一种基于芳香五元环分子骨架能够稳定rna g-四联体的新型抗肿瘤化合物的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种基于芳香五元环分子骨架能够稳定RNAG-四联体的新型抗肿瘤化合物，该衍生物具有通式（I）所示结构，其中R1，R2，R3，R4和R5分别独立选自：氢原子，卤素，烷代卤素，氰基，烷代氰基，三氟甲基，烷基，烯基，炔基，氨基，O，羟基，S，巯基，烷氧基，脂基，酰胺基，脲基，氧代脲基，硫脲基，砜基，亚砜基，磺胺基，叠氮基，烷代烯基，烷代炔基，烷代氨基，烷代羟基，烷代脂基，烷代砜基，烷代亚砜基，烷代磺胺基，烷代叠氮基，环状烷基，环状烯基，3-12杂环，芳香环或5-12芳杂环或含杂原子官能团的取代基。本发明基于芳香五元环分子骨架的衍生物对癌细胞株具有显著的抑制作用，对正常细胞毒性较小，因此可制备为抗肿瘤药物，具有很高的医学价值和广阔的市场前景。
【专利说明】-种基于芳香五元环分子骨架能够稳定RNA G-四联体的 新型抗肿瘤化合物
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药【技术领域】，尤其涉及一种基于芳香五元环分子骨架能够稳定RNA G-四联体的新型抗肿瘤化合物。
【背景技术】
[0002] 恶性肿瘤是危害人类健康的最主要疾病之一，全球每年恶性肿瘤新发病例约1090 万，而每年因恶性肿瘤而死亡的患者约670万，因此，肿瘤的防治是医药界的重大课题。相 应的抗肿瘤药物的研究与开发一直是化学家和药物学家关注的热点。抗肿瘤药物的研发经 过多年的研究探索发生了巨大的变化；以前临床治疗上常用的抗肿瘤药物主要是细胞毒类 药物，这类抗肿瘤药具有选择性差、毒副作用强、易产生耐药等缺点；近年来随着生命科学 研究的飞速进展，恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期的调控、细胞凋亡的诱导、血管生 成以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程的逐步被阐明，以一些与肿瘤细胞分化 增殖相关的细胞信号转导通路的关键酶作为药物筛选靶点，选择性作用于这些特定靶点， 寻找高效、高选择性、毒副作用小的抗肿瘤药物或新型先导化合物已成为当今抗肿瘤药物 研究开发的重要方向。
[0003] 四联体（G-quadruplex、G-tetrads)是一种由富含鸟噪呤的核酸序列所构成的 四股型态.多年来，科学家一直在人类活体细胞中寻找这一结构。在2013年《Nature Chemistry》杂志上,剑桥大学的科学家通过计算机模型合成实验室中的实验，终于在人类 癌细胞中，使用荧光生物标记技术首次证实了这一假设。该研究证实了 DNA复制过程与四 链体浓度间的显著联系。研究表明，四链体是更可能发生在快速分裂的细胞，比如肿瘤细胞 的基因中。因而通过合成分子来靶向这些四链体，并遏制这些DNA结构，可以用来阻止细胞 复制DNA，进而阻止细胞分裂和失控的癌细胞的增殖。在可见的未来的个性化治疗中，靶向 四链体来治疗癌症具有广泛前景。
[0004] 最近Lingner和Blasco的发现证实了在哺乳动物体内端粒DNA到TERRA的转录。 TERRA的存在可能揭示一个新的水平的规则和对染色体末端的保护，这便利于有价值的观 察基础的生物过程，例如，癌症和老化。揭示这些端粒RNA的结构和功能对于理解端粒生物 学和与端粒有关的疾病是有必要的。事实上，我和其他人已经通过核磁和X射线晶体学展 示了人类端粒RNA形成G4结构。Yan和他的同事研究同样确定了人类端粒RNA可以在活 体细胞形成一个生物分子G4结构。Neidle的研究小组报道了一些小分子，这些小分子在端 粒DNA和RNA G4结构中的识别中有不错的特异性，并且二聚的RNA G4结构的晶体结构显 示口丫陡配位体被夹在两个RNA的中间。Balasubramanian也报道了小分子在100摩尔当量 端粒DNA竞争物的存在下能有选择的识别端粒RNA G4结构，并且随后使用这些分子在人类 细胞的细胞质中能够呈现和有选择的打靶RNA G四联体结构。这些数据表明小分子有选择 性的直接打靶端粒RNA可以帮助阐明端粒RNA分子的作用。伴随着恶性癌变，RNA分子可能 导致端粒变化，因此端粒RNA在治疗癌症方面也可能有临床相关性。相应的端粒RNAG4的 结构可能构成一个宝贵的药物祀点，用来研究直接针对端粒的新型抗癌剂。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是提供一类阳离子五聚物。
[0006] 本发明的另一个目的是提供上述阳离子五聚物在制备抗肿瘤药物中的作用。
[0007] 本发明的上述技术目的是通过以下方案予以实现的： 本发明提供的一种基于芳香五元环分子骨架的系列衍生物，具有如下化学结构通式 (I)：
【权利要求】
1. 一种基于芳香五元环分子骨架的衍生物，其特征在于，具有如下化学结构通式（I):
式（I)中Rl，R2, R3, R4和R5分别独立选自：氢原子，卤素，烷代卤素，氰基，烷代氰基， 二氣甲基，烧基，稀基，块基，氣基，〇,轻基，S，疏基，烧氧基，脂基，醜胺基，脈基，氧代脈基， 硫脈基，讽基，亚讽基，横胺基，置氣基，烧代稀基，烧代块基，烧代氣基，烧代轻基，烧代脂 基，烧代讽基，烧代亚讽基，烧代横胺基，烧代置氣基，环状烧基，环状稀基，3 -12杂环，芳香 环或5-12芳杂环或含杂原子官能团的取代基。
2. 根据权利要求1所述的基于芳香五元环分子骨架的衍生物，其特征在于， R1=R2=R3=R4=R5=H 为化合物 1 ;
为化合物2 ;
为化合物3。
3. 权利要求1或2所述的基于芳香五元环分子骨架的衍生物在制备抗肿瘤药物中的应 用。
4. 权利要求1或2所述的基于芳香五元环分子骨架的衍生物在制备RNA G-四联体稳 定剂中的应用。
5. 根据权利要求3或4所述的应用，其特征在于，所述抗肿瘤药物的剂型为片剂、丸剂、 胶囊、注射剂、悬浮剂或乳剂。
【文档编号】C07D259/00GK104230834SQ201410430120
【公开日】2014年12月24日 申请日期:2014年8月28日 优先权日:2014年8月28日
【发明者】曾华强, 郑希, 张焜, 余林, A·H·康尼, 周代营, 黄华容, 马文亮, 刘加强 申请人:广东工业大学