%的氢氧化钠，特别优选12%，这样克服了原文献需要乙酸乙酯提取的缺点，使得反应产物α-氯丙酰甘氨酸可以直接析出，所得的产品收率大幅度的提高.省略乙酸乙酯提取工序可以降低了成本，有利于环境保护。
[0006](2)由于不用乙酸乙酯提取工序，也就自然省略了乙酸乙酯提取液的干燥、减压蒸馏、冷却析出结晶、过滤以及在母液中回收溶剂乙酸乙酯等工序。[0007]本发明重点考察了氢氧化钠浓度对α -氯丙酰甘氨酸收率的影响。结果表明，氢
氧化钠浓度低时，产品α-氯丙酰甘氨酸析出结晶少；而氢氧化钠浓度过高时，氯化钠固
体会随产品一并析出，影响产品质量，需再精制，结果降低了收率。氢氧化钠浓度对收率
的影响结果见下表:
氢氧化钠浓度对α-氯丙酰甘氨酸收率的影响:_
【权利要求】
1.一种硫普罗宁中间体α-氯丙酰甘氨酸的制备方法，它是将甘氨酸、NaOH水溶液混合，冷却下分别滴加α -氯丙酰氯和NaOH水溶液，其特征在于NaOH水溶液的浓度控制在.8-25% (w/w),冷却后直接析出结晶。
2.权利要求1所述的制备方法，其中NaOH水溶液的浓度控制在8-16%(w/w)0
3.权利要求1所述的制备方法，其中分别滴加α-氯丙酰氯和NaOH水溶液的时间为.1.5-3小时，然后用盐酸调整溶液pH为1-2，搅拌冷却后直接析出结晶。
4.权利要求3所述的制备方法，其中所述的NaOH水溶液浓度为10-14%(w/w)，时间为.2-2.5小时，滴加温度控制在-5-5°C。
5.权利要求4所述的制备方法，其中所述的NaOH水溶液浓度为12%(w/w),滴加温度控制-5-5 °C。
【文档编号】C07C231/02GK103936614SQ201410185275
【公开日】2014年7月23日 申请日期:2014年5月5日 优先权日:2014年5月5日
【发明者】张秀敏, 姜宏国, 刘仁涌, 李敏, 田桂波, 杨志刚 申请人:辽宁兴海制药有限公司