专利名称：阿奇霉素与柠檬酸的加成盐及其制备方法
技术领域：
本发明涉及阿奇霉素与柠檬酸的新的加成盐，它们的制备，它们在药物组合物中的用途以及含有它们的含水溶液或水-醇溶液。
背景技术：
阿奇霉素或9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A 是一种广谱抗菌剂，其在1981年3月6日的南斯拉夫专利申请YU 000592中由Sour Pliva描述并获得专利，该申请在相当的美国专利US 4.517.359中要求优先权。
另一方面，欧洲专利EP 298650描述了阿奇霉素一水合物和阿奇霉素二水合物。中国专利CN 1123279A、CN 1157824A和CN 1205338A描述了使用有机和无机酸来制备阿奇霉素盐的方法。文献J.Chem.Research(M)，1988，1239-1261；J.Chem.Research(S)，1988，152-153描述了阿奇霉素二盐酸盐、二氢碘酸盐、二乙酸盐、二天冬氨酸盐、二葡庚糖酸盐和二乳糖酸盐。专利申请WO00/32203公开了阿奇霉素乙醇盐以及欧洲专利申请EP 984020公开了一种阿奇霉素一水合物的异丙醇钙尔奇(caltrate)。专利申请WO 02/094843公开了阿奇霉素的各种结晶形式，用碳13核磁共振谱(13C-NMR)和X-射线衍射谱进行了表征。
已经公知，阿奇霉素在含水酸性介质中不稳定，而且碱阿奇霉素十分不溶于水。
因此需要提供新的阿奇霉素的酸加成盐，其能够溶解在含水介质中而同时在固相和在溶液中都有合适的稳定性。
发明概述本发明的目的在于提供新的阿奇霉素与柠檬酸的加成盐，其能够溶解在含水介质中而同时在固相和在溶液中都有合适的稳定性。
本发明的另一个目的在于提供一种用于制备这种盐的方法以及它们用于治疗目的的用途。
附图简述附
图1为阿奇霉素柠檬酸氢盐的X-射线衍射谱。
附图2为阿奇霉素柠檬酸氢盐在固态时的碳13核磁共振谱(13C-NMR)。
附图3为阿奇霉素柠檬酸氢盐压KBr片的IR谱。
附图4为阿奇霉素柠檬酸氢盐的X-射线衍射谱。
附图5为阿奇霉素柠檬酸氢盐在固态时的碳13核磁共振谱(13C-NMR)。
附图6为阿奇霉素柠檬酸氢盐压KBr片的IR谱。
附图7为阿奇霉素柠檬酸氢盐的X-射线衍射谱。
附图8为阿奇霉素柠檬酸氢盐在固态时的碳13核磁共振谱(13C-NMR)。
附图9为阿奇霉素柠檬酸氢盐压KBr片的IR谱。
附图10为阿奇霉素柠檬酸盐的X-射线衍射谱。
附图11为阿奇霉素柠檬酸盐在固态时的碳13核磁共振谱(13C-NMR)。
附图12为阿奇霉素柠檬酸盐压KBr片的IR谱。
附图13为阿奇霉素柠檬酸盐的X-射线衍射谱。
附图14为阿奇霉素柠檬酸盐在固态时的碳13核磁共振谱(13C-NMR)。
附图15为阿奇霉素柠檬酸盐压KBr片的IR谱。
发明详述本发明的作者已经惊奇地发现，新的阿奇霉素与柠檬酸的加成盐在含水介质中显示出良好的可溶性以及在固相和在溶液中显示出良好的稳定性。
第一个方面，本发明涉及一种新的阿奇霉素与柠檬酸的加成盐，阿奇霉素与柠檬酸之间的摩尔比为在10％的含水溶液中提供的pH为4.0至8.0。
在本发明的一个具体实施方案中，所述的盐为阿奇霉素柠檬酸氢盐，其特征在于阿奇霉素与柠檬酸之间的摩尔比为在10％的含水溶液中提供的pH为4.0至6.0。
为实现本发明目的并且除非另有特别说明，该阿奇霉素与柠檬酸的加成盐在水溶液中的百分数用重量/重量或重量/体积来表达。
优选地，在相对湿度为40％的条件下，阿奇霉素柠檬酸氢盐含有至多8％，更优选至多6％的水。
还更优选地，所述阿奇霉素柠檬酸氢盐还包括至多3％的残余溶剂。
有利地，所述阿奇霉素柠檬酸氢盐的特征在于阿奇霉素与柠檬酸的摩尔比接近在10％的含水溶液中提供pH为5.0的化学计量比率。
在本发明的第二个具体实施方案中，所述的盐为阿奇霉素柠檬酸盐，其特征在于阿奇霉素与柠檬酸的摩尔比为在10％的含水溶液中提供的pH为6.0至8.0。
优选地，在相对湿度为40％的条件下，阿奇霉素柠檬酸盐含有至多8％，且还更优选至多6％的水。
还更优选地，所述阿奇霉素柠檬酸盐还包括至多3％的残余溶剂。
有利地，所述的阿奇霉素柠檬酸盐具有3∶2的阿奇霉素与柠檬酸的摩尔比。
还有利地，根据本发明一个优选的实施方案，该阿奇霉素柠檬酸盐是非晶形形式。
根据本发明一个具体实施方案的阿奇霉素柠檬酸盐，其特征在于每2/3分子的柠檬酸与1分子的阿奇霉素(以化学方法计算，为3摩尔阿奇霉素和2摩尔柠檬酸)进行化合，得到一种中性盐，其中阿奇霉素(2当量)的碱基与柠檬酸(3当量)的酸基形成盐。
本发明的阿奇霉素柠檬酸盐在环境温度下提供至多65％(w/w)的pH为6.8至7.5的含水溶液。
本发明的第2个方面是提供一种制备根据本发明的第1个方面的阿奇霉素与柠檬酸的加成盐的方法。该方法包括a)将阿奇霉素溶解在一种溶剂或溶剂混合物中；b)加入柠檬酸；和c)分离得到的产物。
柠檬酸或2-羟基-1，2，3-丙三羧酸是一种分子中具有三个羧基的羧酸。
阿奇霉素分子中具有两个为碱性的氮基团并且为实现本发明的目的其可被用以阿奇霉素的一水合物或二水合物的形式。
在本发明方法的一个具体实施方案中，步骤a)是通过溶解一水合物形式的阿奇霉素来进行的。
在另一个具体实施方案中，步骤a)是通过溶解二水合物形式的阿奇霉素来进行的。
为实现本发明目的并且除非另有特别说明，将阿奇霉素溶解在一种溶剂或溶剂混合物中应该理解为是指任何程度的溶解，并不需要在该方法开始时就完全溶解产物。
阿奇霉素与柠檬酸的加成盐实际上可以在任何溶剂中进行制备，尽管在两种分子都不溶的溶剂中更难制备(例如在甲苯或庚烷中)。下面的这些可用作溶剂水；直链的或支链的C1-C6脂族醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇等；环状脂族醇，例如环己醇；二醇，例如乙二醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、1，4-丁二醇等；直链的或支链的C1-C6脂族酮，例如丙酮、甲乙酮、甲基异丁酮等；环状脂族酮，例如环己酮；短链脂族酯，例如乙酸甲酯或乙酸乙酯；短链脂族醚，例如乙醚、异丙醚等；环状脂族醚，例如四氢呋喃和二氧杂环己烷，或其混合物。
在一个本发明方法的具体实施方案中，阿奇霉素柠檬酸氢盐在步骤(c)中通过结晶的方法分离盐来制备。
下面这些方面，独立地或一起，在前面的实施方案中是优选的阿奇霉素是选自阿奇霉素一水合物或二水合物；阿奇霉素与柠檬酸的摩尔比为接近化学计量的；溶剂选自醇、酮、酯或醚或其混合物，优选乙醇、丙酮、乙酸甲酯或四氢呋喃或其混合物；结晶温度为在25℃至溶剂的回流温度之间；和在分离晶体之前将该混合物冷却至0℃至25℃。
X-射线衍射、在固态时的碳13核磁共振(13C-NMR)以及IR谱用来鉴定根据本发明第一个方面的阿奇霉素柠檬酸氢盐。见附图1-9。
在另一个本发明方法的具体实施方案中，阿奇霉素柠檬酸盐通过在步骤(b)中加入一定量的柠檬酸以使阿奇霉素与柠檬酸的摩尔比为3∶2来制备。
有利地，当制备阿奇霉素柠檬酸盐时，在步骤(c)中通过除去溶剂的方法来分离该盐。
下面这些方面，独立地成一起，在前面的实施方案中是优选的阿奇霉素是选自阿奇霉素一水合物或二水合物；溶剂选自水、醇、酮、酯或醚或其混合物，优选水、乙醇、丙酮、乙酸甲酯或四氢呋喃或其混合物。
X-射线衍射、在固态时的碳13核磁共振(13C-NMR)以及IR谱用来鉴定根据本发明制备的阿奇霉素柠檬酸盐。见附图10-15。
本发明的在固相和在溶液中具有合适稳定性特性的阿奇霉素与柠檬酸的新含水介质可溶性的加成盐可被用作抗菌剂和抗原虫剂。它们在治疗或预防由细菌或原虫引起的感染时可以以口服、肠胃外、局部或直肠方式给药。
本发明阿奇霉素与柠檬酸的新颖加成盐可特别用来制备含有至多65％该盐的阿奇霉素的含水或水-醇溶液，其提供的pH在4至8，其稳定并且不会导致阿奇霉素的化学降解。
为了更好地理解所有上述内容，下面这些实施例为示意性地且仅以非限制性的实例的方式显示了本发明的一些具体实施方案。
实施例实施例1.阿奇霉素柠檬酸氢盐的制备将20g阿奇霉素加到100ml丙酮(根据Karl-Fisher其水含量为1至5％)中，将该混合物在环境温度下搅拌直到溶解。加入5.35g柠檬酸并将该混合物在回流下加热。然后将其冷却到0-5℃，过滤，用丙酮进行洗涤并在40℃下真空干燥得到22.4g阿奇霉素柠檬酸氢盐(根据Karl-Fisher其水含量为1.2％且丙酮含量少于0.5％)。用HPLC测定阿奇霉素含量为80％且用电化学滴定测定柠檬酸的含量为20％，这与阿奇霉素柠檬酸氢盐的化学计量比率相应。取决于干燥方法(通过真空、流化床，静态下)，该盐在40％的相对湿度条件下可含有至多8％的水，但优选6％的水。附图1、2和3分别为X-射线衍射谱、在固态下的碳13核磁共振谱(13C-NMR)和KBr压片的IR谱。
实施例2.阿奇霉素柠檬酸氢盐的制备将20g阿奇霉素二水合物和3.5g柠檬酸一水合物加到50ml乙酸甲酯中。将其在回流下加热，冷却至环境温度，过滤，用乙酸甲酯洗涤并在40℃下真空干燥。附图4、5和6分别为X-射线衍射谱、在固态下的碳13核磁共振谱(13C-NMR)和KBr压片的IR谱。
实施例3.阿奇霉素柠檬酸氢盐的制备遵循实施例2中所述的方法，但将乙酸甲酯用四氢呋喃来代替，得到阿奇霉素柠檬酸氢盐。附图7、8和9分别为X-射线衍射谱、在固态下的碳13核磁共振谱(13C-NMR)和KBr压片的IR谱。
实施例4.阿奇霉素柠檬酸盐的制备将20g阿奇霉素二水合物和3.5g柠檬酸一水合物在环境温度下溶解在50ml乙醇中，过滤并在低压下蒸去溶剂。得到24.9g白色固体，其含有至多2.0％的乙醇和至多7％的水。X-射线衍射谱证实其为一种非晶形产物(附图10)。附图10、11和12分别为X-射线衍射谱、在固态下的碳13核磁共振谱(13C-NMR)和KBr压片的IR谱。
实施例5.阿奇霉素柠檬酸盐的制备将20g阿奇霉素二水合物和3.5g柠檬酸一水合物加到50ml水中。将该混合物在环境温度下搅拌并过滤除去不溶物。将该溶液在低压下浓缩到KF约为5％，得到23.1g阿奇霉素柠檬酸盐。附图XIII、XIV和XV分别为X-射线衍射谱、在固态下的碳13核磁共振谱(13C-NMR)和KBr压片的IR谱。
实施例6.阿奇霉素柠檬酸盐溶液的制备通过加入20g阿奇霉素、3.5g柠檬酸和相应量的水(35至94g水)，在环境温度下搅拌30至60分钟，且最后过滤除掉不溶物，来制备阿奇霉素柠檬酸盐溶液。该溶液在环境温度下是稳定的。
尽管已经描述并显示了本发明的具体实施方式
，但是很明显本领域技术人员能够引入一些改变和变更，或者通过其它技术上等同的内容进行细节替代而并不脱离由所附权利要求所定义的保护范围。
权利要求
1.阿奇霉素与柠檬酸的加成盐，其中阿奇霉素与柠檬酸之间的摩尔比为在10％的水溶液中提供的pH在4.0至8.0之间。
2.根据权利要求1的阿奇霉素的加成盐，其特征在于其为阿奇霉素柠檬酸氢盐。
3.根据权利要求1的阿奇霉素的加成盐，其特征在于其为阿奇霉素柠檬酸盐。
4.根据权利要求1的阿奇霉素的加成盐，其特征在于其包括至多8％的水。
5.根据权利要求4的阿奇霉素的加成盐，其特征在于其包括至多6％重量的水。
6.根据权利要求1的阿奇霉素的加成盐，其还包括至多3％的残余物质。
7.根据权利要求1和2的阿奇霉素的加成盐，其特征在于该盐中阿奇霉素与柠檬酸的摩尔比为在10％的水溶液中提供的pH在4.0至6.0之间。
8.根据权利要求1和3的阿奇霉素的加成盐，其特征在于该盐中阿奇霉素与柠檬酸的摩尔比为在10％的水溶液中提供的pH在6.0至8.0之间。
9.根据权利要求2和4的阿奇霉素的加成盐，其特征在于阿奇霉素与柠檬酸的摩尔比为1∶1，在10％的水溶液中提供的pH为5。
10.根据权利要求3和5的阿奇霉素的加成盐，其特征在于阿奇霉素与柠檬酸的摩尔比为3∶2。
11.根据权利要求3的阿奇霉素的加成盐，其特征在于其为非晶形状态。
12.制备根据权利要求1的阿奇霉素与柠檬酸的加成盐的方法，其特征在于该方法包括a)将阿奇霉素溶解在一种溶剂或溶剂混合物中；b)加入柠檬酸；和c)分离得到的产物。
13.根据权利要求12的方法，其特征在于步骤(a)中阿奇霉素是以一水合物的形式进行溶解。
14.根据权利要求12的方法，其特征在于步骤(a)中阿奇霉素是以二水合物的形式进行溶解。
15.根据权利要求12的方法，其特征在于溶剂选自水；直链的或支链的C1-C6脂族醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇；环状脂族醇，例如环己醇；二醇，例如乙二醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、1，4-丁二醇；直链的或支链的C1-C6脂族酮，例如丙酮、甲乙酮、甲基异丁酮；环状脂族酮，例如环己酮；短链脂族酯，例如乙酸乙酯；短链脂族醚，例如乙醚、异丙醚等；环状脂族醚，例如四氢呋喃和二氧杂环己烷，或其混合物。
16.根据权利要求15的方法，其特征在于溶解阿奇霉素的一水合物或二水合物；溶剂选自水、醇、酮、酯或醚或其混合物，优选水、乙醇、丙酮、乙酸甲酯或四氢呋喃或其混合物。
17.根据权利要求12至16任一项的方法，为了制备阿奇霉素柠檬酸氢盐，其特征在于在步骤(b)中加入一定量的柠檬酸，以使阿奇霉素与柠檬酸之间的摩尔比接近化学计量。
18.根据权利要求12至17任一项的方法，为了制备阿奇霉素柠檬酸氢盐，其特征在于在步骤(c)中该盐通过结晶来进行分离。
19.根据权利要求18的方法，其特征在于步骤c)包括c-i)在25℃至溶剂的回流温度之间的结晶温度下进行结晶；和c-ii)在分离晶体之前，在0℃至25℃之间的温度下冷却该混合物。
20.根据权利要求12至17任一项的方法，为了制备阿奇霉素柠檬酸盐，其特征在于在步骤(b)中加入一定量的柠檬酸，以使阿奇霉素与柠檬酸之间的摩尔比为3∶2。
21.根据权利要求12至17和20任一项的方法，其特征在于为了制备阿奇霉素柠檬酸盐，在步骤c)中该盐通过除去溶剂来进行分离。
22.制备在水或水-醇混合物中含至多65％的根据权利要求1的阿奇霉素与柠檬酸加成盐的溶液的方法，其包括将阿奇霉素柠檬酸盐溶解在水中以及过滤得到的溶液。
23.制备在水或水-醇混合物中含至多65％的至少一种根据权利要求1的阿奇霉素与柠檬酸加成盐的溶液的方法，，其包括a)在环境温度下，通过搅拌溶解两种组份-阿奇霉素与柠檬酸；和b)过滤得到的溶液。
24.根据权利要求1至11任一项的阿奇霉素盐用作抗菌剂。
25.根据权利要求1至11任一项的阿奇霉素盐用作抗原虫剂。
26.根据权利要求1至11任一项的阿奇霉素盐在制备治疗由细菌或原虫引起的感染的药物中的用途。
27.根据权利要求1至11任一项的阿奇霉素盐在制备预防由细菌或原虫引起的感染的药物中的用途。
全文摘要
所述加成盐中阿奇霉素与柠檬酸之间的摩尔比为在10％的含水溶液中提供的pH为4.0至8.0。制备所述盐的方法包括a)将阿奇霉素溶解在一种溶剂或溶剂混合物中；b)加入柠檬酸；和c)通过结晶来分离得到的产物。该阿奇霉素与柠檬酸的加成盐在含水介质中是稳定的且可溶的，其被用作抗菌剂和抗原虫剂。
文档编号A61K31/7042GK1798756SQ200480014816
公开日2006年7月5日 申请日期2004年5月26日 优先权日2003年5月29日
发明者A·柯斯米戈美兹, F·E·帕罗莫尼克劳 申请人:新特提卡化学股份有限公司