专利名称：诺贝拉斯丁柠檬酸盐的制作方法
在US-4，888，426中，描述了并要求保护3-〔(5-甲基-2-呋喃基)甲基〕-N-(4-哌啶基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-2-胺，该化合物被用作制备抗过敏化合物的中间体。所述中间体的药理性质，特别是抗过敏活性及其组合物和应用描述在US-4，835，161中。与先有技术中已知碱和盐形式相比，本发明所要求保护的新的盐形式具有改进的物理化学稳定性。
本发明涉及新的可用式(Ⅰ)表示的3-〔(5-甲基-2-呋喃基)甲基〕-N-(4-哌啶基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-2-胺2-羟基-1，2，3-丙三酸盐(1∶1)，
与式(Ⅰ)盐相应的游离碱通常被称为noberastine，因此，新的式(Ⅰ)盐形式在下文称为noberastine·柠檬酸盐(诺贝拉斯丁柠檬酸盐)。
所述游离碱及其二硝酸盐、二盐酸盐半水合物和(Z)-2-丁烯二酸盐(1∶2)在US-4，835，161中已有描述。遗憾的是，这些先有技术中已知的盐和碱的共同的缺点是，其物理化学稳定性都不是令人满意的。当将所述的先有技术中的已知盐和碱储存或配制时，观察到进行性分解现象，同时伴随着杂质的量和数目的增加。显然，在所要求的环境条件如光、热、湿度、酸度、碱度和氧下，该问题将更为严重。
Noberastine的游离碱是光敏性的，当光照时，发生显著降解。当将该黄色化合物在60%或90%的相对湿度下储存时，其颜色变成暗黄色，并吸水。结果，该化合物发生部分潮解，变成粘的固体物质。
二硝酸盐和二盐酸盐半水合物的缺点是在水介质中显著分解，因此不适用于一般制剂，特别是在基本上为液体组合物的情况下，二盐酸盐半水合物是收湿性的，它由浅黄色变成暗黄色，最后变成棕色。
(Z)-2-丁烯二酸盐(1∶2)或二马来酸盐既使在室温下也发生分解，光或高温显著地加速其降解。在本文中一个能说明问题的发现是，已证实不可能将这种盐的样品储存起来以供将来作为参考使用，因为它们必定会形成至少两种杂质。
从上述可以得出结论，先有技术中已知的盐和碱中没有一种适用于常规制剂或药物应用。
出人意料地，现已发现，通过使用noberastine的柠檬酸盐形式可以同时解决上述问题，或将其减少到可忽略的程度。这种新的盐是非光敏性的，在室温、高温、高相对湿度和水介质中，远比先有技术中已知盐和碱稳定。
Noberastine·柠檬酸盐通常可通过下列方法制备将noberastine溶解在合适的溶剂中，加热所得溶液，加入足够量的柠檬酸，冷却反应混合物，然后，收集结晶物。这样得到的noberastine·柠檬酸盐可通过重结晶进一步精制。
这里所述的游离碱形式的noberastine，更具体地讲是用作制备柠檬酸盐的起始原料的noberastine，可方便地如在US-4，888，426中所述的那样制备。
这里所用的、与noberastine·柠檬酸盐的制备有关的术语“合适的溶剂”是指可溶解noberastine的任何低级链烷醇或酮类溶剂，包括含有1-6个碳原子的伯、仲和叔醇及其相应的酮。合适的低级链烷醇溶剂包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、异丁醇、叔丁醇、环己醇等。合适的酮溶剂有丙酮、丁酮、4-甲基-2-戊酮、环己酮等。也可将两种或多种上述溶剂的混合物有效地用于noberastine·柠檬酸盐的制备中，还可以使用所述溶剂或其混合物与水形成的溶液。具体地讲，水的含量可高达所述溶液体积的大约25%-35%。优选地，所用溶剂是低级链烷醇，特别是甲醇或乙醇。最优选的溶剂是甲醇。
Noberastine在上述溶剂中的溶液是高度浓缩的;通常，noberastine的量与溶剂体积的比为0.3-1.2摩尔/升，优选为0.5-1摩尔/升。通过在环境温度下搅拌各成分，可方便地制得所述溶液。通常在此时用占noberastine 5%(W/W)的活性炭处理所述溶液比较合适。可将两种类型的溶液(加或不加活性炭的)搅拌一定的时间，最长1小时，最好大约半小时，然后通过硅藻土过滤，硅藻土在使用前最好先用溶液润湿。在一些情况下，所述过滤可能比较困难，向所述溶液中加入另外的硅藻土，可以使过滤变得大为容易。残留物可以用少量溶剂，通常最多用所用溶剂最初体积的大约25%进行洗涤。将滤液合并，然后于一定的温度下加热，该温度最高大约为溶液的回流温度，优选为45℃-65℃，特别是大约50℃-60℃。将柠檬酸以固体形式或以溶解在少量水中的形式分批加到被加热的浓溶液中。酸的加入速度应使溶液的温度易于维持恒定。所用的柠檬酸同样可以是无水形式或一水合物。柠檬酸与noberastine的摩尔比可以为大约0.9-2，优选为大约0.95-1.5，尤其是大约1.0-1.1。在55-65℃下最长可以对溶液连续搅拌1小时，最好是半小时。然后使溶液缓慢冷却至环境温度。这种缓慢冷却可以通过关掉热源和需要时除去所述热源，从而与环境进行热交换而有效地完成。如果反应容器的体积/面积比非常大，自发冷却需要时间太长，那么可以通过采用技术上已知的任何冷却手段来加速冷却。当反应混合物冷却后，在过滤收集之前需要时可以使沉淀出的结晶物老化。noberastine·柠檬酸盐的结晶老化可通过在冷却至室温后继续搅拌混合物来完成。老化时间最长可达大约1天，优选为大约0-4小时，并且在许多情况下都可以省去。将沉淀出的noberastine·柠檬酸盐滤出，可以用另外的溶剂，最好是少量冷溶剂洗涤。然后通过常规手段如在真空下和在提高的温度下对产物进行干燥，具体地讲，所述温度为大约40℃-60℃，优选为大约50℃。这样得到的noberastine·柠檬酸盐的收率为80%-95%，并且，在甲醇中特别高，为大约93%-94%，可再现。柠檬酸盐的质量看来不受溶剂选择的影响。
通过在合适的溶剂中进行重结晶，可对这样得到的noberastine·柠檬酸盐进一步精制。这里所用的、与noberastine·柠檬酸盐的重结晶有关的术语“合适的溶剂”是指前述的低级链烷醇溶剂以及这些低级链烷醇溶剂与水的混合物。特别地，可以使用其中的水高达溶液的30%(体积)的混合物。重结晶的具体低级链烷醇溶剂包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等。进行重结晶的noberastine·柠檬酸盐的溶液是高浓度的，浓度接近于溶质在溶剂中的饱和点，并且可方便地从所述盐在上述低级链烷醇溶剂中的过饱和溶液制备。优选的是用甲醇或乙醇作为低级链烷醇溶剂，并在例如该过程的较后阶段加入足量的水。甲醇的用量应使得，noberastine·柠檬酸盐与甲醇的重量/体积比为0.3-0.7克/毫升，特别是0.4-0.6克/毫升，最好为0.45-0.55克/毫升。对所述在低级链烷醇中的溶液进行搅拌并加热至最高大约回流温度。向被加热的多相混合物中滴加水，使柠檬酸盐完全溶解。最好，水的加入速度使反应混合物的温度维持在其回流温度。通过加入预热后的水，最好是加入温度约为盐溶液的回流温度的水，可以更容易地将被加热的noberastine·柠檬酸盐溶液的温度维持恒定。加完水后，将所得溶液在回流温度下搅拌加热最长1小时，最好是大约半小时。使反应混合物自发地冷却至室温，在大约45℃时开始结晶。使结晶物在室温下老化最长1天，最好是大约0-10小时。滤出沉淀物，用少量低级链烷醇溶剂洗涤，通常用大约1毫升/克。在真空下和提高的温度、最好是大约40℃-60℃下用常规方法对该结晶物进行干燥。
在一些情况下，在重结晶步骤中加入用活性炭处理的附加精制步骤可能是适当的。例如，在上述步骤中加水完成后，可以加入5%(W/W)柠檬酸盐的活性炭，然后进一步搅拌加热最长1小时，特别是大约半小时。通过硅藻土过滤加热的溶液，其中的硅藻土最好在使用前用预热了的溶剂混合物润湿过。残留物可以用类似的预热了的溶剂混合物洗涤，合并滤液，使其自发地冷却至室温。然后收集形成的结晶物，如上所述那样进行干燥。
Noberastine·柠檬酸盐化合物是可用作抗过敏药的抗组胺和抗5-羟色胺能化合物。除了上述的物理化学稳定性外，所述新的盐本身还具有良好的溶解性和与(Z)-2-丁烯二酸盐(1∶2)的生物等价性。与先有技术中已知的游离碱和盐相比，由于所述柠檬酸盐作用迅速发生并具有合适的持续时间，所以具有有利的药代动力学分布。
Noberastine·柠檬酸盐最好配制成适当的药物组合物给药，例如配制成口服固体制剂如丸剂、片剂、粉剂、胶囊剂等;口服液体制剂如溶液、悬浮液、糖浆、酏剂等。所述的和相似的技术上已知的组合物可以通过将活性成分noberastine·柠檬酸盐与一种或多种合适的载体和/或辅药紧密混合，然后将所得混合物制成适于给药的形式来制备。
由于易于服用和剂量均一，将上述药物组合物配制成剂量单位形式是特别有利的。这种剂量单位形式的实例有片剂、胶囊剂、丸剂、粉剂、糯米纸囊剂、注射液、悬浮液、茶匙、汤匙等及其分隔开来的多室剂型。
Noberastine·柠檬酸盐的合适的日剂量预计在大约0.01-10毫克/千克(体重)之间，特别是在0.05-5毫克/千克(体重)之间，最好在0.1-2毫克/千克(体重)之间。
本发明的另一方面，是提供noberastine·柠檬酸盐的应用，它被用于制造治疗患下列过敏性疾病或失调的患者的药物，所述疾病的例子有过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹、过敏性哮喘等。
本发明还有一个方面是涉及通过使过敏性疾病或失调的患者服用抗过敏有效量的noberastine·柠檬酸盐来治疗所述患者的方法。
下列实施例是用来说明本发明的范围，而不是对本发明的范围进行限制，除非另有说明，其中所有份数均以重量计。
实施例1向60.73份3-〔(5-甲基-2-呋喃基)甲基〕-N-(4-哌啶基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-2-胺(noberastine)在195毫升甲醇中的混合物中加入3.3份活性炭(Norit A Supra
)和9.1份硅藻土。将反应混合物在20℃下搅拌0.5小时，通过硅藻土过滤，然后用40毫升甲醇漂洗硅藻土。合并滤液，于50℃下加热，加入41份柠檬酸一水合物。将混合物于大约60-65℃下搅拌0.5小时，然后使其自发地冷却至室温。将混合物搅拌过夜，然后过滤。将沉淀物用80毫升甲醇洗涤，然后于50℃下真空干燥，得到91.2份(92.9%)3-〔(5-甲基-2-呋喃基)甲基〕-N-(4-哌啶基)-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-2-胺2-羟基-1，2，3-丙三酸盐(1∶1)(noberastine·柠檬酸盐);m.p.192.0℃。
实施例2在搅拌下将40份noberastine·柠檬酸盐(如在实施例1中制备的)在80毫升甲醇中的混合物加热回流。加入大约25毫升水，然后在回流温度下继续搅拌0.5小时。使该溶液自发地冷却至室温(20℃)，继续搅拌过夜。滤出结晶物，用甲醇洗涤，于50℃下真空干燥，得到37.4份(94%)noberastine·柠檬酸盐。
实施例3在搅拌下将40份noberastine·柠檬酸(如在实施例1中制备的)在80毫升甲醇中的混合物加热回流。加入大约25毫升水和2份活性炭，在回流温度下继续搅拌0.5小时。通过硅藻土过滤该溶液。用预热了的16毫升甲醇和5毫升水的混合物漂洗硅藻土。合并滤液后，使其自发地冷却至室温，然后继续搅拌过夜。收集结晶产物，用甲醇洗涤，然后于50℃下真空干燥，得到34.7份(87%)noberastine·柠檬酸盐;m.p.191.8℃。
实施例4光稳定性称取noberastine碱、noberastine·二马来酸盐和noberastine·柠檬酸盐各150毫升，加到玻璃容器中。将各容器置于光室中用16只冷白荧光管(Sylvania F 20T12/D Daylight-6500K)照射7天。光密度为17000勒，光室内平均温度大约为40℃。照射3和7天后，将每种样品50毫克溶于10毫升甲醇-水(2∶3V/V)中，用HPLC进行分析。
柱12.5厘米Superspher RP Select-B(4微米)流速1.5毫升/分洗脱溶剂A0.75%乙酸铵水溶液B乙腈C四氢呋喃洗脱方式线性梯度洗脱
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。
下述制剂举例说明适于按照本发明使温血动物全身或局部用药的剂量单位形式的典型药物组合物。
在所有实施例中所用的“活性成分”(A.I.)都是指noberastine·柠檬酸盐。
实施例5口腔滴剂在60-80℃下，将500克活性成分(A.I.)溶于0.5升2-羟基丙酸和1.5升聚乙二醇中。冷却至30-40℃后，加入35升聚乙二醇，并将混合物充分搅拌。然后加入1750克糖精钠在2.5升纯水中的溶液，并在搅拌下加入2.5升可可调味香料和足量的聚乙二醇至体积50升，由此提供了A.I.含量为10毫克/毫升的口腔滴剂溶液。将得到的溶液装入合适的容器中。
实施例6口服液将9克4-羟基苯甲酸甲酯和1克4-羟基苯甲酸丙酯溶于4升煮沸的纯水中。在3升该溶液中先溶解10克2，3-二羟基丁二酸，然后溶解20克A.I.。将后一种溶液与前一种溶液的剩余部分合并，于其中加入12升1，2，3-丙三醇和3升山醇70%溶液。将40克糖精钠溶于0.5升水中，加入2毫升树莓和2毫升醋粟香精。将后一种溶液与前一种溶液合并，加入足量的水至体积20升，由此提供了每茶匙(5毫升)含5毫克A.I.的口服液，将得到的溶液装入合适的容器中。
实施例7胶囊将20克A.I.、6克月桂基硫酸钠、56克淀粉、56克乳糖、0.8克胶态二氧化硅和1.2克硬脂酸镁一起剧烈搅拌。然后把得到的混合物装入1000个合适的硬明胶胶囊中，每个胶囊含有20毫克A.I.。
实施例8薄膜包衣片片核的制备将100克A.I.、570克乳糖和200克淀粉的混合物充分混合，然后用5克十二烷基硫酸钠和10克聚乙烯基吡咯烷酮(Kollidon-K90
)在约200毫升水中的溶液润湿。将湿粉状混合物过筛，干燥，再过筛。然后加入100克微晶纤维素(Avicel
)和15克氢化植物油(Sterotex
)。将整个混合物充分混合并压成片，得到10，000片，每片含10毫克A.I.。
包衣于10克甲基纤维素(Methocel 60HG
)在75毫升变性酒精中的溶液中加入5克乙基纤维素(Ethocel 22 cps
)在150毫升二氯甲烷中的溶液。然后加入75毫升二氯甲烷和2.5毫升1，2，3-丙三醇。将10克聚乙二醇熔化并溶解于75毫升二氯甲烷中。将后一种溶液加到前一种溶液中，然后加入2.5克硬脂酸镁、5克聚乙烯基吡咯烷酮和30毫升浓缩的着色悬浮液(Opaspray K-1-2109
)，将整个混合物均化。在包衣装置中用得到的这种混合物对片核进行包衣。
权利要求
1.化合物3-[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]-N-(4-哌啶基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺2-羟基-1，2，3-丙三酸盐(11)。
2.一种药物组合物，其中包含惰性载体和作为活性成分的、抗过敏有效量的化合物noberastine·柠檬酸盐。
3.治疗患有过敏性疾病或失调的患者的方法，其中包括给所述患者服用抗过敏有效量的noberastine·柠檬酸盐。
4.一种制备noberastine·柠檬酸盐的方法，其中包括将noberastine溶解在溶剂中，将所得溶液加热至最高大约回流温度，加入足量的柠檬酸，冷却反应混合物，收集noberastine·柠檬酸盐结晶，然后，需要时，通过重结晶进一步精制这样得到的noberastine·柠檬酸盐。
全文摘要
一种具有令人满意的物理化学稳定性和有用的抗过敏活性的新盐3-[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]-N-(4-哌啶基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺2-羟基-1，2，3-丙三酸盐；含有所述新盐的组合物；所述盐的制备方法和纯化方法；以及所述组合物的制备方法。
文档编号C07D471/04GK1058020SQ9110458
公开日1992年1月22日 申请日期1991年7月6日 优先权日1990年7月6日
发明者阿尔方斯·G·M·迪克内普, 汤尼·F·J·内伦, 弗兰斯·E·扬森斯 申请人:詹森药业有限公司