大分子的摄取的制作方法

专利名称：大分子的摄取的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药用组合物和具有促进大分子从肠腔通过肠壁摄取，并进入身体其它地方的功效的原料在制备药物中的应用。具体地说，与目前所使用的制剂相比，此处阐述了这样的制剂，其中胆盐与其它原料以改进这些胆盐的性能(有效性、重现性或稳定性)的方式结合。
已得到认可的是，胆盐是肠中的高效渗透促进剂。它们是表面活性化合物，能够容易地结合到细胞的磷脂膜中并产生许多细胞行为学和形态学上的变化。尽管不知道其准确的作用机制，一种可能的作用模式是，在肠细胞中间的紧密接头瞬时开启，让附近的物质通过这些细胞之间进入构成肠细胞层基础的细胞外液。由实验室提供的实验表明降低了单层小肠细胞跨膜电阻(TEER)，这是形成细胞间的水性通道，能够不受阻碍地导电的证据。
由于肠的蠕动作用趋于促进药物制剂在大的表面积上迅速扩散，所以重要的是制剂中的胆盐应该迅速溶解，且尽可能长久地保持溶液的形式，这样胆盐能维持尽可能高的局部浓度以便其发挥最大效应。因此，大多数工作者已在使用诸如牛磺胆酸盐或去氧牛磺胆酸盐的结合的胆盐，因为这些胆盐易于在包括低至pH 3的可以在肠中找到的宽泛的pH范围内溶解。然而，这些胆盐不像某些非结合的，特别是诸如鹅去氧胆酸盐或去氧胆酸盐的去氧胆盐那么有效，尽管这些胆盐常常在比中性低得多的pH值时不溶解。因此作为渗透促进剂的非结合胆盐的性能被期望是非常有价值的，所述性能有赖于其正在起作用的肠内区域的pH，将依次决定胆盐是以溶液(有效的)还是以沉淀物(效果差的)形式存在。
为了克服重现性的缺乏，已描述的解决方法是，为了确保胆盐为可溶解的形式，胆盐与一种在肠腔内调节pH至大于7.5的物质结合。不幸的是，在制剂中含有这种物质可不利地影响包含在制剂中的诸如肽和蛋白质的敏感活性剂的完整性和稳定性。还有，已知最适宜于肠内蛋白酶的pH为约pH8，因此，由于内源性蛋白酶的活性，采用此种方法可能增加降解作用。
本发明描述了一种可替代的途径，其中胆盐与添加剂结合，令人惊讶地，所述添加剂能够使这些胆盐溶解在pH值低于7的溶液中，这些pH值是通常在小肠中所遇到的。具体地说，已经发现，胆盐或者与没食子酸丙酯或衍生物、或者与有机酸的盐形成的复合制剂(co-formulation)能够制成固体粉末，当将所述固体粉末加入宽范围的不同比例的模拟肠液时，即使当肠液的起始pH低至pH 5，也易于溶解。可用作或饱满或空腹状态的肠腔内容物模型的适当的模拟肠液由Dressman和其合作者描述(Dressman，B Jennifer和Reppas，Christos.European Journal of Pharmaeuetical Sciences 11 Suppl 2(2000)S73-S80″In vitro-in vivo correlations for lipophilic，poorly water-solubledrugs.″)。
当制备用于口服的固体剂型如肠溶衣胶囊或片剂时，本发明中所描述的组合物是有显著优势的。该组合物中的固体成分还可作为在非水液体中的分散剂掺入药物剂型中。
已经令人惊讶地发现，在没食子酸丙酯，一种极不溶于水的物质，与包括鹅去氧胆酸盐的胆盐形成的复合制剂的情况下，能够显著提高没食子酸丙酯在水中，尤其是在模拟肠液中的增溶作用。因此，鹅去氧胆酸盐和没食子酸丙酯相互增强对方在pH水平低于pH 7时的水溶性。鉴于没食子酸丙酯本身是高度不溶于水的事实，过去不会期望加入到鹅去氧胆酸盐会产生更易溶解的制剂，本领域的技术人员不会有冲动去尝试这样的过程。
本发明提供了一种包含以下组分的混合物的药用组合物
(a)活性大分子组分；和(b)非结合胆汁酸或盐；以及(c)选自没食子酸丙酯、丁羟茴醚及其类似物和衍生物或其混合物的添加剂。
本发明还提供非结合胆汁酸或盐与选自没食子酸丙酯和BHA及其类似物和衍生物或其混合物的添加剂一起作为大分子跨肠壁吸收促进剂在药用组合物中的应用。
在另一实施方案中，为了促进活性大分子组分吸收进入人体或动物体内，本发明还提供了非结合胆汁酸或盐与选自没食子酸丙酯和BHA及其类似物和衍生物或其混合物的添加剂一起在制备包含活性大分子组分的药物中的应用。
落入本发明范围内的活性大分子组分包括当吸收进入人或者动物体内尤其是能够通过肠壁时能够具有有益的作用的所有分子。有益的作用可为例如治疗、化妆或者预防作用例如预防或者避孕。活性大分子组分可以是天然(生物)的、合成的或者半合成来源的。
大分子可以优选定义为具有超过1000Da的分子量的分子，优选超过2000Da，并且最优选超过3000Da。包括大分子的活性大分子组分的大分子的实例包括1.多肽和蛋白质例如胰岛素，降钙素、人血清白蛋白、生长激素、生长激素释放因子、甘丙肽galanin、甲状旁腺激素、血液凝固蛋白例如kinogen、凝血酶原、纤维蛋白原、凝血因子VII、凝血因子VIII或者凝血因子IX，促红细胞生成素和EPO模拟物，集落刺激因子包括GCSF和GMCSF，血小板衍生生长因子、表皮生长因子、成纤维细胞生长因子、转化生长因子、GLP-1、GAG、细胞因子、胰岛素样生长因子、骨和软骨诱导因子、神经营养因子、白细胞介素包括IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12，干扰素包括干扰素γ、干扰素-1a、干扰素α，TNFα、TNFβ、TGF-β、霍乱毒素A和B片段、大肠杆菌肠毒素A和B片段、胰泌素，酶包括组蛋白脱乙酰酶、超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、腺苷脱氨酶、胸苷激酶、胞嘧啶脱氨酶、蛋白酶、脂酶、糖酶、核苷酸酶、聚合酶、激酶和磷酸酶，转运或结合蛋白尤其是结合和/或转运维生素、金属离子、氨基酸或脂质或者脂蛋白的那些蛋白例如胆固醇酯转运蛋白、磷脂转运蛋白、HDL结合蛋白，结缔组织蛋白例如胶原蛋白、弹性蛋白或者纤连蛋白，肌肉蛋白质例如肌动蛋白、肌球蛋白、肌营养不良蛋白或者小肌营养不良蛋白，神经元，肝、心或者脂肪细胞蛋白，细胞毒素蛋白、细胞色素，能够引起细胞的复制、生长或者分化的蛋白、信号分子例如细胞内信号蛋白或者细胞外信号蛋白(例如激素)，营养因子例如BDNF、CNTF、NGF、IGF、GMF、aFGF、bFGF、VEGF、NT3、T3和HARP，载脂蛋白、抗体分子，为可溶解形式的受体例如T-细胞受体和细胞因子受体，干扰素或者趋化因子，含有抗原决定部位和片段的蛋白质或者肽以及以上任何一种的衍生物、轭合物和序列变体。这些和其它的蛋白质可衍生于人、植物、动物、细菌或者真菌来源，或者提取自天然来源、作为发酵或者化学合成的重组物制备。
2.多核苷酸例如长链线形或者环形单-、二-或者三-股DNA，单-、二-或者三-股RNA，寡核苷酸例如反义DNA或者RNA及其类似物包括PNA和硫代磷酸酯(phosphothioate)衍生物。在一个实施方案中，优选本发明中使用的多核苷酸含有CpG基元。多核苷酸的编码序列可把治疗产物编码，尤其是所述编码序列可将以下蛋白编码细胞外蛋白质(例如分泌性蛋白)；细胞内蛋白质(例如胞质、核或者膜蛋白)；存在于细胞膜上的蛋白，血液蛋白例如凝固蛋白(例如kinogen、凝血酶原、血纤维蛋白原、凝血因子VII、凝血因子VIII或者凝血因子IX)；酶例如分解代谢的、胃肠道合成代谢的、代谢的(例如糖酵解或者Krebs循环)或者细胞信号酶，分解或者修饰脂质、脂肪酸、糖原、氨基酸、蛋白质、核苷酸、多核苷酸(例如DNA或者RNA)或者碳水化合物的酶(例如蛋白酶、脂酶或者碳水化合物分解酶)，或者蛋白修饰酶，例如加入或者从蛋白质取下化学部分的酶(例如激酶或者磷酸酶)；转运或结合蛋白(例如其结合和/或转运维生素、金属离子、氨基酸或脂质的蛋白，例如胆固醇酯转运蛋白、磷脂转运蛋白或者HDL结合蛋白)；结缔组织蛋白(例如胶原蛋白、弹性蛋白或者纤连蛋白)；肌肉蛋白质(例如肌动蛋白、肌球蛋白、肌营养不良蛋白或者小肌营养不良蛋白)；神经元、肝、心或者脂肪细胞蛋白；细胞毒素蛋白；细胞色素；能够引起细胞的复制、生长或者分化的蛋白；有助于转录或翻译基因或者调节转录或翻译的蛋白(例如转录因子或者结合转录因子的蛋白或者聚合酶)；信号分子例如细胞内或者细胞外信号分子(例如激素)；免疫系统蛋白例如抗体、T细胞受体、MHC分子、细胞因子(例如IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、TNF-、TNF-、TGF-)、干扰素(例如IFN-、IFN-、IFN-、)、趋化因子(例如MIP-1、MIP-1、RANTES)、免疫受体(例如细胞因子、干扰素或者趋化因子的受体，例如以上提及的细胞因子、干扰素或者趋化因子中任何一种的受体)或者细胞表面标记物(例如巨噬细胞、T细胞、B细胞、NK细胞或者树状细胞表面标记物)(例如CD1、2、3、4、5、6、7、8、16、18、19、28、40或45，或者其天然配体)、营养因子(例如BDNF、CNTF、NGF、IGF、GMF、aFGF、bFGF、VEGF、NT3、T5、HARP)或者载脂蛋白；肿瘤抑制剂(例如p53、Rb、RaplA、DCC或者k-rev)；自杀蛋白(胸苷激酶或者胞嘧啶脱氨酶)或者基因阻抑蛋白。由用于本发明的多核苷酸编码的蛋白质和肽可为免疫原性的，即包含对于其抗体由免疫系统产生的蛋白质的活性具有特异性的抗原。
所述多核苷酸可能具有连接于编码序列的控制序列(controlsequences)。这些控制序列一般可为任何真核生物的控制序列或者感染这样真核生物的病毒的控制序列。所述多核苷酸可包含复制来源。
所述多核苷酸可被化学修饰。这可以增强它们对核酸酶的抗性或者可以增强它们进入细胞的能力。例如可使用硫代磷酸酯寡核苷酸。其它的脱氧核苷酸类似物包括甲基膦酸酯、氨基磷酸酯、二硫代磷酸酯、N3’P5’-氨基磷酸酯和寡核糖核苷酸硫代磷酸酯和它们的2’-O-烷基类似物及2’-O-甲基核糖核苷酸甲基膦酸酯。可使用另一种混合的主链寡核苷酸(MBOs)。MBOs包含硫代磷酸酯寡脱氧核苷酸片段和适当放置的修饰的寡脱氧-或者寡核糖核苷酸片段。MBOs具有硫代磷酸酯连锁(linkage)片段和其它修饰的寡核苷酸的其它片段，例如膦酸甲基酯，它是非离子化的，并且对核酸酶或者2’-O-烷基寡核糖核苷酸是非常抗性的。
适用于本发明的多核苷酸优选以其中它基本上不含有或者与细胞或与细胞的、原核的、真核的(eukatyotic)、细胞核的、染色质、组蛋白或者蛋白质物质有关的形式存在。它基本上可以以分离的形式存在，或者以基本上纯的形式存在，在这种情况下它在制剂中通常包含大于90％，例如(多于或至少)95％、98％或者99％的多核苷酸或者干燥物质。因此所述多核苷酸可以为‘裸(naked)DNA’的形式。
3.多糖例如肝素、低分子量肝素、聚甘露糖、环糊精和脂多糖。
4.以上单独的或者彼此(例如以复共轭对配合物(heteroconjugate)的形式)或与另外的药物的联合中的任何一种或者所有组分。
在本发明的一个优选实施方案中，被吸收的活性大分子组分选自降钙素、胰岛素、低分子量肝素、红细胞生成素、人生长激素和甲状旁腺激素。
更优选，活性大分子组分是胰岛素、降钙素或甲状旁腺激素。当大分子组分是胰岛素时，所述组合物还适合包含胰岛素增敏剂。胰岛素增敏剂能够增加身体对吸收的胰岛素的反应。适合的增敏剂为本领域人员所熟悉，其实例包括曲格列酮、吡格列酮、罗西格列酮和格列酮类分子的其它成员。
非结合胆汁酸或盐适合于选自鹅去氧胆汁酸、去氧胆汁酸、胆汁酸或其钠盐。胆盐优选鹅去氧胆酸盐。
所述添加剂选自没食子酸丙酯和丁羟茴醚及其类似物和衍生物，有机酸或其药学上可接受的盐，或其混合物，当加入到5和6.5之间的pH水平的肠液中时，所述添加剂能够使非结合胆盐溶于溶液中，并且当导入进肠内时不会使肠液的pH升高到7.5以上。
添加剂可以是没食子酸丙酯或其衍生物。适合的没食子酸丙酯的衍生物包括没食子酸的酯。所述酯可以是直链或支链C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12烷硫基或C2-12链烯基酯。所述化合物被卤素、直链或支链的C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12烷硫基或C2-12链烯基酯任选取代。
添加剂还可以是BHA或其类似物或衍生物。其适合的类似物或衍生物包括羟基苯甲醚的类似物和衍生物，其中甲基或者甲氧基连接于芳族环上和/或羟基邻位的氢由在任何位置上为未取代的或者被取代(尤其被卤素原子取代的)直链或支链C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1- 12烷硫基或者C2-12链烯基替代。
胆盐对添加剂，例如没食子酸丙酯的重量比，优选从1∶1到5∶1，更优选从4∶3到5∶2，最优选约为2∶1。
优选添加剂为没食子酸丙酯，胆盐对添加剂的适合的重量比最优选为约2∶1。
在本发明优选的实施方案中，非结合胆盐是鹅去氧胆酸盐，添加剂是没食子酸丙酯。
选择本发明组合物中的非结合胆盐/添加剂(吸收促进剂)和活性大分子组分的量，以便非结合胆盐/添加剂吸收促进剂在肠细胞屏障层(肠壁)达到有效浓度，从而在合适量的活性大分子组分共同存在时引起吸收增加。活性大分子组分在吸收时将发挥其正常有益的作用。本发明的专业人员将会在有效治疗所必需的活性大分子组分有关的量(例如血液浓度水平)的基础上，选择非结合胆盐/添加剂吸收促进剂和活性大分子组分的量。例如，非结合胆盐/添加剂吸收促进剂总重量对胶囊剂中所含混合物中的活性大分子组分的重量比，可优选为1∶1到200∶1，更优选3∶1到100∶1，且最优选为5∶1到50∶1。
关于所使用的给药方案和有关的患者，在发挥正常的有益作用所需的物质剂量的基础上选择活性大分子组分的绝对量。这些量的确定落入本发明的专业人员的覆盖范围内。
本发明组合物还可包含一种或多种其它的吸收促进剂化合物，例如，中链单甘油酯、螯合剂等。
本发明的组合物可任选另外包含用于药物制剂的任何常规添加剂，包括例如抗氧化剂、抗菌剂、悬浮剂、填充剂、稀释剂、吸收剂、助流剂、粘合剂、防结块剂、润滑剂、崩解剂、膨胀剂、粘度调节剂、增塑剂和酸度调节剂(特别是把肠环境调节至7-7.5的那些酸度调节剂)。合适的膨胀剂包括羟基乙酸淀粉钠、预凝胶淀粉、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮(crosprovidone)和硅酸镁铝或者它们的混合物。也可包含5-10％重量的量的基于羟基乙酸淀粉钠和其它多糖的膨胀剂。交联聚乙烯吡咯烷酮可以以5-30％重量的量存在。
在胶囊剂或片剂中含有所述混合物的本发明组合物中，制剂优选是基本无水的。在本发明更加优选的实施方案中，整个组合物基本上是无水的。在本发明的内容中基本上无水意指少于5％，优选少于1％并且更优选少于0.5％重量的水(基于混合物的重量计)。
依所使用的活性大分子组分而定，本发明的组合物可经疗法用于治疗人或者动物体的多种病症和疾病，或者可用于引入对诊断人或者动物体的疾病和病症必需的大分子。本发明的组合物优选为药用组合物或者化妆用组合物。
在本发明的组合物中，包含在胶囊中的所述混合物可为液体、半固体或者凝胶，其以溶液或者微粒分散液的形式存在。这就是说用于吸收的活性大分子组分被结合到为溶液形式或者作为微粒分散液形式的制剂中。或者，所述组合物可以为固体的形式。
本发明的组合物适合由下列步骤制备，即由活性大分子组分和胆盐/添加剂吸收促进剂制备基本上无水的混合物，然后将此混合物填充入未包衣的胶囊中，然后采用适合的聚合体混合物包衣，以获得所需的渗透性特性。依所使用的另外赋形剂的性质而定，本发明的药用组合物可以为液体、固体、半固体或者凝胶的形式。本发明的药用组合物适合于经可以进入不同粘膜组织例如颊和舌下粘膜、鼻腭、肺、直肠、肠道(包括大肠和小肠)以及阴道的任何途径给药。在液体、半固体或者凝胶制剂的情况中，这些制剂可为无水或者含水的。
当本发明组合物计划的作用部位为肠时，所述组合物被包封在肠溶衣中是合乎需要的，它可以经受住胃部，以致于制剂中的组分保持在一起，未稀释并处于紧密的混合中，直到它们到达小肠或者结肠组织。这样的制剂应适合为无水的。为液体形式的组合物适合作为肠溶衣胶囊给药，而固体制剂以肠包衣胶囊或者以片剂形式给药，优选作为肠包衣片剂给药。
适当地选择肠溶衣以经受住胃的自然条件并且在肠的所需部位变得可以渗透。这优选通过调节肠的长度的pH条件确定。当作用部位为小肠时，优选肠溶衣变得可以渗透并且在pH 3-7，优选为5.5-7，更优选为5.5-6.5下释放其内容物。当计划的作用部位为结肠时，优选肠溶衣变得可以渗透并且在6.8或6.8以上的pH下释放其内容物。
合适的肠溶衣为本领域熟知的并且包括纤维素醋酸酯、苯二甲酸酯、紫胶和聚甲基丙烯酸酯，例如选自Eudragits的L和S系列的那些，尤其是Eudragits L12.5P、L12.5、L100、L100-55、L30、D-55、S12.5P、S12.5和S100。合适的增塑剂或者润湿剂例如枸橼酸三乙酯和聚山梨酯80也可被包含在包衣混合物中。
本领域技术人员基于他们的知识和可得到的支撑Eudragits产品的文献可易于选择胶囊的合适的包衣，胶囊优选为HPMC或者明胶胶囊。
当计划的作用部位为鼻粘膜时，所述制剂可以为水溶液的形式或者作为干燥粉末存在，其可作为喷雾剂给药。
当计划的作用部位为直肠时，合适的给药方法是包封在胶囊壳中的无水液体或者固体，或者混合到易受侵蚀的栓剂基质中。
对于阴道使用，给予凝胶形式的制剂也是合适的。
在所附的图中

图1A和图1B显示鹅去氧胆酸盐/没食子酸丙酯混合物(图1A)和鹅去氧胆酸盐单独(图1B)在模拟肠液中的溶解性。
图2显示鹅去氧胆酸盐/己酸盐混合物在模拟肠液中的溶解性。
图3显示去氧胆酸盐/没食子酸丙酯混合物在模拟肠液中的溶解性。
图4显示胆酸盐/己酸钠盐混合物在模拟肠液中的溶解性。
下列的实施例用于阐述本发明且不应解释为对本发明的限制。
实施例实施例1 含有作为活性大分子组分的胰岛素的鹅去氧胆酸盐/没食子酸丙酯混合物的制备将1g鹅去氧胆酸溶解于温热的3.4g的氢氧化钠溶液(30mg/ml)。将该溶液置于室温并再加入氢氧化钠溶液调节至pH 7.85。然后加入500mg没食子酸丙酯，于室温中振摇使之溶解。将pH调节至7.45，于37℃，搅拌中加入56.25mg重组人胰岛素。待所有固体溶解后，以蒸馏水制成总重量最多至8g的溶液，冷冻并冷冻干燥过夜，得到干燥的结晶粉末。
以上述同样的方法，除了适当时省略没食子酸丙酯，制备仅含有鹅去氧胆酸盐制剂。如以前，干燥前调节终溶液的pH至7.4和7.5之间。
实施例2 鹅去氧胆酸盐/丁羟茴醚混合物的制备采用实施例3中描述的同样的方法，但用丁羟茴醚代替没食子酸丙酯。
实施例3 鹅去氧胆酸盐单独或与没食子酸丙酯一起在模拟肠液中的溶解依照下列配方制备模拟肠液，其中“-”、“L”和“H”分别是指该液体中不同浓度的盐-0、低和高。
将6×10mg的实施例1中制备的干燥粉末放入平底96孔微量滴定板的各孔中，于37℃温育下，在15分钟期间内加入25μl SIF的连续等分液。温和地混合后，通过测定620nm处读板器中孔的内容物的透光度来评估溶解性。在表1A和1B中增加的光学密度(＞0.5)显示有沉淀物存在。正如所能够看到的，当10mg鹅去氧胆酸盐稀释为150μl体积，在所有的实验条件下出现沉淀，与此形成对比的是，鹅去氧胆酸盐/没食子酸丙酯混合物仍溶解于所有不同的试验模拟肠液中。
实施例4 鹅去氧胆酸盐/丁羟茴醚混合物在模拟肠液中的溶解采用在实施例3中使用过的同样的条件，但用如在实施例2中制备的鹅去氧胆酸盐/丁羟茴醚混合物。将10mg在所述最多至200μl的所有肠液缓冲液中稀释后，得到基本澄清的溶液。
实施例5 去氧胆酸盐/没食子酸丙酯混合物在模拟肠液中的溶剂采用在实施例3中使用过的同样的条件，但用去氧胆汁酸代替鹅去氧胆汁酸，且胆盐对没食子酸丙酯比例为1∶1 wt∶wt。将10mg在最多至200μl的pH 6.5的肠液缓冲液中稀释后，得到基本澄清的溶液，与单独使用去氧胆汁酸钠的制剂对比。结果示于图3。
实施例6 鹅去氧胆酸盐/没食子酸丙酯/胰岛素混合物在幼猪体内的功效将如在实施例1中制备的制剂(含有100iu胰岛素、66mg鹅去氧胆汁酸和33mg没食子酸丙酯或100iu胰岛素和单独的鹅去氧胆汁酸)，以干燥紧密的粉剂给药，即通过一人造口(stoma)进入八只幼猪(每只约40kg重)的空肠内。经6个小时的间隔后测量血液葡萄糖水平并以h.mmol/l计算血浆葡萄糖在AUC中的平均变化。如从以下数据的概述中所见，制剂中的PG内含物表现出更加高度的重现性和更加高的功效。
反应者的数量 AUC胰岛素/鹅去氧胆汁酸/PG8/8 -3.23胰岛素/单独的鹅去氧胆汁酸 4/8 -1.40实施例7 含鹅去氧胆酸盐/没食子酸丙酯/降钙素混合物的片剂在幼猪体内的功效将如在实施例1中制备的制剂(含有1mg鲑鱼降钙素(sCT，5000iu)、66mg鹅去氧胆汁酸、33mg没食子酸丙酯、1mg火成二氧化硅和20mg交联聚乙烯吡咯烷酮)，以压紧的片剂给药，通过人造口进入八只幼猪(每只约40kg重)的空肠内。经6个小时的间隔后测量血钙水平并以h.mmol/l计算血浆钙AUC中的平均变化。就像从以下数据的概述中所见，与对照组比较，制剂表现出与sCT-显著相关的钙的降低。
治疗 AUC标准偏差伪给药-0.03 0.23400iu鲑鱼降钙素s.c. -1.79 1.18制剂i.j. -2.35 1.03实施例8 含鹅去氧胆酸盐/没食子酸丙酯/胰岛素混合物的胶囊剂在幼猪体内的功效将如在实施例1中制备的制剂(含有100iu胰岛素、66mg鹅去氧胆汁酸、33mg没食子酸丙酯、1mg火成二氧化硅、22mg交联聚乙烯比咯烷酮和13mg硅酸铝镁)，以在羟丙基甲基纤维素的胶囊中的干燥粉末给药，通过人造口进入四只幼猪(每只约40kg重)的空肠内。设立对照组，通过人造口仅给予PBS。经6个小时的间隔后测量血液葡萄糖水平并以h.mmol/l计算血浆葡萄糖AUC中的平均变化，示于下表中。
治疗反应者AUC伪给药 4/4 -4.2制剂i.j.0/4 -14实施例9 鹅去氧胆酸盐/没食子酸丙酯/胰岛素混合物在健康人志愿者体内的功效制备实施例1的制剂，使含有下列比例的活性剂和赋形剂胰岛素87iu没食子酸丙酯 33mg鹅去氧胆酸盐 66mg火成二氧化硅 1mg羟基乙酸淀粉钠0.5mg使含有170iu和340iu的量的制剂分别溶解于2ml和4ml的蒸馏水中，通过鼻腔-空肠套管给予健康志愿者。在给药10分钟后可见胰岛素水平上升，治疗组和对照组得到的峰值示于下表中。
权利要求
1.一种包含下列组分的混合物的药用组合物(a)活性大分子组分；和(b)非结合胆汁酸或盐；和(c)选自没食子酸丙酯、丁羟茴醚(BHA)及其类似物和衍生物或其混合物的添加剂。
2.一种依照权利要求1的组合物，它含有低于5％重量的水。
3.一种依照权利要求1到2中任一项的组合物，其中所述组合物用在pH 3-7时为可渗透的肠溶衣包衣。
4.一种依照权利要求1到3中任何一项的组合物，其中所述混合物含有至少1％重量的添加剂(c)。
5.一种依照权利要求1到4中任何一项的组合物，其中所述非结合的胆酸盐/添加剂(b+c)与活性大分子组分的重量比至少为5∶1。
6.一种依照任何前述权利要求的组合物，其中所述混合物为溶液或微粒分散液的形式。
7.一种依照任何前述权利要求的组合物，其中所述混合物为固体的形式。
8一种依照权利要求1到7中任何一项的组合物，其中所述活性大分子组分是多肽或蛋白质、多核苷酸、多糖或其混合物。
9.一种依照权利要求8的组合物，其中所述活性大分子组分选自胰岛素、降钙素、生长激素、甲状旁腺激素，或促红细胞生成素，及其衍生物和类似物，它们或者是合成的或者得自天然来源，与衍生自人或者动物来源的结构一致。
10.一种依照权利要求9的组合物，其中所述活性大分子组分是胰岛素、降钙素、甲状旁腺激素或其衍生物或类似物，它们或者是合成的或者得自天然来源，与衍生自人或者动物来源的结构一致。
11.一种依照权利要求10的组合物，其中所述活性大分子组分是胰岛素或其衍生物或类似物，它们或者是合成的或者得自天然来源，与衍生自人或者动物来源的结构一致，并且所述组合物还包含胰岛素增敏剂。
12.一种依照前述权利要求中任何一项的组合物，其中所述非结合胆汁酸或盐是鹅去氧胆酸盐。
13.一种依照前述权利要求中任何一项的组合物，其中所述添加剂是选自没食子酸丙酯或其类似物或衍生物，包括没食子酸的酯，所述酯可以是直链或支链C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12烷硫基或C2-12链烯基酯，且所述化合物被卤素、直链或支链的C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12烷硫基或C2-12链烯基酯任选取代。
14.一种依照权利要求1-12中任何一项的组合物，其中所述添加剂选自BHA或其类似物或衍生物，包括羟基苯甲醚的类似物和衍生物，其中连接于芳族环的甲基或者甲氧基和/或羟基邻位的氢由在任何位置上为未取代的或者被取代的，尤其被卤素原子取代的直链或支链C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12烷硫基或者C2-12链烯基替代。
15.一种依照前述权利要求中任何一项的组合物，它用于人或动物体的治疗或者诊断性治疗。
16.非结合胆汁酸或盐与选自没食子酸丙酯和BHA及其类似物和衍生物、或其混合物的添加剂一起作为跨肠壁的大分子的吸收促进剂在药用组合物中的用途。
17.非结合胆汁酸或盐与选自没食子酸丙酯和BHA及其类似物和衍生物、或其混合物的添加剂一起在制备含有活性大分子组分的药物中的用途，以用于增加活性大分子组分在人或者动物体内的吸收。
18.依照权利要求16或17的用途，其中所要吸收的分子/活性大分子组分是多肽或蛋白质、多核苷酸、多糖或其混合物。
19.依照权利要求18的用途，其中所要吸收的分子/活性大分子组分选自胰岛素、降钙素、生长激素、甲状旁腺激素，或促红细胞生成素，及其衍生物和类似物，它们或者是合成的或者得自天然来源，与衍生自人或者动物来源的结构一致。
20.依照权利要求19的用途，其中所要吸收的分子/活性大分子组分是胰岛素、降钙素、甲状旁腺激素或其衍生物或类似物，它们或者是合成的或者得自天然来源，与衍生自人或者动物来源的结构一致。
21.依照权利要求20的用途，其中所要吸收的分子/活性大分子组分是胰岛素或其衍生物或类似物，它们或者是合成的或者得自天然来源，与衍生自人或者动物来源的结构一致，并且还存在胰岛素增敏剂。
22.依照权利要求16-21中任何一项的用途，其中所述组合物含有低于5％重量的水。
23.依照权利要求16-21的用途，它包括将所要吸收的活性大分子组分结合到芳族醇中而形成溶液、作为微粒分散液或作为固体的形式。
24.一种促进活性大分子组分在患者体内吸收的方法，所述方法包括给予所述患者如在权利要求1-15中任何一项所定义的组合物。
25.一种治疗患有通过给予权利要求1-15中任何一项的组合物可治疗的病症或疾病的患者的方法。
全文摘要
本发明提供了一种包含(a)活性大分子组分；(b)非结合胆汁酸或盐；(c)选自没食子酸丙酯、丁羟茴醚(BHA)及其类似物和衍生物或其混合物的添加剂的混合物的药用组合物。
文档编号A61K47/10GK1805759SQ200480016322
公开日2006年7月19日 申请日期2004年4月15日 优先权日2003年4月15日
发明者R·R·C·纽 申请人:阿克塞斯有限公司