一种盐酸异丙嗪的制备方法
【专利摘要】本发明公开了盐酸异丙嗪的制备方法，以二乙基胺和环氧丙烷反应得1-二乙基氨基-2-丙醇,然后1-二乙基氨基-2-丙醇加氯化亚砜、甲苯反应得1-二乙基氨基-2-氯丙烷，再和吩噻嗪反应得异丙嗪粗游离体，异丙嗪粗游离体经异丙嗪粗游离体经提纯后再与盐酸造盐得盐酸异丙嗪。本发明制备的盐酸异丙嗪质量好，收率高，制备方法简单，能耗少，成本低。
【专利说明】[0001] 一种盐酸异丙嗪的制备方法
【技术领域】
[0002] 本发明涉及有机化合物的制备方法，具体是一种盐酸异丙嗪的制备方法。
【背景技术】
[0003] 盐酸异丙嗪（PromethazineHydrochloride)为白色或几乎白色的粉末或颗粒；几 乎无臭，味苦；在空气中日久变为蓝色。盐酸异丙嗪能对抗组胺所致之毛细血管扩张，降低 其通透性，缓解支气管平滑肌收缩所致的喘息，较盐酸苯海拉明作用强而持久。
【发明内容】
[0004] 本发明要解决的技术问题是提供一种盐酸异丙嗪的制备方法，其成本低，收率高。
[0005] 本发明的技术方案为： 1、一种盐酸异丙嗪的制备方法，包括如下步骤： (1 )、将二乙基胺和环氧丙烷加入到反应容器中搅拌均匀，然后加入水，加热升温，使温 度保持40 - 50°C间搅拌反应46h，46h后再对反应液进行加热，使其温度保持50 - 60°C反 应21h，完毕后再次升温，使保持60 - 70°C搅拌反应6h，之后再使温度在70 - 80°C搅拌反 应6h后再升温，使在80 - 10(TC搅拌反应6h，再让其在100 - 128°C搅拌反应12h后再在 128 - 130°C间搅拌反应2. 5h，结束后使反应液自然冷却至50°C以下，将反应液减压蒸馏， 收集主馏分1-二乙基氨基-2-丙醇； (2)、将氯化亚砜和甲苯投入到反应容器中搅拌，然后将步骤（1)得到的1-二乙基氨 基-2-丙醇和甲苯按1 :1. 15-1. 2的质量比混合并在小于20°C条件下滴加入反应容器中， 滴加完毕，升温至80 - 90°C搅拌反应2h，反应结束后冷却降温，冷却至15 - 20°C时在滴加 水，滴加完毕，保持10 - 20°C搅拌30min后，分层，水层经洗涤后，向其中倒入甲苯，冰浴冷 却至5°C以下，向其中滴加氢氧化钠溶液，滴加完毕，保温静置，分层，水层用甲苯洗涤，合并 甲苯层，然后在室温下向甲苯层中加娃藻土，搅拌15min，过滤，滤液中加入无水碳酸钾，搅 拌15min，过滤、浓缩后得1-二乙基氨基-2-氯丙烧； (3) 、将吩噻嗪、甲苯投入到反应容器中搅拌，然后将氢氧化钾倒入其中，加热使之回 流，回流2h后，在保持回流状态下向其中滴加步骤（2)制得的1-二乙基氨基-2-氯丙烧，滴 加完毕继续回流lh，降温冷却至30°C，加入第一部分水振荡、分层，然后向甲苯层滴加氨基 磺酸溶液，滴加完毕后，常温搅拌、分层，甲苯层用水洗涤，合并水层，水层中加入第二部分 水，控制温度小于20°C,向其中滴加氢氧化钠溶液，滴加完毕后搅拌lOmin，然后水层用甲 苯洗涤，合并甲苯层，用水洗涤三次，所得甲苯层减压浓缩去除甲苯，得异丙嗪粗游离体； (4) 、将异丙嗪粗游离体投入到减压蒸馏装置中，氮气坏境下加热，减压蒸馏，分别收集 低于180°C前馏分，收集180 - 199°C主馏分，收集高于20(TC后馏分； (5) 、将游离体主馏分投入到反应容器中，然后加入水在室温搅拌，再油浴加热，使温度 在50 - 55°C下调节PH小于3,加热升温，使内温在60 - 66°C搅拌反应lh，降温，重结晶、 减压过滤、洗涤，得盐酸异丙嗪粗品； (6)、将盐酸异丙嗪粗品加入到反应容器中，向其中加入甲苯、水后在室温下搅拌，然后 调节PH= 12,油浴加热升温，保温34 - 38°C搅拌反应4h，反应结束后反应液振荡、分液，甲 苯层经洗涤、减压浓缩、减压蒸馏后，得蒸馏游离体，加盐酸造盐，过滤，得精制盐酸异丙嗪。 [0006]所述的步骤（1)中二乙基胺、环氧丙烷和水的质量比为1 :0. 78-0. 79 :0? 016-0. 017。
[0007] 所述的步骤（2)反应中的氯化亚砜、甲苯以及1-二乙基氨基-2-丙醇和甲苯的混 合液的质量比为1 :1. 45-1. 5 :2. 15-2. 2 ;所述的步骤（2)中的氢氧化钠溶液选用质量百分 比为20%氢氧化钠溶液；所述的步骤（2)反应后滴加的水、甲苯、20%氢氧化钠溶液以及加 入的硅藻土与1-二乙基氨基-2-丙醇的质量比为1.9-2 :1. 45-2: :4. 1-4. 2 :1。
[0008]所述的步骤（3)回流反应中的吩噻嗪、甲苯、氢氧化钾和1-二乙基氨基-2-氯丙 烷的质量比为〇. 09-0. 1 :0. 8-0. 85 :0. 25-0. 3 :1 ;所述的步骤（3)中的氢氧化钠溶液选 用质量百分比为24%氢氧化钠溶液；所述的步骤（3)中的氨基磺酸溶液选用质量百分比为 16. 7%氨基磺酸溶液；所述的步骤（3)回流反应后的第一部分水、16. 7%氨基磺酸溶液、第二 部分水、24%氢氧化钠溶液和1-二乙基氨基-2-氯丙烷的质量比为0.7-0. 75 :1. 4-1.5 : 0? 7-0. 75 :0? 45-0. 5。
[0009] 所述的步骤（5)中重结晶的具体步骤是使内温30 - 35°C条件下加入晶种，然后保 持25 - 35°C搅拌3h，再继续降温至15 - 20°C，此条件下搅拌lh。
[0010]所述的步骤（6)中盐酸异丙嗪粗品、甲苯和水的质量比为1 :3-3. 1 :2. 9-3. 1。 [0011] 本发明的优点： 本发明制备的盐酸异丙嗪质量好，收率高，制备方法简单，能耗少，成本低。
【具体实施方式】
[0012] 一种盐酸异丙嗪的制备方法，包括如下步骤： (1 )、将89g二乙基胺和70g环氧丙烷加入到反应容器中搅拌均匀，然后加入1. 43g水， 加热升温，使温度保持40 - 50°C间搅拌反应46h，46h后再对反应液进行加热，使其温度保 持50 - 60°C反应21h，完毕后再次升温，使保持60 - 70°C搅拌反应6h，之后再使温度在 70 - 80°C搅拌反应6h后再升温，使在80 - 100°C搅拌反应6h，再让其在100 - 128°C搅拌 反应12h后再在128 - 130°C间搅拌反应2. 5h，结束后使反应液自然冷却至50°C以下，将反 应液减压蒸馏，收集主馏分1-二乙基氨基-2-丙醇；
【权利要求】
1. 一种盐酸异丙嗪的制备方法，其特征在于，包括如下步骤： (1 )、将二乙基胺和环氧丙烷加入到反应容器中搅拌均匀，然后加入水，加热升温，使温 度保持40 - 50°C间搅拌反应46h，46h后再对反应液进行加热，使其温度保持50 - 60°C反 应21h，完毕后再次升温，使保持60 - 70°C搅拌反应6h，之后再使温度在70 - 80°C搅拌反 应6h后再升温，使在80 - 10(TC搅拌反应6h，再让其在100 - 128°C搅拌反应12h后再在 128 - 130°C间搅拌反应2. 5h，结束后使反应液自然冷却至50°C以下，将反应液减压蒸馏， 收集主馏分1-二乙基氨基-2-丙醇； (2) 、将氯化亚砜和甲苯投入到反应容器中搅拌，然后将步骤（1)得到的1-二乙基氨 基-2-丙醇和甲苯按1 :1. 15-1.2的质量比混合并在小于20°C条件下滴加入反应容器中， 滴加完毕，升温至80 - 90°C搅拌反应2h，反应结束后冷却降温，冷却至15 - 20°C时在滴加 水，滴加完毕，保持10 - 20°C搅拌30min后，分层，水层经洗涤后，向其中倒入甲苯，冰浴冷 却至5°C以下，向其中滴加氢氧化钠溶液，滴加完毕，保温静置，分层，水层用甲苯洗涤，合并 甲苯层，然后在室温下向甲苯层中加娃藻土，搅拌15min，过滤，滤液中加入无水碳酸钾，搅 拌15min，过滤、浓缩后得1-二乙基氨基-2-氯丙烧； (3) 、将吩噻嗪、甲苯投入到反应容器中搅拌，然后将氢氧化钾倒入其中，加热使之回 流，回流2h后，在保持回流状态下向其中滴加步骤（2)制得的1-二乙基氨基-2-氯丙烧，滴 加完毕继续回流lh，降温冷却至30°C，加入第一部分水振荡、分层，然后向甲苯层滴加氨基 磺酸溶液，滴加完毕后，常温搅拌、分层，甲苯层用水洗涤，合并水层，水层中加入第二部分 水，控制温度小于20°C,向其中滴加氢氧化钠溶液，滴加完毕后搅拌lOmin，然后水层用甲 苯洗涤，合并甲苯层，用水洗涤三次，所得甲苯层减压浓缩去除甲苯，得异丙嗪粗游离体； (4) 、将异丙嗪粗游离体投入到减压蒸馏装置中，氮气坏境下加热，减压蒸馏，分别收集 低于180°C前馏分，收集180 - 199°C主馏分，收集高于20(TC后馏分； (5) 、将游离体主馏分投入到反应容器中，然后加入水在室温搅拌，再油浴加热，使温度 在50 - 55°C下调节PH小于3,加热升温，使内温在60 - 66°C搅拌反应lh，降温，重结晶、 减压过滤、洗涤，得盐酸异丙嗪粗品； (6) 、将盐酸异丙嗪粗品加入到反应容器中，向其中加入甲苯、水后在室温下搅拌，然后 调节PH = 12,油浴加热升温，保温34 - 38°C搅拌反应4h，反应结束后反应液振荡、分液，甲 苯层经洗涤、减压浓缩、减压蒸馏后，得蒸馏游离体，加盐酸造盐，过滤，得精制盐酸异丙嗪。
2. 根据权利要求1所述的一种盐酸异丙嗪的制备方法，其特征在于：所述的步骤（1)中 二乙基胺、环氧丙烷和水的质量比为1 :0.78-0. 79 :0.016-0. 017。
3. 根据权利要求1所述的一种盐酸异丙嗪的制备方法，其特征在于：所述的步骤（2) 反应中的氯化亚砜、甲苯以及1-二乙基氨基-2-丙醇和甲苯的混合液的质量比为1 :1. 45-1. 5 :2. 15-2. 2 ;所述的步骤（2)中的氢氧化钠溶液选用质量百分比为20%氢氧化钠 溶液；所述的步骤（2)反应后滴加的水、甲苯、20%氢氧化钠溶液以及加入的硅藻土与1-二 乙基氨基-2-丙醇的质量比为1.9-2 :1.45-2::4. 1-4. 2 :1。
4. 根据权利要求1所述的一种盐酸异丙嗪的制备方法，其特征在于：所述的步骤（3) 回流反应中的吩噻嗪、甲苯、氢氧化钾和1-二乙基氨基-2-氯丙烷的质量比为0. 09-0. 1 :0.8-0.85 :0.25-0. 3 :1;所述的步骤（3)中的氢氧化钠溶液选用质量百分比为24%氢氧化 钠溶液；所述的步骤（3)中的氨基磺酸溶液选用质量百分比为16. 7%氨基磺酸溶液；所述的 步骤（3)回流反应后的第一部分水、16. 7%氨基磺酸溶液、第二部分水、24%氢氧化钠溶液 和 1-二乙基氨基-2-氯丙烷的质量比为 0.7-0. 75 :1.4-1.5 :0.7-0.75 :0.45-0. 5。
5. 根据权利要求1所述的一种盐酸异丙嗪的制备方法，其特征在于：所述的步骤（5)中 重结晶的具体步骤是使内温30 - 35°C条件下加入晶种，然后保持25 - 35°C搅拌3h，再继 续降温至15 - 20°C，此条件下搅拌lh。
6. 根据权利要求1所述的一种盐酸异丙嗪的制备方法，其特征在于：所述的步骤（6)中 盐酸异丙嗪粗品、甲苯和水的质量比为1 :3-3. 1 :2. 9-3. 1。
【文档编号】C07D279/26GK104387338SQ201410689269
【公开日】2015年3月4日 申请日期:2014年11月26日 优先权日:2014年11月26日
【发明者】杨会来, 毛杰, 孙学喜 申请人:千辉药业（安徽）有限责任公司