专利名称：氮杂环的取代2-丙烯基衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类氮杂环的取代2-丙烯基衍生物。更具体地说，本发明涉及的是用作杀真菌剂的氮杂环的取代2-丙烯基衍生物。
控制植物病原真菌具有很大的经济作用，因为真菌在植物上或植物的一部分如果实、花、叶、干、块茎、根等上的生长不仅抑制了植物及其具有显著经济价值的成分叶、果实及种子的产量，而且还降低了庄稼的整个质量。
为了克服或至少减少真菌的破坏作用，很长时间以来一直用杀真菌剂处理植物，但是，由于已鉴定真菌所带来的大经济损失以及抗已知杀真菌剂的新的真菌菌株的形成，迫使人们不得不开发具有治疗、预防及内吸作用的新的和更有效的杀真菌剂，以保护所栽培的植物。这些新的杀真菌剂一方面必须具有保护作用，另一方面还必须对欲保护的植物不具有副作用。
使用含氮杂环化合物制备有效的杀真菌组合物在现有技术中是已知的。例如，美国专利4，202，894叙述了一类杂环化合物，即吗啉、哌啶等，它们被用作杀真菌剂。另外，在AgriculturqlChemiCalsBookⅣ-Fungicides(1985Revision，W.T.Thomson，ThomsonPublica-tions，P.O.Box9335，Fresno，CA92341，第134页)中所公开的化合物4-(3-(4-1，1-二甲基乙基)苯基)-2-甲基)丙基-2，6(顺)-二甲基-吗啉是作为一种内吸和叶面杀真菌剂。尽管以上所讨论的现有技术中所公开的化合物为氮杂环化合物，但是它们的结构明显地不同于氮杂环的取代2-丙烯基衍生物。
以上评述导致需要不断地开发新的、不同于现有技术中所利用的化合物，即它们能提供更有效的杀真菌活性，以抵抗植物病原真菌所带来的灾害。
现已发现一类新的氮杂环的取代2-丙烯基衍生物，它们对许多常见的植物病原真菌具有令人惊奇的控制作用。这类新的化合物不仅能够有效地抵制许多真菌，而且它们还能通过内吸收处理或叶处理而用于控制真菌。
根据本发明，一类新的化合物及其生理上可接受的盐已被公开，这类化合物具有以下结构式
其中R为C1-C8烷基，C3-C6环烷基，三氟甲基，苯基，取代苯基，苯氧基，取代苯氧基，苄基，或取代苄基;R′为至少部分饱和的单环或双环含氮杂环，它可被低级烷基取代。
本发明也公开了形成本发明氮杂环化合物的方法。在该方法中，是将具有以下结构式的一类特定取代2-丙烯基卤化物
(其中R的定义同本发明的化合物;x为卤原子)与具有结构式HR1(R1的定义同本发明化合物中的定义)的化合物反应，形成本发明的化合物。
本发明还公开了一种用于本发明化合物的形成过程中的中间体化合物，取代的2-丙烯基卤化物，它具有以下结构式
其中R的定义同本发明氮杂环化合物中的定义，x为卤原子。
本发明也提出了包括本发明化合物及一种合适载体的组合物。
最后，本发明也公开了一种控制真菌的方法。在该方法中，是将有效杀真菌量的本发明化合物施用于欲保护的部位。
本发明化合物为具有以下结构式的氮杂环的取代2-丙烯基衍生物及其生理上可接受的盐
其中R为C1-C8烷基，C3-C6环烷基，三氟甲基、苯基，取代苯基，苯氧基，取代苯氧基，苄基，或取代苄基;R1为至少部分饱和的单环或双环氮杂环，它通过杂环的氮原子连接于2-丙烯基部分，它可含有氧原子或硫原子，且可被低级烷基取代。
优选的是，本发明化合物具有结构式Ⅰ，其中R为C1-C6烷基，C5-C6环烷基，三氟甲基，苯基，苯氧基或苄基;R1为部分饱和或完全饱和的吡咯烷基，吡啶基，异氮茚基，吲哚基，异喹啉基，喹啉基，吗啉基，硫代吗啉基，或氮杂
基，它们可被C1-C2烷基取代。
更优选的是，本发明的化合物为具有结构式Ⅰ的化合物，其中R为叔丁基，环己基，三氟甲基，苯基或苯氧基;R1为至少部分饱和的吡啶基，吗啉基，吲哚基，喹啉基或异喹啉基，它们可被一个或多个甲基取代;以及其生理上可接受的盐。
在本发明化合物的一个优选实施方案中，结构式Ⅰ的化合物中取代基R位于苯环上取代丙烯基的对位。
在其中R1的氮杂环基团被低级烷基取代的优选实施方案中，这种烷基取代基的数目最好为1个或2个，而且，当利用结构式Ⅰ化合物的生理上可接受的盐时，最好使用盐酸盐。
本发明也涉及一种中间体化合物，具有结构式(Ⅱ)的取代2-丙烯基卤
其中R具有在结构式Ⅰ化合物中所给出的最宽定义，x为卤原子。
优选的是，限定具有结构式(Ⅱ)的中间体化合物的R为在结构式Ⅰ化合物的优选方案中所限定的基团;且x为氯或溴。
更优选的是，限定具有结构式(Ⅱ)的化合物的R为结构式Ⅰ化合物的更优选实施方案中所限定的基团;且x为氯。
另一方面，本发明提供了一种制备结构式Ⅰ化合物的方法。在该方法中，是将具有结构式(Ⅲ)的Grignard试剂与具有结构式(Ⅳ)的甲代烯丙基卤反应
其中R的定义同结构式(Ⅰ)的化合物中的定义;x1为卤原子
其中x为卤原子，优选的是，限定结构式Ⅳ的化合物的x为氯或溴，更优选的是，x为氯。
由结构式Ⅲ所定义的化合物，Grignard试剂与具有结构式Ⅳ的甲代烯丙基卤的反应是在溶剂中进行。优选的溶剂为二乙醚或四氢呋喃。
该反应的产物为本发明化合物的中间体，即由结构式Ⅱ所定义的取代2-丙烯基卤，该中间体化合物再与式(Ⅴ)的化合物反应。
其中R1具有在结构式Ⅰ化合物的定义中所给出的最宽定义。
具有结构式Ⅱ的取代丙烯基卤与具有结构式Ⅴ的胺是在80℃-130℃之间的温度范围内进行反应的。反应可在有或无溶剂存在的情况下进行。如果使用了溶剂的话，则将反应物(即具有结构式Ⅱ和Ⅴ的化合物)加热至溶剂的回流温度。
在一个使用了溶剂的优选实施方案中，溶剂为具有足够高的沸点的惰性烃或含氯烃，以满足以上的温度限制。因此，用于本发明的优选溶剂包括甲苯、二甲苯和二氯苯。
导致结构式Ⅰ的所需化合物形成的反应物的优选化学计量比为2摩尔当量的结构式Ⅴ的胺对1摩尔当量的具有结构式Ⅱ的中间体化合物。
为了反应完全，必须注意在分离产物，即结构式Ⅰ的化合物之前，要用一种碱来中和通过结构式Ⅱ和结构式Ⅴ的化合物的反应所获得的粗产物。
除了结构式Ⅰ的化合物之外，本发明还包括其生理上可接受的盐，这些盐是通过将按上述方法合成的结构式Ⅰ的化合物溶解于一种合适的惰性溶剂，再向其中加入酸而获得的。分离和纯化反应产物。例如过滤反应产物。根据需要，可用惰性有机溶剂纯化反应产物。可用于盐形成过程的优选酸为盐酸，它导致结构式Ⅰ化合物的优选盐即盐酸盐的形成。本发明中可用于成盐的酸还包括硝酸和硫酸。
在本发明的一个优选方案中，具有结构式Ⅰ的本发明化合物为取代氮杂环化合物，该化合物是通过使用结构式Ⅴ的胺而获得的，其中一个或多个环碳原子被低级烷基，最好是甲基取代。
必须注意，当R1的定义中杂环氮环被两个低级烷基取代的情况下，该化合物可能以一对顺、反异构体的形式出现。这些异构体可被分离或不被分离。因此，其中氮杂环被两个低级烷基取代的本发明化合物预料为顺、反异构体的混合物。
也应当强调的是，当结构式Ⅰ的化合物的特征在于杂环氮环上的低级烷基取代时，优选的取代基为C1-C2烷基，更优选的是甲基最优选的是取代基为一个或两个甲基。
本发明的再一个方面是涉及控制植物病原真菌的方法。按照该方法，是将有效杀真菌剂量的结构式Ⅰ化合物(其中R和R1具有在该化合物的原Ⅰ中所给出的最宽限定)施用于该真菌所攻击的部位。优选的是，将有效杀真菌剂量的结构式Ⅰ的化合物(其中R和R1具有在结构式Ⅰ化合物的优选方案中所给出的定义)施用于该真菌所攻击的部位。更优选的是，将有效杀真菌剂量的结构式Ⅰ的化合物(其中R和R1具有在结构式Ⅰ化合物的更优选方案中所给出的定义)施用于该真菌所攻击的部位。
在一优选实施方案中，将有效杀真菌剂量的结构式Ⅰ化合物施用于该植物病原真菌所攻击部位的方法是在欲保护植物的叶子上施用结构式Ⅰ的化合物。这种所谓“叶处理”方法就是将结构式Ⅰ的化合物施用于叶子上，其浓度为每升惰性液体含大约10-500毫克结构式Ⅰ化合物，该化合物作用于欲保护植物的叶子以抵抗植物病原真菌。
在控制植物病原真菌的方法的另一个优选实施方案中，是将杀真菌有效剂量的结构式Ⅰ化合物施用于欲保护植物所生长的土壤中，在这种所谓的“内吸收处理”方法中，是将结构式Ⅰ化合物以每公顷土壤约0.125-10千克(Kg/ha)结构式Ⅰ化合物的浓度施用于欲保护植物所生长的土壤中。更优选的是，将约0.125Kg/ha-约5Kg/ha的结构式Ⅰ化合物施用于欲保护植物所生长的土壤。
与所使用的控制真菌的优选实施方案无关，不管是叶处理还是内吸收处理都可在真菌感染之前或之后进行。而且，必须注意的是，内吸收处理或叶处理的具体剂量取决于欲控制的真菌以及欲保护的具体植物。
在本发明控制植物病原真菌方法的另一个实施方案中，结构式Ⅰ化合物是作为欲保护植物的种子覆盖物使用。该方法优越于以上所讨论的两种优选实施方案。即叶处理和内吸收处理。这是因为，具有结构式Ⅰ的杀真菌覆盖物既能使土壤免受真菌感染，又能被植物通过内吸收方式吸收，从而保护了植物不被真菌攻击。在这种所谓的“种子覆盖法”中，结构式Ⅰ化合物的合适浓度为每100千克种子含约5-75克化合物。
本发明的另一个重要方面在于一种用作杀真菌剂的新的组合物。本发明的杀真菌组合物包括结构式Ⅰ的化合物(其中R和R1为该化合物的最宽定义中所限制的基团)及一种载体。
优选的是，本发明组合物包括结构式Ⅰ的化合物(其中R和R1为该化合物的优选方案中所限定的基团)及一种载体。
更优选的是，本发明组合物包括结构式Ⅰ的化合物(其中R和R1为该化合物的更优选定义中所限定的基团)及一种载体。
如上所述，该组合物的用途是作为杀真菌剂。因此，该组合物中由结构式Ⅰ所定义的成分的浓度为该化合物的有效杀真菌剂量，该浓度适用于本发明组合物的最宽、优选以及更优选的实施方案。
本发明组合物包括作为其成分之一的适于与组合物的活性成分(结构式Ⅰ化合物)相混合的载体、载体的范围是很宽的，它可以是固体，如细碎粒状固体、颗粒、小片、可湿粉末及可溶粉末等。在本发明的固体载体中，包括有机和无机材料。如美国活性白土、砂子、蛭石、玉米穗轴、活性炭及无机硅酸盐。适用于本发明组合物中的无机硅酸盐为云母、滑石、叶蜡石及粘土等。
固体组合物可从刚刚所述的一种固体载体制备。在此情况下，是将活性化合物填充到固体载体上。或者，通过将活性成分研磨成一种细粉后与一种已加有表面活性分散剂的固体载体混合而配制成可湿性粉末，再将可湿性粉末分散于水中而作为分散液使用。
实际上，以上所述的分散液是一种也可划分为液体组合物的组合物的例子。除了液体分散液以外，液体组合物也可以溶液或乳液的形式出现，在液体溶液的情况下，是将活性化合物(结构式Ⅰ化合物)溶解于水溶性溶剂或有机溶剂。在大多数情况下，作为载体的溶剂为有机物。除了芳香烃如甲苯和二甲苯外，其它优选的溶剂包括丙酮、甲醇、异丙醇、叔-丁醇、环己酮、二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯乙烷、双丙酮醇及N-甲基吡咯烷酮等有机化合物。
在本发明范围之内的液体组合物的另一个优选方案是水乳剂，它是从如上所述的一种溶液出发制备的，其中加入了一种表面活性剂。适用于形成本发明乳液的表面活性剂是本领域熟练技术人员所已知的Culcheon′sDelergentsandEmulsifiers〔AlluredPublishingCorp.，hcdgecood，NewJersey(1970)〕以及专利2，514，916(第2-4栏)和美国专利2，547，734(第3-4栏)提供了适用于上述目的的表面活性剂的详细例子。如这些文献所述，表面活性剂可以是阴离子、非离子或阳离子型的。
在有关本发明的组合物的载体组分的另一个实施方案中，载体为气溶胶。为了制备气溶胶，将活性化合物(具有结构式Ⅰ的化合物)溶解于第一溶剂。已知第一溶剂是挥发性的，但它并不是高度挥发。然后将该溶液与一种高度挥发的溶剂(即所谓的液体气溶胶载体)混合。该气溶胶载体只有在加压下才是液体。在环境温度及压力下，该气溶胶载体为气体。在该优选载体下面的一个实施方案中，气溶胶载体本身可具有活性。例如，该载体可以是杀昆虫剂，除草剂，杀菌剂等。
下面通过实例演示本发明，由于这些实施例仅用于演示本发明，因此不应认为本发明的范围仅限于以下的实施例。
实施例1制备2-〔对-叔-丁基苯基)甲基〕-2-丙烯基氯向镁(2.4g)、一块碘结晶及干二乙醚(50ml)的混合物中滴加100ml对-溴-(叔-丁基)苯(21.3g，0.1mole)的干二乙醚溶液，将该混合物于环境温度下反应2小时后产生的Grignard溶液转移至干燥的滴液漏斗中，将其滴加至50ml甲代烯丙基氯(13.8g，0.11mole)的干二乙醚溶液中。Grignard溶液加完之后，回流混合物3小时，然后用冰-水浴冷却，同时向其中加入15%盐酸(150ml)，用二乙醚萃取混合物，所得有机相于硫酸钠上干燥，过滤及蒸发后产生一种液体，蒸馏该液体，得到10g2-〔(对-叔-丁基苯基)甲基〕-2-丙烯基氯。该产物在0.25mmHg压力下的沸点为105℃～111℃。
实施例2制备4-〔2-〔(对-叔-丁基苯基)甲基〕-2-丙烯基〕-2，6-二甲基吗啉(化合物1)将按实施例1的方法形成的2-〔(对-叔-丁基苯基)甲基〕-2-丙烯基氯(7.4g，0.033mole)与2，6-二甲基吗啉(7.7g，0.067mole)的混合物于120℃加热5小时。然后将该加热混合物冷却至室温，用25%氢氧化钠水溶液(20ml)处理，再用甲苯萃取混合物，于硫酸钠上干燥及蒸发后产生一种油状物，将其蒸馏后得到7.0g4-〔2-〔对-叔丁基苯基)甲基〕-2-丙烯基〕-2，6-二甲基吗啉，该产物的特征在于其在0.25mmHg压力下的沸点为143℃-147℃。
实施例3制备1-〔2-〔〔(对-三氟甲基)苯基〕甲基〕-2-丙烯基〕-3，5-二甲基哌啶(化合物29)将按相似于实例1中的方法制备的2-(对-三氟甲基)苯基-2-丙烯基氯(5.0g，0.021mmle)按照与实例2相似的方法与3，5-二甲基哌啶(4.8g，0.042mole)于120℃反应6小时。在经过萃取、干燥、蒸发和蒸馏等处理后得到4.5g1-〔2-〔〔(对-三氟甲基)苯基〕-甲基〕-2-丙烯基〕-3，5-二甲基哌啶，所形成的化合物的特征在于其在0.25mmHg压力下的沸点为80℃～85℃。
实施例4制备1-〔2-〔〔(对-三氟甲基)苯基〕甲基〕-2-丙烯基〕-3，5-二甲基哌啶盐酸盐(化合物31)用恒定的氯化氢气流处理按实例3制备的50ml2-〔〔(对-三氟甲基)苯基〕甲基〕-2-丙烯基〕-3，5-二甲基哌啶(2.0g)的二乙醚溶液，直至白色固体沉淀停止。过滤收集沉淀的固体，风干后得到1.5g1-〔2-〔〔对-三氟甲基)苯基〕甲基〕-2-丙烯基〕-3，5-二甲基哌啶盐酸盐该盐产物的溶点为150℃-151℃。
实施例5制备1-〔2-〔(对-叔-丁基苯基)甲基〕-2-丙烯基〕-十氢喹啉(化合物8)将按实例1的方法制备的2-〔(对-叔-丁基苯基)甲基〕-2-丙烯基氯(2.3g，0.010mole)与全氢化异喹啉(3.0g，0.022mole)于120℃反应5小时。按实例2的步骤分离和纯化该反应的产物，得到2.8g1-〔2-〔(对-叔-丁基苯基)甲基〕-2-丙烯基〕-十氢喹啉，经鉴定，其在0.025mmHg压力下的沸点为157℃。
实例6制备1-〔2-〔(对-叔-丁基苯基)甲基〕-2-丙烯基〕-2，3-二氢-(1H)-吲哚(化合物23)将按实例1方法制备的2-〔(对-叔-丁基苯基)甲基〕-2-丙烯基氯(4.5g，0.020mole)与二氢吲哚(4.8g，0.040mole)在120℃反应5小时，然后按实例2中的步骤处理，得到2.6g1-〔2-〔(对-叔-丁基苯基)甲基〕-2-丙烯基〕-2，3-二氢-(1H)-吲哚。经鉴定，其在0.02mmHg压力下的沸点为138℃-145℃。
实例7制备1-〔2-〔(对-苯氧基基)甲基〕-2-丙烯基〕-3-甲基哌啶(化合物11)将按实例1方法制备的2-〔(对-苯氧苯基)甲基〕-2-丙烯基氯(5.0g，0.020mole)与3-甲基哌啶(3.8g，0.038mole)于110℃反应5小时。按实例2的步骤处理该产物，得到4.0g1-〔2-〔(对-苯氧苯基)甲基〕-2-丙烯基〕-3-甲基哌啶，经鉴定，该产物在0.1mmHg压力下的沸点为175℃-183℃。
实例8制备1-〔2-〔(4-苯基)苄基〕-2-丙烯基〕-4-甲基哌啶(化合物33)将按实例1所用相似的方法制备的2-〔(4-苯基)苄基〕-2-丙烯基氯(4g)与4-甲基哌啶(3.3g)的对二甲苯溶液(15ml)的混合物回流5小时后冷却，且用25%氢氧化钠水溶液(15ml)中和。用甲苯萃取混合物，于硫酸钠上干燥及减压蒸发后产生一油状物，真空蒸馏该油状物，收集0.7mmHg压力下沸点为195℃-200℃的馏分，经鉴定为1-〔2-〔(4-苯基)苄基〕-2-丙烯基-4-甲基哌啶，所得该化合物的产量为3.5g，它于室温下放置12小时后被固化，经鉴定该固体的熔点为53℃。
实例9制备1-〔2-〔(4-苯基)苄基〕-2-丙烯基〕-3，5-二甲基哌啶(化合物34)将按实例1的方法合成的2-〔(4-苯基)苄基〕-2-丙烯基氯(4g)与3，5-二甲基哌啶(3.7g)的混合物于120℃加热5小时后冷却至室温，用15ml25%氢氧化钠水溶液中和，用甲苯萃取混合物，经硫酸钠干燥及蒸发后得到一油状物，将其放置时它被部分固化。用沸点范围为30℃-60℃的石油醚处理该产物，通过过滤除去不溶物，减压蒸发滤液后得到4.9g1-〔2-〔(4-苯基)苄基〕-2-丙烯基〕-3，5-二甲基哌啶。
该化合物通过其以下的核磁共振数据而被鉴定NMR(CDCl3δ7.1-7.6(9H，m)，4.95(1H，S)，4.85(1H，S)，3.4(2H，S)，2.8(2H，S)，1.2-2.5(8H，m)，0.95(3H，d)，0.8(3H，d)。
实例10制备化合物2-7，9，10，12-22，24-28，30，32和35-49按照实例1-9中所述的方法制备具有结构式Ⅰ(其中R和R1在本发明限定的范围之内)的其它化合物。这些化合物，包括其沸点、熔点或NMR数据总结于下面的表1中。为了方便起见，分别按照实例2-9制备的化合物1，8，11，23，29，31，33和34也包括在表1中。
实施例11杀真菌组合物的制备将1-49号化合物(列于上面表1中)各自溶解于丙酮或其它适宜的溶剂中(将0.3g每种化合物溶于10ml丙酮或其它适宜的溶剂中)。将1或2滴乳化剂(Triton〔商品名〕X-100)和水加到溶液中形成乳化液。加水量取决于乳化组合物所需浓度，以每升毫克(mg/l)计。
实施例12通过根部的内吸收控制白粉病真菌对按实施例11的方法制成的1-49号化合物的组合物进行试验以评价它们在预防或控制由禾白粉菌引起的大麦白粉病和由二孢白粉菌引起的黄瓜白粉病方面的有效性。通过利用本发明的化合物经根的内吸收控制这些病害来检测这种预防或控制能力。
按照这一目的，在4×4×3.5英寸的盆中载培10株大麦(“Herta”变种)或10株黄瓜苗(“Marketmore70”变种)，使之分别生长至6日龄和10日龄。达到这些龄期时，将按实施例11的方法制成的化合物1-49的乳化组合物(45ml)加到每个盆中，即，将表1中所列的每种化合物的乳化组合物分别加到载有上述类型的10株大麦或10株黄瓜苗的盆中。将45ml每种乳化组合物加到每个盆中并浸透盆中的土壤，通过排列花盆下的垫盆中而不使之明显丧失，每种组合物中所含本发明化合物的浓度为每升水含250毫克化合物。用若干栽有相同的大麦和黄瓜植株的盆(不经处理)作为对照。
在用本发明化合物的乳化组合物处理24小时后，用白粉病真菌接种所有盆中的大麦和黄瓜植株，包括处理过的和未处理过的植株。通过分别在载有大麦和黄瓜植株的处理和未处理盆上方轻叩预先感染的大麦和黄瓜植株上的幼虫以将真菌孢子撒在生长于盆中的植株上来完成真菌的接种。
接种6天后，以0到6等级标准评价病害的控制程度。不出现病害时定为0级。严重病害为6级。中间等级依病害的程度而定。通过比较处理和末处理植株的等级来计算控制百分率。
该试验的结果列于表Ⅱ，其中在“BMS250”项下记载了大麦白粉病的内吸收控制情况，在“CMS250”项下记载了黄瓜白粉病的控制情况。
实施例13通过叶敷控制白粉病真菌将8株大麦(“Larker”变种)种植于盆中。如实施例12所述，盆数足以供表Ⅰ所列49种化合物中每一种做一式两份或一式三份试验。盆数成双，每盆种有8株植物，用作对照。
在该试验中，将每种化合物配制成浓度为每升水1，000毫克化合物(1，000mg/l)的乳化组合物。然后将这些乳化液喷于大麦的叶片上。未喷洒乳化液于植物上的盆用作对照、未喷药的盆数与喷药的盆数相等。
喷过药的叶片干燥后，将种有喷药和未喷药植物的盆全部放入恒温于21℃的温室中，用大麦白粉病真菌-禾白粉菌接种盆中的所有植物。通过将预先染病植物上的真菌孢子撒在待测试植物叶子上再次完成真菌的接种。
接种5天后，按照实施例12所述的标准，以0-6等级评定植物病害程度。按实施例12所述方法计算控制百分率。这些试验的结果列于表Ⅱ“BMP1，000”项下。
类似地，按上述方法种植，处理和用蓼白粉菌接种斑豆植株。结果列于表Ⅱ。
实施例14通过叶片处理控制稻瘟病将稻苗(“Bellemont”变种)种植于多个盆中，每盆5株。所用盆数为表Ⅰ中本发明化合物数的两倍加上每次重复试验所用对照。
用按实施例11的方法制成的乳化组合物喷洒非对照盆，其中每种化合物的浓度为1，000mg/l，在植株栽入盆中3-4周后喷药。对照不喷药。
用稻瘟病真菌Pyriculariaoryzae的孢子接种喷药和未喷药的植株(每盆5株)。通过制备每毫升含20，000～30，000个孢子的接种液来完成上述接种。将接种液喷于植株上，在此之前将1或2滴乙氧基化脱水山梨醇单月桂酸酯表面活性剂加到接种液中，以确保接种液很好地润湿植物叶片。
将对照和非对照盆中接种过的植株置于湿度为99%，温度为21℃的控制室中培育24小时，使感染发生。24小时后，将植株转移到温室中放6天，使病害发展。叶子上出现稻瘟病灶表明发生病害。用两种方法之一计算病害控制。在一种方法中，若感染程度居中，则计数病灶数目。另外，在严重感染情况下，则以实施例12所述的0-6评级系统评价病害程度。用于测定任一特定化合物对病害控制效果的评级系统也被用于评价它对病害的控制情况。
该试验的结果列于表Ⅱ“RCB1，000”项下。
实施例15控制菜豆锈病真菌的铲除剂试验将斑豆秧(P·Vulgaris)种植于多个盆中，每盆2株。当植株为7日龄时，即处于生长的初生叶期时，用每毫升悬浮水含20，000个菜豆锈病真菌-菜豆单胞锈菌孢子的悬浮液喷淋全部植株，然后将所有种有接种植株的盆置于维持在99%湿度和21℃的控制环境室内培育24小时，使感染曼延。然后从恒温室中取出植株使之干燥，接种2天后，用表Ⅰ所列化合物的组合物喷啉受感染的植株，组合物按实施例11的方法制备，剂量为1，000mg/l。数目相等的受感染植物未经喷药，以便能够用作对照。将所有喷药和未喷药植株置于恒温于21℃的温室中5天，使任何病害都得以表现出来。
用实施例12所述的0-6评级系统估价喷药和对照植株病害程度，然后按实施例12所述方法，测定病害控制率。病害控制率以病害减少百分率表示，列于表Ⅱ“BRE1，000”项下。
实施例16通过叶片处理控制花生尾孢叶斑病将弗吉尼亚花生苗种植于多个盆中，每盆4株。准备足够的盆数，以便可通过将按实施例11的方法制成的表Ⅰ所列各化合物的乳化组合物喷于一盆4株花生苗上来评价各化合物。未喷药的相同数目的盆用作对照。当植株为4周龄时进行喷药。用于喷淋花生苗的乳化液浓度为900mg/l。
用花生尾孢叶斑病菌-落花生尾孢的孢子接种喷过药和未喷药(对照)的所有植株。每毫升接种液含20，000～30，000个孢子。将接种液(用1或2滴乙氧基化脱水山梨醇单月桂酸酯预处理过以利于叶子的湿润)喷于花生植株的叶子上。将种有接种过的花生植株的所有盆都置于恒温于24℃的控制室中培育36小时，使感染曼延。然后将植株放在温室中21天以使病害发展。
在温室中放置21天后，取出所有植株，用0-6病害评级系统进行评价，计算控制百分率，结果列于表Ⅱ“PNT900”项下。
实施例17通过叶片处理控制大麦瘟病准备多个盆，每盆种有10株6日龄大麦苗(“Herta”变种)。用按实施例11的方法配制的表Ⅰ中所列每种化合物的乳化组合物喷淋这些盆。
用稻瘟病真菌Pyriculariaoryzae的孢子接种这些盆中的植株以及相等数目的未喷药的对照盆中的6日龄“Herta”变种大麦植株。所用的接种方法与实施例14中所述的方法相同，使用的是相同的真菌。
将所有接种过的植株置于维持于21℃和99%湿度的温室中5天，用0-6病害评级系统评价植株。计算控制百分率，该试验的结果列于表Ⅱ“BBL1，000”项下。
实施例18控制8种真菌将表Ⅰ中所列1-49号化合物的每一种以500mg/l的浓度溶解于丙酮中，将直径11mm的滤纸圆片浸泡在每种试验溶液中，使这些滤纸圆片风干除去丙酮溶剂。用相同数目的未经处理的滤纸圆片作为对照。
然后，在每片处理过和未处理的滤纸置于琼脂平板上并将7种真菌Alternariasolani(ALT)，灰葡萄孢(BOT)，尖镰孢(FUS)，玉蜀黍长蠕孢(HMAY)，致病疫霉(PHY)，核盘菌(SCM)和齐整小核菌(SCO)以带有真菌簇的培养塞形式加到每片滤纸中心与处理过的试验滤纸片接触，或在对照情况下，与未处理的试验滤纸接触。将平板在29℃烘箱中保温。
保温后，测量处理圆片上真菌菌落中心的半径，径与未处理圆片上真菌菌落中心的半径比较评价本发明化合物对7种真菌生长的控制百分率。即，测得每种化合物所具有的抑制作用为处理和未处理圆片半径的百分比之差的函数。这些试验的结果示于表Ⅱ“ALT500”，“BOT500”，“FUS500”，“HMAY500”，“PHY500”，“SCM500”，和“SCO500”项下。
应注意在试验玉蜀黍长蠕孢时，1-49号化合物中每一种化合物的浓度为500mg/l。
用一个单独的试验测定第8种真菌，落花生尾孢(CER)的控制情况。在此试验中，将2滴真菌孢子悬浮液(20，000个孢子/升)，而不是菌丝体培养塞加到经化学处理的圆片上。根据下列评分标准对照确定化合物在控制落花生尾孢方面有效性得分100表示完全抑制真菌的发生和生长;80表示几乎完全抑制，但有一些真菌生长;50表示部分抑制生长或早期完全抑制，但有晚期生长;20表示有一些生长抑制作用，但不显著;0表示真菌完全生长，没有任何抑制作用。
象上述7种真菌的情况一样，表示表Ⅰ化合物对落花生尾孢有效性的结果列于表Ⅱ“CER500”项下。
上述实施方案和实施例用来说明本发明的范围和宗旨。对本领域的技术人员来说，显然可由这些实施方案构思出其它实施方案和实施例。但其它实施方案和实施例也落在本发明的意图之内。因此，应仅由所附权利要求书限定本发明。
＊NMR(CDCl3)δ9.5(1H，broad)，7.1-7.5(8H，m)，5.45(1H，s)，5.35(1H，s)，3.9(2H，s)，3.5(2H，s)，3.2(4H，m)，1.3(9H，s)
＊＊NMR(CDCl3)δ11.5(1H，broad)，7.2-7.6(4H，m)，5.5(1H，s)，5.3(1H，s)，3.8(2H，s)，3.6(2H，s)，3.3(2H，m)，1.6(6H，m)，1.4(3H，t)，1.2(2H，t)
<
p><p>
＊＊＊＊NMR(CDCl3)δ7.1-7.8(9H，m)，5.0(1H，s)，4.9(1H，s)，3.5(2H，s)，3.0(2H，s)，2.5-2.9(4H，m)，0.9-2.1(12H，m)
权利要求
1.一种具有下式结构的化合物及其生理上可接受的盐
式中R为C1-C8烷基，B3-C6环烷基，三氟甲基，苯基，取代苯基，苯氧基，取代苯氧基，苄基或取代苄基；R1为至少部分饱和的单环或双环氮杂环，该环通过杂环氮原子与2-丙烯基相连，可含有氧原子或硫原子并且可被低级烷基取代。
2.权利要求1所述的化合物及其生理上可接受的盐，其中R为C1-C6烷基，C5-C6环烷基，三氟甲基，苯基，苯氧基或苄基;R′为至少部分饱和的吡咯基，吡啶基、异吲哚基、吲哚基，异喹啉基，喹啉基，吗啉基、硫代吗啉基或氮杂
基，它们可被C1-C2烷基取代。
3.权利要求2所述的化合物及其生理上可接受的盐，其中R为叔丁基，环己基，三氟甲基、苯基或苯氧基，R′为至少部分饱和的吡啶基、吗啉基，吲哚基，喹啉基或异喹啉基，它们可被一个或两个甲基取代基取代。
4.权利要求3所述的化合物，其中R在该化合物的苯环上位于所述取代丙烯基的对位。
5.一种具有下式结构的化合物
式中R为C1-C8烷基，C3-C6环烷基，三氟甲基，苯基，取代苯基，苯氧基，取代苯氧基，苄基或取代苄基;X为卤原子。
6.权利要求5所述的化合物，其中R为C1-C6烷基，C5-C6环烷基，三氟甲基，苯基，苯氧基或苄基;X为氯或溴。
7.权利要求6所述的化合物，其中R为叔丁基，环己基，三氟甲基，苯基或苯氧基;X为氯。
8.一种制备权利要求1所述化合物的方法，该方法包括下列步骤(a)使具有下式结构的格利雅试剂(其中X1为卤原子)
与具有下式结构的甲代烯丙基卤反应
生成具有下式结构的卤化物中间体
(b)使步骤(a)中生成的卤化物中间体与式HR1的胺化合物反应。
9.权利要求8所述的方法，其中步骤(b)在大约80℃～大约130℃下进行。
10.权利要求8所述的方法，其中步骤(b)在溶剂存在下进行，所述溶剂对所述步骤(b)的反应物是惰性的，选自于烃类和氯代烃类。
11.权利要求10所述的方法，其中所述的步骤(b)中所用溶剂选自于甲苯，二甲苯和二氯苯。
12.权利要求9所述的方法，其中所述的步骤(b)在无溶剂条件下进行。
13.权利要求9所述的方法，其中2摩尔当量所述胺化合物与1摩尔当量所述卤化物中间体反应。
14.一种制备权利要求1所述化合物的生理上可接受的盐的方法，该方法包括(a)使具有下式结构的格利雅试剂(其中X1为卤原子)
与具有下式结构的甲代烯丙基卤反应
生成具有下式结构的卤化物中间体
(b)使所述的步骤(a)的卤化物中间体与式HR′的胺化合物反应，形成下式化合物
(c)使步骤(c)中形成的化合物与酸反应。
15.权利要求14所述的方法，其中步骤(c)在惰性溶剂中进行。
16.权利要求15所述的方法，其中所述的酸为盐酸。
17.一种含有权利要求1所述化合物及其适宜的载体的组合物。
18.一种控制植物病原真菌的方法，该方法包括施用杀真菌有效量的权利要求1的化合物于受所述真菌侵袭的部位。
19.一种控制植物病原真菌的方法，该方法包括施用杀真菌有效量的权利要求1的化合物于植物的叶片以使植物免受所述真菌侵害。
20.权利要求19所述的方法，其中将浓度为每升大约10～500毫克的所述化合物施于所述叶片上。
21.一种控制植物病原真菌的方法，该方法包括施用杀真菌有效量的权利要求1的化合物于种有植物的土壤以防植物病原真菌的侵害。
22.权利要求21所述的方法，其中将浓度为每公顷大约0.125～10公斤的所述化合物施于土壤。
23.一种控制植物病原真菌的方法，该方法包括用杀真菌有效量的权利要求1的化合物涂渍待保护植物的种子。
24.权利要求23所述的方法，其中所述的涂渍的施用浓度为每100公斤种子大约5～75克化合物。
全文摘要
本发明揭示了一种具有下式结构的杂环化合物及其生理上可接受的盐，其中R和R′如说明书所定义
文档编号C07D295/073GK1045391SQ9010122
公开日1990年9月19日 申请日期1990年3月3日 优先权日1989年3月9日
发明者罗伯特·阿林·戴维斯, 郝·匡·雷 申请人:尤尼罗亚尔化学公司, 尤尼罗亚尔化学有限公司