专利名称：7-羟基塔三烷的制备方法
技术领域：
本发明涉及由下述通式(II)的产品制备下述通式(I)的7-羟基塔三烷的方法 在通式(I)(II)中R1表示氢原子或含有1-4个碳原子的烷氧基，其烷基部分含有1-4个碳原子的烷氧基乙酰氧基，或含有1-4个碳原子的链烷酰氧基，Z表示氢原子或具有下述通式(III)的基 式中R2表示视需要而定被一个或多个相同或不同原子或基取代的苯甲酰基，这些取代基选自卤原子和含有1-4个碳原子的烷基，含有1-4个碳原子的烷氧基和三氟甲基，或R′2-O-CO基，式中R′2表示含有1-8个碳原子的烷基，含有2-8个碳原子的链烯基，含有3-8个碳原子的链炔基，含有3-6个碳原子的环烷基，含有4-6个碳原子的环链烯基，含有7-10个碳原子的双环烷基，这些基视需要而定被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤原子和羟基，含有1-4个碳原子的烷氧基，其每个烷基部分含有1-4个碳原子的二烷基氨基，哌啶基，吗啉代，1-哌嗪基(视需要而定由含有1-4个碳原子的烷基或由烷基部分含有1-4个碳原子的苯基烷基在4位取代)，含有3-6个碳原子的环烷基，含有4-6个碳原子的环链烯基，苯基(视需要而定由一个或多个原子或基取代，它们选自卤原子和含有1-4个碳原子的烷基或含有1-4个碳原子的烷氧基)，氰基，羧基或其烷基部分含有1-4个碳原子的烷氧基羰基，-苯基或视需要而定由一个或多个原子或基取代的α-或β-萘基，它们选自卤原子、含有1-4个碳原子的烷基或含有1-4个碳原子的烷氧基，或优选自呋喃基和噻吩基的5员芳族杂环基，-视需要而定由一个或多个含有1-4个碳原子的烷基取代的含有4-6个碳原子的饱和含氮杂环基，R3表示含有1-8个碳原子的直链或支化的烷基，含有2-8个碳原子的直链或支化的链烯基，含有2-8个碳原子的直链或支化的链炔基，含有3-6个碳原子的环烷基，视需要而定由一个或多个选自卤原子和烷基，链烯基，链炔基，芳基，芳烷基，烷氧基，烷硫基，芳氧基，芳硫基，羟基，羟烷基，巯基，甲酰基，乙酰基，乙酰氨基，芳酰氨基，烷氧基羰基氨基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，羧基，烷氧基羰基，甲氨酰基，烷基甲氨酰基，二烷基甲氨酰基，氰基，硝基和三氟甲基的原子或基取代的苯基或α-或β-萘基，或5员环和含有一个或多个相同或不同选自氮，氧或硫原子的杂原子的视需要而定由一个或多个相同或不同取代基取代的芳族杂环，这些取代基选自卤原子和烷基，芳基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，烷氧基羰基氨基，乙酰基，芳基羰基，氰基，羧基，甲氨酰基，烷基甲氨酰基，二烷基甲氨酰基，或烷氧基羰基，假定在苯基，α-或β-萘基和芳族杂环取代基的情况下，烷基和其他基的烷基部分含有1-4个碳原子并且链烯基和链炔基含有2-8个碳原子，以及芳基是苯基或α-或β-萘基，-或R4表示氢原子，R5表示氢原子或羟基官能保护基，或R4和R5-起构成5或6员饱和杂环。
在通式(II)的情况下，相同或不同的符号R每个都表示含有1-4个碳原子的视需要而定由苯基取代的直链或支化烷基。
更具体地，本发明涉及通式(I)7-羟基塔三烷的制备方法，其中R1表示氢原子或含有1-4个碳原子的烷氧基，含有1-4个碳原子的酸基或其烷基部分含有1-4个碳原子的烷氧基乙酰氧基，Z表示氢原子或通式(III)中R2表示苯甲酰的基或R’2-O-CO，式中R’2表示叔丁基，R3表示含有1-6个碳原子的烷基，含有2-6个碳原子的链烯基，含有3-6个碳原子的环烷基，视需要而定由一个或多个相同或不同的原子或基取代的苯基，它们选自卤原子(氟，氯)和烷基(甲基)，烷氧基(甲氧基)，二烷基氨基(二甲基氨基)，酰基氨基(乙酰基氨基)，烷氧基羰基氨基(叔丁氧基羰基氨基)或三氟甲基或2-呋喃基或3-呋喃基，2-噻吩基或3-噻吩基，或2-噻唑基，4-噻唑基或5-噻唑基，或R4表示氢原子，R5表示氢原子或甲氧基甲基，1-乙氧基乙基，苄基氧甲基或四氢吡喃基或R4和R5一起组成单取代或在2位偕-双取代的恶唑烷环。
还更具体地，本发明涉及制备通式(I)的7-羟基塔三烷，式中R1表示乙酰氧基，Z表示氢原子或通式(III)的基，式中R2表示苯甲酰基或R′2-O-CO，式中R′2表示叔丁基，R3表示异丁基，异丁烯基，环己基，苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基，或R4和R5一起组成在2位由4-甲氧基苯基取代的恶唑烷环。
根据本发明，在诸如视需要而定由一个或多个含1-4个碳原子的烷基取代的吡啶之类的碱性有机溶剂中，视需要而定与诸如乙腈之类的惰性有机溶剂相配合，在温度20-80℃下由三氟乙酸处理通式(II)的产品得到通式(I)的产品。使用其中符号R每个都表示乙基的通式(II)的产品是特别有利的。
尤其地，在本发明方法的条件下操作时，用羟基取代三烷基甲硅烷氧基而不涉及这个分子的残基，特别地，当Z表示通式(III)的基而不涉及由R5表示的保护基或不涉及由R4和R5构成的环时更是如此。
通式(I)产品对于制备符合下述通式的紫杉化合物(taxoides)是特别有用的 式中R1和Z如前面所定义，在中间经过下述通式(VI)产物 式中R1和Z如前面所定义。
通式(IV)的产物可以通过碱金属卤化物(氯化钠、碘化钠、氟化钾)或碱金属迭氮化物(迭氮化钠)或季胺盐或碱金属磷酸盐与通式(VI)的产物在有机溶剂中于温度20℃至反应混合物沸腾温度之间进行作用得到，所述溶剂选自呈单一的或混合的醚(四氢呋喃，异丙醚，甲基叔丁基醚)和腈(乙腈)。
通式(V)的产物可以在温度30-80℃下通过用碱处理通式(VI)产物得到，所述的碱选自诸如吡啶，由一个或多个含有1-4个碳原子的烷基取代的吡啶和喹啉之类的碱性有机溶剂。
通式(VI)的产物可以在惰性有机溶剂(视需要而定卤化的脂族烃，芳烃)中，在诸如脂族叔胺(三乙基胺)或吡啶之类的有机碱存在下，于温度-50℃至+20℃下操作，使诸如酸酐，酰基氟或N-苯基三氟甲烷磺酰亚胺(sulfonimide)之类的三氟甲烷磺酸衍生物作用得到。
通式(IV)和(V)的产物，式中Z表示通式(III)的基，式III中R2和R3如前面所定义，R4和R5每个都表示氢原子，具有显著的抗癌和抗白血病的性质。
下面实施例说明本发明。实施例1在25g 3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-(2R，4S，5R)恶唑烷羧酸-4α，10β-二乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-7β-三乙基甲硅烷基氧-9-氧-1β-羟基-13α-塔三-11-烯酯在冷却到5℃的125cm3乙腈和111cm3吡啶中的溶液里，在45分钟加入103.6g三氟乙酸。在50℃搅拌15小时。再加入28cm3吡啶和25.9g三氟乙酸，在50℃搅拌10小时。然后加入28cm3吡啶和25.9g三氟乙酸，在50℃搅拌15小时。将反应混合物冷却到20℃，然后倒入4升冰水中。过滤悬浮液。用200cm3蒸馏水10次洗涤的沉淀在空气中干燥，然后再用140cm3异丙醚洗涤，脱水，最后用46cm3异丙醚洗涤2次。这样得到21.7g3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-(2R，4S，5R)恶唑烷羧酸-4α，10β-二乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β，7β-二羟基-9-氧-13α-塔三-11-烯酯，产率是97％，它具有以下特性-熔点178℃-质子核磁共振谱(400MHz；CDCl3，温度为323°K，δ，ppm)1.07(s，9HC(CH3)3)；1.12(s，3HCH3)；1.27(s，3HCH3)；1.58(s，3HCH3)；1.66(s，3HCH3)；1.85和2.50(2mt，每个1H在6位的CH2)；1.86(s，3HCOCH3)；2.13和2.21(2dd，J＝16和9Hz，每个1H在14位的CH2)；2.24(s，3HCOCH3)；3.72(d，J＝7Hz，1H在3位的H)；3.82(s，3HOCH3)；4.12和4.24(2d，J＝8Hz，每个1H在20位的CH2)；4.38(dd，J＝11和6Hz，1HH7)；4.58(d，J＝5.5Hz，1HH2)；4.89(dd，J＝10和3.5Hz，1H在5位的H)；5.43(d，J＝5.5Hz，1H在3位的H)；5.63(d，J＝7Hz，1H在2位的H)；6.14(t，J＝9Hz，1H在13位的H)；6.22(s，1HH10)；6.38(宽的s，1HH5)；6.93(d，J＝8.5Hz，2H在OCH3邻位的C6H5H)；从7.30到7.50(mt，7H在3位的C6H5和在OCH3间位的C6H5)；7.48(t，J＝8.5Hz，2H在间位的-OCOC6H5H)；7.62(t，J＝8.5Hz，1H在对位的-OCOC6H5H)；8.03(d，J＝8.5Hz，2H在邻位的-OCOC6H5H)。
3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-(2R，4S，5R)恶唑烷羧酸-4α，10β-二乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-7β-三乙基甲硅烷基氧-9-氧-1β-羟基-13α-塔三-11-烯酯可以下述方式制备在147g 7-三乙基甲硅烷基浆果赤霉素III和100g3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基恶唑烷-5-羧酸在720cm3冷却到近5℃的乙酸乙酯中的溶液里，相继加入64.7g 1，3-二环己基碳化二亚胺和5.6g4-二甲基氨基吡啶。
这样得到的悬浮液在20℃搅拌4小时，然后过滤。滤液用500cm3半饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤两次，500cm3蒸馏水洗涤两次，500cm3饱和的氯化钠水溶液洗涤两次。
将有机相置于硫酸镁上进行干燥。在过滤和减压下浓缩至干以后，所得到的产物在750cm3甲基叔丁基醚中结晶，得到126.9g3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-(2R，4S，5R)恶唑烷羧酸-4α，10β-二乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-7β-三乙基甲硅烷基氧-9-氧-1β-羟基-13α-塔三-11-烯酯，它具有下述特性-熔点174℃-质子核磁共振谱(400MHz；CDCl3，δ，ppm)0.58(mt，6HCH2)；0.92(t，J＝7.5Hz，9HCH3)；1.02(s，3HCH3)；1.18(s，3HCH3)；1.68(s，3HCH3)；1.75(宽的s，1H在1位的OH)1.87和2.53(2mt，每个1H在6位的CH2)；2.18(s，6HCH3和COCH3)；2.27(mt，2H在14位的CH2)；2.28(s，3HCOCH3)；2.47(宽的s，1H在13位的OH)；3.88(d，J＝7Hz，1H在3位的H)；4.13和4.30(2d，J＝8.5Hz，每个1H在20位的CH2)；4.50(dd，J＝11和7Hz，1HH7)；4.81(mt，1H在13位的H)；4.95(宽的d，J＝10Hz，1H在5位的H)；5.63(d，J＝7Hz，1HH2)；6.46(s，1H在10位的H)；7.46(t，J＝8.5Hz，2H在间位的-OCOC6H5H)；7.60(t，J＝8.5Hz，1H在对位的-OCOC6H5H)；8.10(d，J＝8.5Hz，2H在邻位的-OCOC6H5H)。
以下述方式可以制备7-三乙基甲硅烷基浆果赤霉素III在293.9g 10-脱乙酰基浆果赤霉素III于2.7升吡啶中的溶液里，在1小时20分钟加入182g三乙基甲硅烷氯。得到的溶液在温度5℃下搅拌40小时。这时加入360g乙酐，同时将温度保持在5℃。得到的悬浮液在20℃下搅拌48小时，然后倒入40升冰水中。过滤分离所得到的沉淀，然后用2升水洗涤8次，最后溶入3升乙酸乙酯中。将有机相置于硫酸镁上进行干燥。在过滤和减压浓缩后，让得到的产物在异丙醚中结晶。这样得到7-三乙基甲硅烷基浆果赤霉素III，产率为77％，其特性如下-熔点254℃-质子核磁共振谱(400MHz；CDCl3，δ，ppm)0.58(mt，6H乙基的CH2)；0.92(t，J＝7.5Hz，9H乙基的CH3)；1.02(s，3HCH3)；1.18(s，3HCH3)；1.68(s，3HCH3)；1.75(宽的s，1H在1位的OH)；1.87和2.53(2mt，每个1H在6位的CH2)；2.18(s，6HCH3和COCH3)；2.27(mt，2H在14位的CH2)；2.28(s，3HCOCH3)；2.47(宽的s，1H在13位的OH)；3.88(d，J＝7Hz，1H在3位的H)；4.13和4.30(2d，J＝8.5Hz，每个1H在20位的CH2)；4.50(dd，J＝11和7Hz，1H在7位的H)；4.81(mt，1H在13位的H)；4.95(宽的d，J＝10Hz，1H在5位的H)；5.63(d，J＝7Hz，1HH2)；6.46(s，1H在10位的H)；7.46(t，J＝8.5Hz，2H在间位的-OCOC6H5H)；7.60(t，J＝8.5Hz，1H在对位的-OCOC6H5H)；8.10(d，J＝8.5Hz，2H在邻位的-OCOC6H5H)。实施例2在350mg 7-三乙基甲硅烷基浆果赤霉素III于3cm3乙腈和2.4cm3吡啶中的溶液里，加入2.3g三氟乙酸。在50℃搅拌48小时。在冷却后，往反应混合物加入50cm3二氯甲烷，用5cm3蒸馏水，10cm3N盐酸洗涤两次和5cm3蒸馏水洗涤两次，再在硫酸镁上进行干燥。在过滤和减压浓缩至干之后得到330mg产物，这种产物在直径2cm，装有30g二氧化硅的柱上进行色谱法纯化，采用二氯甲烷-甲醇混合物(体积计为99-1)洗提。除掉前300cm3洗提物。后面的275cm3在浓缩至干后得到235mg浆果赤霉素III，呈白色的奶油夹心烤蛋白状。产率是83％。
权利要求
1.制备下述通式(I)的7-羟基塔三烷的方法 在式(I)中R1表示氢原子或含有1-4个碳原子的烷氧基，其烷基部分含有1-4碳原子的烷氧基乙酰氧基，或含有1-4个碳原子的链烷酸，Z表示氢原子或具有下述通式(III)的基 式中R2表示视需要而定被一个或多个相同或不同原子或基取代的苯甲酰基，这些取代基选自卤原子和含有1-4个碳原子的烷基，含有1-4个碳原子的烷氧基和三氟甲基，或R′2-O-CO基，-式中R′2表示含有1-8碳原子的烷基，含有2-8个碳原子的链烯基，含有3-8个碳原子的链炔基，含有3-6个碳原子的环烷基，含有4-6个碳原子的环链烯基，含有7-10个碳原子的双环烷基，这些基视需要而定被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤原子和羟基，含有1-4个碳原子的烷氧基，其每个烷基部分含有1-4个碳原子的二烷基氨基，哌啶基，吗啉代，1-哌嗪基(视需要而定由含有1-4个碳原子的烷基或由烷基部分含有1-4个碳原子的苯基烷基在4位取代)，含有3-6个碳原子的环烷基，含有4-6个碳原子的环链烯基，苯基(视需要而定由一个或多个原子或基取代，它们选自卤原子和含有1-4个碳原子的烷基或含有1-4个碳原子的烷氧基)，氰基，羧基或其烷基部分含有1-4个碳原子的烷氧基羰基，-苯基或视需要而定由一个或多个原子或基取代的α-或β-萘基，它们选自卤原子和含有1-4个碳原子的烷基或含有1-4个碳原子的烷氧基，或优选自呋喃基和噻吩基的5员芳族杂环基，-视需要而定由一个或多个含有1-4个碳原子的烷基取代的含有4-6个碳原子的饱和含氮杂环基，R3表示含有1-8个碳原子的直链或支化的烷基，含有2-8个碳原子的直链或支化的链烯基，含有2-8个碳原子的直链或支化的链炔基，含有3-6个碳原子的环烷基，视需要而定由一个或多个选自卤原子和烷基，链烯基，链炔基，芳基，芳烷基，烷氧基，烷硫基，芳氧基，芳硫基，羟基，羟烷基，巯基，甲酰基，乙酰基，乙酰氨基，芳酰氨基，烷氧基羰基氨基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，羧基，烷氧基羰基，甲氨酰基，烷基甲氨酰基，二烷基甲氨酰基，氰基，硝基和三氟甲基的原子或基取代的苯基或α-或β-萘基，或5员和含有一个或多个相同或不同的选自氮，氧或硫原子的杂原子的视需要而定由一个或多个相同或不同的取代基取代的芳族杂环，这些取代基选自卤原子和烷基，芳基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，烷氧基羰基氨基，乙酰基，芳基羰基，氰基，羧基，甲氨酰基，烷基甲氨酰基，二烷基甲氨酰基，或烷氧基羰基，假定在苯基，α-或β-萘基和芳族杂环取代基的情况下，烷基和其他基的烷基部分含有1-4个碳原子并且链烯基和链炔基含有2-8个碳原子，以及芳基是苯基或α-或β-萘基，-或R4表示氢原子，R5表示氢原子或羟基官能保护基，或R4和R5一起构成5或6员饱和杂环，其特征在于处理下述通式(II)的产物 式中R1和Z如前面所定义，相同或不同的符号R每个都表示含有1-4个碳原子的，视需要而定由苯基，由三氟乙酸取代的直链或支化烷基，在碱性有机溶剂中操作的。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于碱性有机溶剂选自吡啶和由一个或多个含有1-4个碳原子的烷基取代的吡啶。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于在温度20-80℃下操作。
4.根据权利要求1-3中任一权利要求所述制备通式(I)产物的方法，其中R1表示氢原子或含有1-4个碳原子的烷氧基，含有1-4个碳原子的酸基或烷基部分含有1-4个碳原子的烷氧基乙酸基，Z表示氢原子或通式(III)的基团，该式中R2表示苯甲酰基或R′2-O-CO，式中R′2表示叔丁基，R3表示含有1-6个碳原子的烷基，含有2-6个碳原子的链烯基，含有3-6个碳原子的环烷基，视需要而定由一个或多个(相同或不同的)原子或基取代的苯基，这些取代基选自卤原子(氟，氯)和烷基(甲基)，烷氧基(甲氧基)，二烷基氨基(二甲基氨基)，酰基氨基(乙酰基氨基)，烷氧基羰基氨基(叔丁氧基羰基氨基)或三氟甲基或2-呋喃基或3-呋喃基，2-噻吩基或3-噻吩基，或2-噻唑基，4-噻唑基或5-噻唑基，或R4表示氢原子，R5表示氢原子或甲氧基甲基，1-乙氧基乙基，苄基氧甲基或四氢吡喃基或R4和R5一起组成单取代或在2位偕-双取代的恶唑烷环。
5.根据权利要求1-3中任一权利要求所述制备通式(I)产物的方法，式中R1表示乙酸基，Z表示氢原子或通式(III)的基，式中R2表示苯甲酰基或R’2-O-CO，式中R’2表示叔丁基，R3表示异丁基，异丁烯基，环己基，苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-噻唑基，4-噻唑基或5-噻唑基，R4和R5一起组成在2位由4-甲氧基苯基取代的恶唑烷环。
全文摘要
由通式(II)的7-三烷基甲硅烷基塔三烷制备通式(I)的7-羟基塔三烷的方法式(I)(II)中R
文档编号C07D413/12GK1145070SQ95192428
公开日1997年3月12日 申请日期1995年4月3日 优先权日1994年4月5日
发明者J·P·巴斯塔特, J·D·伯尔萨特, A·克莫颂, J·P·莱康特 申请人:罗纳-布朗克罗莱尔股份有限公司