专利名称：氧代异佛尔酮衍生物的不对称氢化的制作方法
技术领域：
本发明涉及氧代异佛尔酮(ketoisophorone)衍生物的对映体选择性氢化的新方法，即制备下列式I的旋光活性化合物的新方法， 其中R代表低级烷基、低级烷氧基、苯基、苄基或-NR21，R1代表低级烷基、苯基、苄基或氢，并且*代表旋光活性中心。
式I化合物是制备3-羟基-类胡萝卜素类(尤其是玉米黄素)的重要中间体，通过水解反应，式I化合物可转化成phorenol(1)，并在进一步的反应步骤中转化成旋光活性的actinol(2)(参见Helv.Chim.Acta63(1980)，1451)。迄今已作出许多努力，试图直接对映体选择性地氢化用作合成actinol(2)的离析物的氧代异佛尔酮(3)。在这方面，不仅用钌而且用铑催化剂制得了作为主要产物的二酮(6)，但是该旋光体的产率很低。同样也曾试图通过衍生氧代异佛尔酮(3)来制备更合适的用于氢化的底物。例如，不对称地氢化环状缩醛(5)并随后进行水解，得到仅有10％对映体过剩(ee)的二酮(6)而在不对称氢化甲基烯醇醚(4)中，制得50％ee的二酮(6)(参见Brunner等人的J.Organomet.Chem.456(1993)，71及该文献中引述的参考文献)。 本发明提供一种通过不对称氢化工业制备actinol(2)的方法。现已发现，在合适的溶剂中在手性二膦配体的阳离子铑配合物存在下，对映体选择性地氢化氧代异佛尔酮的酰基-衍生物，能够以高的旋光产率得到相应的phorenol酰基衍生物。
因此本发明涉及下列通式I化合物的制备方法， 其中R代表低级烷基、低级烷氧基、苯基、苄基或-NR21，R1代表低级烷基、苯基、苄基或氢，并且*代表旋光活性中心；该方法包括在旋光活性二膦配体的铑配合物存在下，不对称地氢化下列通式II的氧代异佛尔酮的烯醇衍生物， 其中R如前定义。
式III的阳离子铑配合物用作本发明的催化剂，[Rh(Y)Ln]+A-III其中L代表中性配体，n代表0、1或2，A-代表一种阴离子如BF4-、CF3SO3-、PF6-、ClO4-或者B(C5H6)4-，并且Y代表手性二膦。
尤其合适的催化剂是下列的式III的阳离子配合物，其中手性二膦(Y)代表下式化合物 或 其中X代表-COR6、COOR6、CONR23、SO2R6或POR25，R2代表环烷基或烷基，R3代表氢、环烷基或烷基，R4代表低级烷基或低级烷氧基，R5和R5′各自独立地代表芳基或杂芳基，并且R6代表芳基、杂芳基、环烷基或烷基。
术语“低级烷基”在本发明范围中表示具有1～4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。
术语“低级烷氧基”代表其中烷基部分具有上述定义的烷氧基。
术语“中性配体”在本发明范围内代表易交换的配体，例如链烯烃如乙烯、丙烯、环辛烯、1，5-己二烯、降冰片二烯、1，5-环辛二烯等，或者腈类如乙腈或苯甲腈。在氢化过程中所述配体也可被交换。在存在一种以上所述配体的情况下，它们也可相互不同。
在本发明范围内，与式I和式II化合物有关的苯基和苄基均可在邻位、间位或对位被低级烷基或低级烷氧基任选取代。
有关式IV-IX中使用的术语“烷基”，代表含有1～7个碳原子的直链或支链烷基。在这方面，环烷基代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
有关式VI、VII、VIII和IX中使用的术语“芳基”在本发明范围内代表在邻位、间位或间位可被低级烷基或低级烷氧基(优选甲基或甲氧基)或二低级烷氨基(优选二甲氨基)任选取代的苯基。
术语“杂芳基”在本发明范围内代表下列各式基团 在式(a)至(d)基团中的A代表氧、硫或-NR8。取代基R7代表氢、低级烷基(尤其是甲基)、或低级烷氧基(尤其是甲氧基)；R8代表低级烷基(尤其是甲基)。
铑与式IV-IX的手性二膦配体(尤其是与式IV、VI和VII的二膦配体)所形成的式III阳离子铑配合物在本发明方法中适用。当使用铑与式IV和VII手性二膦配体所形成的式III阳离子铑配合物时，本发明方法可获得很高的选择性。使用其中R2代表甲基或乙基的式IV手性二膦配体的铑配合物，可取得底物II几乎定量转化的特别高的选择性和高的旋光产率。
式IV和V的配体是已知化合物，可以例如按美国专利No.5171892所述方法制备。式VI的手性配体也是已知化合物，并可按例如EP-A-031877所述方法制备。可按类似于EP-A-564406的方法制得式VII的配体，而制备式VIII配体的切实可行的方法在EP-A-251164中有描述。在TetrahedronAsymmetry 1993，Vol.4，2279中描述了式IX配体的制备方法。
可在对反应化合物呈惰性的非质子传递溶剂例如酯、醚或烃中进行式II化合物的对映体选择性氢化反应。尤其适用的溶剂是酯例如乙酸乙酯，环醚例如四氢呋喃或二噁烷，芳烃例如苯或二甲苯、或所述溶剂的混合物。
铑与配体Y的比率通常是每mol配体用约0.05～5mol的铑，优选0.5～2mol。式III配合物中的铑与待氢化的式II化合物的摩尔比率通常为约0.001～5mol％，优选为约0.002～0.2mol％；即底物/催化剂的比率(S/C)为100,000至约20，尤其是约50000至约500。可以在约0℃～约120℃(优选约10℃～约60℃)的温度下用式III的配合物进行式II化合物的对映体选择性氢化反应。该氢化反应在压力下进行，通常在约1～150巴(优选5～60巴)的压力下进行。
本发明方法的优选实施方案涉及通过将下列相应的式II-a化合物进行不对称氢化，制备下列式I-a化合物的(R)或(S)对映体， 其中Ra代表低级烷基，尤其是甲基， 其中Ra如前定义。
通式III的铑配合物可按本身已知的方法制备，例如按EP-A-0574783中所述方法，通过在合适的惰性溶剂中使式IV至IX的化合物与铑化合物反应来制得。
下列实施例仅用于说明本发明，而不以任何方式限制本发明。GC＝毛细管气相色谱法o.p.＝旋光纯度ee＝对映体过剩(R，R)-Et-DuPHOS＝1，2-二[(2R，5R)-2，5-二乙基磷杂环戊烷-1-基]苯(S，S)-Et-DuPHOS＝1，2-二[(2S，5S)-2，5-二乙基磷杂环戊烷-1-基]苯(R，R)-Me-DuPHOS＝1，2-二[(2R，5R)-2，5-二甲基磷杂环戊烷-1-基]苯(S，S)-Me-DuPHOS＝1，2-二[(2S，5S)-2，5-二甲基磷杂环戊烷-1-基]苯(R)-PROPHOS＝(R)-1，2-二(二苯膦基)丙烷(S，S)-BCPM＝(2S，4S )-1-叔丁氧羰基-4-二环己基膦基-2-二苯膦基-甲基吡咯烷(R，S)-PPF-PCy2＝{(R)-1-[(S)-2-(二苯膦基)二茂铁基]}乙基-二环己基膦(R，S)-PPF-P(o-An)2＝{(R)-1-[(S)-2-
(二苯膦基)二茂铁基]}乙基-二(邻甲氧苯基)膦(S，S，S)-MePHOS-MeOBIPHEP＝(2S，5S)-1-((S)-2′-[(2S，5S)-2，5-二甲基-磷杂环戊烷-1-基]-6，6′-二甲氧基-联苯-2-基}-2，5-二甲基-磷杂环戊烷(S)-MeOBIPHEPHOS＝1-{(S)-2′-(磷杂环戊烷-1-基)-6，6′-二甲氧基联苯-2-基}-磷杂环戊烷(S，S，S)-MePHOS-MeOBIPHEP＝(2S，5S)-1-{(S)-2′-[(2S，5S)-2，5-二甲基-磷杂环戊烷-1-基]-6，6′-二甲氧基-联苯-2-基}-2，5-二甲基-磷杂环戊烷(S，S，R)-MePHOS-MeOBIPHEP＝(2S，5S)-1-{(R)-2′-[(2S，5S)-2，5-二甲基-磷杂环戊烷-1-基]-6，6′-二甲氧基-联苯-2-基}-2，5-二甲基-磷杂环戊烷Cy4-5-OxoProNOP＝(R)-1-二环己基膦基-5-(二环己基-膦氧基甲基)-吡咯烷-2-酮实施例1在手套箱(O2含量＜1ppm)中，在20ml刻度烧瓶内加入10.5mg(0.026mmol)二(1，5-环辛二烯)铑(I)四氟硼酸盐和9.4mg(0.026mmol)(R，R)-Et-DuPHOS，并加入约20ml乙酸乙酯至刻度。在22℃下将所得的橙色催化剂溶液搅拌10分钟。
然后在手套箱中在185ml高压钢釜内加入25.0g(128.7mmol)4-乙酰氧基-2，6，6-三甲基-环己-2，4-二烯-1-酮(按Helv.Chim.Acta 1989，72，365所述方法制得，并另外用正己烷结晶，m.p.44～45℃)和20ml乙酸乙酯。向该悬浮液中加入10ml上述制备的催化剂溶液(S/C10000)，并封闭高压釜。在激烈搅拌下于20℃和10巴恒压下进行氢化反应。
21小时后转化率为100％。氢化反应溶液的混合物组成为92.8％(气相色谱法面积百分数)4-乙酰氧基-2，6，6-三甲基-2-环己烯-1-酮和7.2％4-乙酰氧基-2，6，6-三甲基-4-环己烯-1-酮。
为进行ee测定，取出含有约20mg产物的氢化反应溶液，在50℃/17毫巴条件下蒸发，将残余物溶解在1ml甲醇中，与20mg甲醇钠-起加热至50℃维持30分钟，使之转化成含92％(4S)-4-羟基-2，6，6-三甲基-2-环己烯-1-酮(98.5％ee)和8％2，2，6-三甲基-环己烷-1，4-二酮的混合物。在用约60ml乙酸酸化后，通过气相色谱法在手性相上(混有OV-61的全甲基化的β-环糊精)进行ee测定。
为了进行后处理，将高压釜中冲洗的氢化反应溶液在45℃/20毫巴的条件下蒸发，将25.2g暗黄色油状残余物溶解在125ml甲醇和25ml水中，并在20℃下滴加至25.5ml的5N氢氧化钠水溶液中。在20℃下搅拌1小时后于50℃/23毫巴下蒸发甲醇。用乙醚萃取水相，干燥后蒸除有机相，得到18.9g橙色油状物，将该油状物置于500g硅胶上用正己烷/乙醚3/1洗脱进行色谱法纯化，得到17.8g(90％)(4S)-4-羟基-2，6，6-三甲基-2-环己烯-1-酮，为浅黄色油状物；化学纯度99.2GC-面积％；98.5％ee；[α]D＝-48.8°(c＝1，EtOH)实施例2a)4-权丁氧羰氧基-2，6，6-三甲基环己-2，4-二烯酮的合成24℃搅拌下，向20.0g(144.7mmol)K2CO3、20ml四氢呋喃、1.1g(4.2mmol)18-冠醚-6和15.2g(100mmol)氧代异佛尔酮的悬浮液中滴加23.2g(106.3mmol)二碳酸二叔丁酯在25ml四氢呋喃中的溶液。将该悬浮液在60℃下搅拌5小时，然后过滤棕色混合物并最后蒸发溶剂。将棕色残余物(26.6g)溶解在200ml二氯甲烷中，将该溶液用饱和NaHCO3溶液和用水萃取。有机相用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将棕色残余物(22.6g)在150g硅胶(正己烷/乙醚2/1)上进行色谱法纯化，得到4-叔丁氧羰氧基-2，6，6-三甲基环己-2，4-二烯酮，为黄色油状物。元素分析C14H20O4(252.31)C66.65，H7.99；实测值C66.46，H8.08.1H-NMR(250MHz，CDCl3)1.25(S，2CH3-C(6))；1.54(S，(CH3)3C-O)；1.91(S，CH3-C(2)；5.88-5.89(d，H-C(5))；6.71-6.74(m，H-C(5))。
b)4-叔丁氧羰氧基-2，6，6-三甲基环己-2，4-二烯酮的氢化在手套箱(O2含量＜1ppm)中在20ml刻度烧瓶内加入40.3mg(0.099mmol)二(1，5-环辛二烯)铑(I)四氟硼酸盐和35.9mg(0.099mmol)(R，R)-Et-DuPHOS并加入约20ml乙酸乙酯至刻度。在22℃下将所得的橙色催化剂溶液搅拌10分钟。
在手套箱中在185ml高压钢釜内加入2.5g(9.9mmol)4-叔丁氧羰氧基-2，6，6-三甲基环己-2，4-二烯酮和47ml乙酸乙酯，加入20ml上述制备的催化剂溶液(S/C100)并封闭高压釜。在激烈搅拌下于20℃和10巴的恒压下进行氢化反应。
5小时后转化率为100％。氢化反应溶液的混合物组成为98％(GC-面积％)4-叔丁氧羰氧基-2，6，6-三甲基-2-环己烯-1-酮和2％4-叔丁氧羰氧基-2，6，6-三甲基-4-环己烯-1-酮。
为进行ee测定，取出含有约20mg产物的氢化反应溶液，在50℃/17毫巴条件下蒸发，将残余物溶解在1ml甲醇中，与20mg甲醇钠一起加热至50℃维持30分钟，使之转化成含98％(4S)-4-羟基-2，6，6-三甲基-2-环己烯-1-酮(87.3％ee)和2％2，2，6-三甲基-环己烷-1，4-二酮的混合物。在用约60ml乙酸酸化后，通过气相色谱法在手性相(混有OV-61的全甲基化的β-环糊精)上进行ee测定。
实施例3a)4-苄氧基-2，6，6-三甲基环己-2，4-二烯-1-酮的合成在65℃和氩气氛下将91.3g(0.6mol)氧代异佛尔酮、600g(2.65mol)苯甲酸酐、251ml(1.8mol)三乙胺和3.66g(0.03mol)4-(二甲氨基)吡啶的混合物搅拌18小时然后用1L乙醚稀释。在0℃～10℃和搅拌下滴加260ml乙二胺。过滤出沉淀，用1.5L乙醚洗涤。将合并的滤液用饱和NaHCO3溶液(1L)萃取，然后用饱和氯化钠溶液萃取，用Na2SO4干燥并蒸发。将产物粗品(137.8g)，一种棕色晶状残余物，置于硅胶(正己烷/乙醚5/1)上进行色谱法纯化。得到117.4g(76.3％)4-苯甲酰氧基-2，6，6-三甲基环己-2，4-二烯-1-酮，为黄色晶体。用叔丁基甲基醚/正己烷(1/1)重结晶，得到纯的苯甲酸酯，m.p.64-66℃。
b)4-苯甲酰氧基-2，6，6-三甲基-环己-2，4-二烯-1-酮的氢化在手套箱(O2含量＜1ppm)中在20ml刻度烧瓶内加入19.8mg(0.049mmol)二(1，5-环辛二烯)铑(I)四氟硼酸盐和17.7mg(0.049mmol)(S，S)-Et-DuPHOS并加入约20ml乙酸乙酯至刻度。在22℃下将所得的橙色催化剂溶液搅拌10分钟。
然后，在手套箱中在185ml高压钢釜内加入2.5g(9.75mmol)4-苯甲酰氧基-2，6，6-三甲基-环己-2，4-二烯-1-酮和62.6ml乙酸乙酯，并加入4ml上述制备的催化剂溶液(S/C1000)，封闭高压釜。在搅拌下于20℃和10巴的恒压下进行氢化反应。
43小时后转化率为100％。氢化反应溶液的混合物组成为96％(GC-面积％)4-苯甲酰氧基-2，6，6-三甲基-2-环己烯-1-酮和4％4-苯甲酰氧基-2，6，6-三甲基-4-环己烯-1-酮。为了进行ee测定，取出含有20mg产物的氢化反应溶液的样品，在50℃/17毫巴下蒸发，将残余物溶解在1ml甲醇中，与20mg甲醇钠一起加热至50℃维持30分钟，使之转化成96％(4R)-4-羟基-2，6，6-三甲基-2-环己烯-1-酮(91.2％ee)和4％2，2，6-三甲基-环己烷-1，4-二酮的混合物。在用约60ml乙酸酸化后，通过在手性相(混有OV-61的全甲基化的β-环糊精)上用气相色谱法进行ee测定。
实施例4-21参见表1。
表1在 存在下乙酸酯的不对称氢化5) 1)副产物4-乙酰氧基-2，6，6-三甲基-4-环己烯-1-酮2)副产物64GC-面积％4-乙酰氧基-2，6，6-三甲基-4-环己烯-1-酮3)副产物77GC-面积％4-乙酰氧基-2，6，6-三甲基-4-环己烯-1-酮4)副产物65GC-面积％4-乙酰氧基-2，6，6-三甲基-4-环己烯-1-酮5)按实施例1所述方法用 为原料就地制备催化剂6)6小时后的转化率
权利要求
1.制备通式I的旋光活性化合物的方法， 其中R代表低级烷基、低级烷氧基、苯基、苄基或-NR21，R1代表低级烷基、苯基、苄基或氢，并且*代表旋光活性中心；该方法包括在旋光活性二膦配体的铑配合物存在下将通式II的氧代异佛尔酮的烯醇衍生物进行不对称氢化， 其中R如前定义。
2.根据权利要求1的方法，其中在式III的阳离子铑配合物存在下进行所述的不对称氢化，[Rh(Y)Ln]+A-III其中L代表中性配体，n代表0、1或2，A-代表阴离子例如BF4-、CF3SO3-、PF5-、ClO4-或B(C6H5)4-，并且Y代表手性二膦。
3.根据权利要求2的方法，其中手性二膦是下式化合物 或 其中X代表-COR6、COOR6、CONR23、SO2R6或POR25，R2代表环烷基或烷基，R3代表氢、环烷基或烷基，R4代表低级烷基或低级烷氧基，R5和R5′各自独立地代表芳基或杂芳基，并且R6代表芳基、杂芳基、环烷基或烷基。
4.根据权利要求3的方法，其中手性二膦是式IV或VII化合物。
5.根据权利要求3的化合物，其中手性二膦是其中R2代表甲基或乙基的式IV化合物。
全文摘要
本发明涉及在旋光活性二膦配体的铑配合物存在下，通过不对称地氢化通式Ⅱ的氧代异佛尔酮的烯醇衍生物，制备通式I旋光性化合物的方法，其中R代表低级烷基、低级烷氧基、苯基、苄基或-NR其中R如上定义。
文档编号C07B53/00GK1127741SQ95108159
公开日1996年7月31日 申请日期1995年7月6日 优先权日1994年7月7日
发明者E·A·布罗格, Y·克拉默里, R·施密德, T·西格弗里德 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司