专利名称：：苯衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及新的苯衍生物，其药理上可接受的盐或上述苯衍生物和其盐的药理上可接受的溶剂化物，包含它们作为活性成分的药物组合物，及该组合物的药物应用。更具体地说，本发明涉及新的苯衍生物，其中三个苯部分通过特定的键合基团键接，其药理上可接受的盐或上述苯衍生物和其盐的药理上可接受的溶剂化物，包含它们作为活性成分的药物组合物，及该组合物的药物应用。该新的苯衍生物，其盐以及该苯衍生物和其盐的溶剂化物对IgE抗体的产生具有优异的抑制活性且可用作过敏性疾病的预防或治疗药物。
背景技术：
：在气喘和特应性皮炎所代表的各种过敏性疾病中，已知由白三烯和凝血恶烷所代表的各种化学介体在过敏反应中起很大作用。过敏反应起源于免疫球蛋白E(IgE)抗体的Fc区与细胞膜受体的结合(致敏)。当过敏素在致敏条件下渗入体内时，因该过敏素与细胞膜上的IgE抗体结合而释放出化学介体，并因此产生过敏性疾病。事实上，已知IgE抗体在患有过敏性疾病的患者的血清或组织中的浓度高于正常人。此外，已知在患有过敏性疾病的患者中，在淋巴细胞中产生白细胞介素4(IL-4)的信使RNA，且该信使RNA在IgE抗体的产生上起重要作用。在通过IL-4产生IgE抗体中的动力(sthenia)被认为大大地影响这些疾病的恶化。因此，若能抑制IgE抗体的产生，则可极大地促进过敏性疾病的预防和/或治疗。然而，现在主要使用属于化学介体的组胺拮抗剂和该化学介体从细胞释放的抑制剂(sodiumchromoglycate)作为过敏性疾病的治疗药物，而用于通过抑制IgE抗体的产生来预防或治疗过敏性疾病的药物尚未投入实际使用。即，如果可以得到用于IgE抗体产生的新抑制剂，则可阻断化学介体释放前的一个步骤，且可以针对病因的方式预防和/或治疗过敏性疾病。日本未审查的专利公开1-287066公开了某些同时具有萘部分和邻氨基苯甲酸部分的化合物，例如N-(2-萘甲酰基)邻氨基苯甲酸，具有抗过敏活性或5-脂氧合酶抑制活性。然而，上述公开物中所述的化合物的特征在于具有萘结构。另外，上述公开物并没有公开或建议这些化合物是否具有抑制IgE抗体产生的活性。另外，日本未审查的专利公开63-270634公开了某些同时具有萘部分和邻氨基苯甲酸部分的化合物具有5-脂氧合酶抑制活性和抗SRS-A活性。然而上述公开物中所述化合物的特征在于在该化合物中，萘部分和邻氨基苯甲酸部分通过烷基链相互键接。另外，上述公开物并没有涉及这些化合物抑制IgE抗体产生的性能的陈述。另外，日本未审查的专利公开1-106818，国际申请公开WO90/12001说明书和日本未审查的专利公开7-285858公开了某些同时具有萘部分和邻氨基苯甲酸部分且具有抗过敏活性和抑制IgE抗体产生性能的化合物。然而，在这些公开物中公开的所有化合物的特征是具有萘环或氢化萘(hydronaphthalene)环结构作为不可缺少的结构。特别是在日本未审查的专利公开1-106818中公开的化合物具有这样的结构特征，即其中含有环丙烷环结构。在国际申请公开WO90/12001说明书中公开的这组化合物的特征在于萘环中的氢原子被两个氧原子和一个硫原子取代，因而这些化合物明显不同于本发明的这组化合物。另外，在日本未审查的专利公开7-285858的这组化合物中，萘环和邻氨基苯甲酸环通过一组碳链键接。因此，这些化合物明显不同于本发明的这组化合物。此外，在大分子化学(Makromol.Chem.)，Vol.130，103-144(1969)中，公开了具有3个通过醚键和酰胺键相互键接的苯环的化合物。这些化合物具有的结构特征是硝基位于其末端，因而明显不同于本发明的化合物。再有，上述文献对这些化合物抑制IgE抗体产生的性能并无陈述。另外，日本未审查的专利公开60-116657报导了具有白三烯拮抗性能的苯胺衍生物。该公开物中公开的这些苯胺衍生物明显不同于本发明的这组化合物。在该公开物的实施例中引用的所有化合物为具有通过双键相互键接的苯部分和邻氨基苯甲酸部分的肉桂酰基邻氨基苯甲酸衍生物。本发明公开本发明的一个目的是提供新的苯衍生物，其药理上可接受的盐或上述苯衍生物和其盐的药理上可接受的溶剂化物，它们可用于药物，提供包含上述苯衍生物、盐和溶剂化物作主要成分的药物组合物，以及包含这些药物组合物的用于过敏性疾病的预防或治疗药物。本发明的苯衍生物由式(I)表示式(I)中，R1表示氢原子，可被至少一个C6-C10芳氧基取代的C1-C12环状，直链或支链烷基，其芳基可被至少一个选自卤原子，甲基和甲氧基中的基团取代的C7-C12芳烷基，或可被至少一个苯基取代的C3-C10链烯基；A表示-O-，-S-或-CH2-基团；B表示-CO-或-CZ2CO-基团，其中Z表示氢原子或氟原子；R2表示氢原子，或C1-C4低级烷基；X表示氢原子，卤原子或甲基；以及Y表示氢原子，硝基或腈基，且可以为其药理上可接受的盐或上述苯衍生物和其盐的药理上可接受的溶剂化物形式。本发明的药物组合物是包含式(I)的苯衍生物，其药理上可接受的盐或上述苯衍生物和其盐的药理上可接受的溶剂化物以及药理上可接受的载体的那些。另外，本发明用于过敏性疾病的预防或治疗药物的特征在于包含药物组合物作活性成分，且具有抑制IgE抗体产生的性能。实施本发明的最佳方式在表示本发明苯衍生物的式(I)中，R1表示氢原子，可被至少一个C6-C10芳氧基取代的C1-C12环状、直链或支链烷基，其芳基可被卤原子、甲基和甲氧基中的至少一个取代的C7-C12芳烷基，或可被至少一个苯基取代的C3-C10链烯基。在式(I)中，R1表示C1-C12环状，直链或支链烷基。烷基可选自例如甲基，乙基，丙基，2-丙基，1-或2-甲基丙基，2，2-二甲基丙基，正或叔丁基，2-乙基丁基，2-或3-甲基丁基，戊基，己基，庚基，辛基，癸基，十二烷基，环丙基，环丙基甲基，环丁基，环戊基，环己基，环己基甲基，环辛基，环庚基，环十二烷基，2-苯氧乙基，2-苯氧丙基和-4-苯氧丁基。R1也表示C7-C12芳烷基。芳烷基中的芳基可被卤原子取代，该卤原子包括氟、氯和溴原子。R1所表示的芳烷基选自例如苄基，2-，3-和4-氯苄基，2-，3-和4-甲氧苄基，2-，3-和4-甲基苄基，α-或β-苯基乙基，3-苯基丙基，2-苯基-2-丙基，2-苯基-1-环己基，(1-苯基环丙基)甲基，(1-苯基环戊基)甲基，以及1-和2-萘基甲基。R1也可表示C3-C10链烯基。链烯基选自例如烯丙基，甲代烯丙基，2-丁烯基，3-丁烯基，4-戊烯基，5-己烯基，7-辛烯基，香叶基，肉桂基，2-环己烯基，(3-环己烯基)甲基和1，4-戊二烯-3-基。另外，R1可表示氢原子。在R1所示的原子和基团中，优选的是氢原子和乙基，乙基，丙基，2-丙基，1-或2-甲基丙基，2，2-二甲基丙基，正或叔丁基，2-乙基丁基，2-或3-甲基丁基，戊基，己基，庚基，辛基，癸基，十二烷基，环丙基甲基，环戊基，环己基，环己基甲基，环辛基，环庚基，环十二烷基，2-苯氧基乙基，3-苯氧基丙基，苄基，4-氯苄基，4-甲基苄基，4-甲氧苄基，α-或β-苯基乙基，3-苯基丙基，1-或2-萘基甲基，烯丙基，3-丁烯基，4-戊烯基，5-己烯基和7-辛烯基。其中R1优选表示氢原子，C1-C12链状或环状饱和烃基，或C7-C12芳烷基，更优选C5-C12环状饱和烃基，例如环己基，环庚基，环辛基，环戊基或环十二烷基，或C3-C8支链饱和烃基，进一步优选其中支化发生在氧原子附近的位置上的支链烷基，例如异丙基或3-戊基，以及苄基。在式(I)中，A表示-O-，-S-或-CH2-基团。其中，A优选表示-O-，-S-键。在式(I)中，B表示-CO-或-CZ2CO-基团，其中Z表示氢或氟原子。其中B优选表示-CH2CO-基团。在式(I)中，R2表示氢原子或C1-C4低级烷基。R2所表示的低级烷基包括甲基，乙基，正和异丙基，正、异和叔丁基。优选R2为氢原子，甲基或乙基。更优选R2为氢原子。在式(I)中，X表示氢原子，卤原子或甲基。其中X优选为氢原子，氟原子或氯原子。此外，在式(I)中，Y表示氢原子，硝基或腈基。其中Y优选为氢原子或硝基。在式(I)所示的本发明苯衍生物中，优选R1为氢原子，C1-C12烷基或C7-C17芳烷基，A为-O-键和B为-CO-基团或-CH2CO-基团。这些化合物因其在体外抑制IgE抗体产生的活性高而有利。在式(I)所示的本发明苯衍生物中，R1可为氢原子，C5-C12环状烷基，C3-C8支链烷基或苄基，A为-O-键，B为-CH2CO-基团，而R2表示氢原子。这些化合物因其在体外抑制IgE抗体产生的活性进一步提高而有利。在式(I)所示的本发明苯衍生物中，R1可以为C5-C12环状烷基，下式的基团式中R3和R4各自独立地表示甲基，乙基或正丙基，或苄基。此类化合物因其在体外和体内抑制IgE抗体产生的活性高而有利。在式(I)中，当X表示卤原子或甲基时，取代基X优选位于连有取代基X的苯环的4-或5-位，相对于-COOR2基团而言。位于4-或5-位上的基团X是有利的，因为基团X抑制式(I)化合物因代谢而引起的失活并使化合物的药效保持长久。在式(I)中，R1O所示取代基优选位于连有R1O的苯环的4-位，相对于基团A而言。位于4-位的取代基R1O是有利的，因为在体外所产生的抑制IgE抗体产生的活性高于取代基R1O位于2-或3-位所产生的活性。在式(I)中，当R2表示氢原子，即-COOR2所示基团为-COOH基团时，必要时该羧基可转化为其药理上可接受的无毒盐。形成无毒羧酸盐的阳离子包括碱金属离子，例如Na+和K+离子；碱土金属离子，例如Mg2+和Ca2+离子；其他无毒的等同金属离子，例如Al3+和Zn2+离子；氨；以及有机碱，例如三乙胺，乙二胺，丙二胺，吡咯烷，哌啶，piperadine，吡啶，赖氨酸，胆碱，乙醇胺，N，N-二甲基乙醇胺，4-羟基哌啶，葡糖胺，和N-甲基葡糖胺。在这些成盐阳离子中，优选使用Na+，Ca2+离子和有机碱如赖氨酸，胆碱，N，N-二甲基乙醇胺及N-甲基葡糖胺。式(I)的苯衍生物及其无毒盐可转化为其药理上可接受的溶剂化物。形成上述溶剂化物的溶剂可选自水，甲醇，乙醇，正和异丙醇，正和叔丁醇，乙腈，丙酮，甲乙酮，氯仿，乙酸乙酯，乙醚，叔丁基甲基醚，苯，甲苯，DMF和DMSO。在这些溶剂中，优选使用水，甲醇，乙醇，正和异丙醇以及乙腈。与常规的IgE抗体产生的抑制剂相比，可预计本发明的式(I)所示苯衍生物显示以下效果。(1)因苯衍生物具有较低分子量，预计它们在口服给药时能以高吸收率通过肠膜吸收。(2)因它们具有高的2-辛醇/水分配比(logP)，预计它们在血液中具有高吸收和良好的药物动力学。(3)因为苯衍生物能通过三个苯衍生物的偶联反应制备，所以所产生的苯衍生物便宜且易得，因而可预计其生产成本低。本发明式(I)的苯衍生物的优选实例包括例如如下所示的那些。化合物号化学名称12-(4-(4-苄氧基苯硫基)苯基乙酰氨基)苯甲酸甲酯22-(4-(4-苄氧基苯硫基)苯基乙酰氨基)苯甲酸32-(4-(4-苄氧基苯氧基)苯基乙酰氨基)苯甲酸甲酯42-(4-(4-苄氧基苯氧基)苯基乙酰氨基)苯甲酸52-(4-(4-羟基苯氧基)苯基乙酰氨基)苯甲酸甲酯62-(4-苄氧基苯氧基)苯甲酰氨基)苯甲酸72-(4-(4-环己基氧基苯氧基)苯基乙酰氨基)苯甲酸甲酯82-(4-(4-环己基氧基苯氧基)苯基乙酰氨基)苯甲酸92-(4-(4-环己基甲氧基苯氧基)苯基乙酰氨基)苯甲酸102-(4-(4-环庚基氧基苯氧基)苯基乙酰氨基)苯甲酸112-(4-(4-环戊基氧基苯氧基)苯基乙酰氨基)苯甲酸甲酯122-(4-(4-环戊基氧基苯氧基)苯基乙酰氨基)苯甲酸132-(4-(4-环辛基氧基苯氧基)苯基乙酰氨基)苯甲酸甲酯142-(4-(4-环辛基氧基苯氧基)苯基乙酰氨基)苯甲酸152-(4-(4-环十二烷基氧基苯氧基)苯基乙酰氨基)苯甲酸甲酯162-(4-(4-环十二烷基氧基苯氧基)苯基乙酰氨基)苯甲酸172-(4-(4-异丙基氧基苯氧基)苯基乙酰氨基)苯甲酸甲酯182-(4-(4-异丙基氧基苯氧基)苯基乙酰氨基)苯甲酸192-(4-(4-(3-戊氧基)苯氧基)苯基乙酰氨基)苯甲酸甲酯202-(4-(4-(3-戊氧基)苯氧基)苯基乙酰氨基)苯甲酸212-(4-(4-环辛基氧基苯氧基)苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯222-(4-(4-环辛基氧基苯氧基)苯甲酰氨基)苯甲酸232-(4-(4-(2，2-二甲基丙氧基)苯氧基)苯基乙酰氨基)苯甲酸甲酯242-(4-(4-(2，2-二甲基丙氧基)苯氧基)苯基乙酰氨基)苯甲酸252-(4-(4-苯基丙氧基苯氧基)苯甲酰氨基)苯甲酸262-(4-(4-(正辛氧基)苯氧基)苯甲酰氨基)苯甲酸272-(4-(4-烯丙氧基苯氧基)苯甲酰氨基)苯甲酸282-(4-(4-羟基苯氧基)苯基乙酰氨基)苯甲酸292-(4-(4-羟基苯氧基)苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯302-(4-(4-羟基苯氧基)苯甲酰氨基)苯甲酸312-(4-(4-环辛基氧基苯氧基)-3-硝基苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯322-(4-(4-环辛基氧基苯氧基)-3-硝基苯甲酰氨基)苯甲酸332-(4-(3-苄氧基苯氧基)苯基乙酰氨基)-5-氯苯甲酸甲酯342-(4-(3-苄氧基苯氧基)苯基乙酰氨基)-5-氯苯甲酸352-(4-(4-环辛氧基苯氧基)苯基乙酰氨基)-5-氯苯甲酸362-(4-(3-苄氧基苯氧基)苯基乙酰氨基)-4-氟苯甲酸甲酯372-(4-(3-苄氧基苯氧基)苯基乙酰氨基)-4-氟苯甲酸382-(4-(3-苄氧基苯氧基)苯基乙酰氨基)-5-甲基苯甲酸甲酯392-(4-(3-苄氧基苯氧基)苯基乙酰氨基)-5-甲基苯甲酸402-(4-(4-环辛基氧基苯氧基)苯基乙酰氨基)-5-甲基苯甲酸甲酯412-(4-(4-环辛基氧基苯氧基)苯基乙酰氨基)-5-甲基苯甲酸422-(4-(4-(2-甲基丙氧基)苯氧基)苯基乙酰氨基)苯甲酸甲酯432-(4-(4-(2-甲基丙氧基)苯氧基)苯基乙酰氨基)苯甲酸442-(4-(2-苄氧基苯氧基)苯基乙酰氨基)苯甲酸甲酯452-(4-(2-苄氧基苯氧基)苯基乙酰氨基)苯甲酸462-(4-(2-环辛基氧基苯氧基)苯基乙酰氨基)苯甲酸甲酯472-(4-(2-环辛基氧基苯氧基)苯基乙酰氨基)苯甲酸482-(4-(4-(2-苯氧基乙氧基)苯氧基)苯基乙酰氨基)苯甲酸甲酯492-(4-(4-(2-苯氧基乙氧基)苯氧基)苯基乙酰氨基)苯甲酸502-(4-(4-(3-丁烯基氧基)苯氧基)苯基乙酰氨基)苯甲酸甲酯512-(4-(4-(3-丁烯基氧基)苯氧基)苯基乙酰氨基)苯甲酸522-(4-(4-(2-乙基丁氧基)苯氧基)苯基乙酰氨基)苯甲酸甲酯532-(4-(4-(2-乙基丁氧基)苯氧基)苯基乙酰氨基)苯甲酸542-(4-(4-丁氧基苯氧基)苯基乙酰氨基)苯甲酸甲酯552-(4-(4-丁氧基苯氧基)苯基乙酰氨基)苯甲酸上述化合物可为其药理上可接受的盐或上述化合物及其盐的药理上可接受的溶剂化物形式。本发明式(I)的苯衍生物可按例如如下所示方案制备。即，式(I)的目标化合物可通过具有两个苯骨架的式(II)羧酸化合物与式(III)的苯胺化合物缩合得到。在上式中，R1，R2，B，X和Y如上所定义。对于制备式(II)羧酸化合物的方法并无限制。该羧酸化合物可以是由任何常规方法制备的一种，因而通常可由两个苯衍生物的偶联反应得到。在此种情况下，式(I)化合物和其合成的特征之一是可以使用易得且便宜的苯衍生物作原料。式(II)的羧酸化合物与式(III)的苯胺化合物的缩合反应可按常规方法进行。已知的缩合方法包括一种具有酰卤化合物制备步骤的方法和其它不具有酰卤化合物制备步骤的方法。在具有酰卤化合物制备步骤的缩合方法中，使式(II)的羧酸化合物与卤化试剂如草酰氯或亚硫酰氯在添加剂如DMF存在或不存在下反应，将羧酸化合物转变为相应的羧酰卤化合物，然后使该酰卤化合物进一步与式(III)的苯胺化合物在碱存在或不存在下进行缩合反应，得到式(I)化合物。另外，在不具有酰卤化合物制备步骤的缩合方法中，将式(II)的羧酸化合物用各种活化剂如混合酸酐，碳化二亚胺，咪唑化试剂，卤代磷酸酯和氰基磷酸酯之一活化，并使所得化合物与式(III)的苯胺化合物反应，从而得到式(I)化合物。在本发明的式(I)苯衍生物中，当R1O-基团为羟基时，例如可按下列方案制备苯衍生物即，使式(IV)所示羧酸化合物与式(V)的苯胺衍生物进行缩合反应，在式(IV)中，R5O-表示其中羟基(HO-基团)经特定保护处理而保护的取代基，从而合成出式(VI)所示化合物，然后对式(VI)化合物进行去保护处理，提供其中-OR1为-OH基团的式(I)目标化合物。在上式中，R1，R2，A，B，X和Y如上所定义，而-OR5表示对羟基进行保护处理而形成的非活性取代基。保护处理与去保护处理的典型组合的实例包括用Me3Sil，EtSiNa和BBr3对羟基进行甲基化处理和对甲基化羟基进行去保护处理；使用钯催化剂对羟基进行烯丙氧化(allyloxidation)处理和去保护处理；以及通过氢化进行苄基氧化(benzyloxidation)处理和去保护处理。对制备保护的式(IV)羧酸化合物的方法并无限制，因而可由任一常规方法生产该化合物。式(IV)化合物与式(V)化合物的缩合可按与式(II)化合物与式(III)化合物的缩合相同的方法进行。另外，在所产生的式(I)化合物(其中-OR1＝-OH)中，羟基中的氢原子可通过对其进行烷基化，芳烷基化或链烯基化反应转化为期望的取代基，即如式(I)中所定义的烷基，芳烷基或链烯基。在该转化反应中，使用对应于所期望的取代基的卤代化合物并使之在碱存在或不存在与羟基反应。在另一方法中，代替用卤代化合物的转化反应，使-OH基团与对应于式(I)所定义的烷基，芳烷基或链烯基的醇(R1-OH)，三苯膦和偶氮二羰酸二酯反应。在本发明的式(I)苯衍生物中，当R2为C1-C4低级烷基时，必要时可在酸性或碱性条件下通过使苯衍生物水解将烷基转化为氢原子。另外，本发明的其中R1＝H的式(I)苯衍生物可任意性转化为其药理上可接受的盐，而其中R2＝H或C1-C4烷基的式(I)苯衍生物及其盐可任意性转化为其药理上可接受的溶剂化物。可将本发明的苯衍生物，其药理上可接受的盐，以及苯衍生物和其盐的药理上可接受的溶剂化物与期望量的药物上可接受的载体一起使用，以提供药物组合物，并且可用口服给药方法；非口服给药方法，例如静脉输液法，皮下或肌内注射法，经皮给药法，直肠内给药法，鼻内给药法，或滴注法；或吸入法给予该药物组合物。上述载体包括所有能与式(I)的苯衍生物，其盐以及苯衍生物和其盐的溶剂化物一起混合和使用且药理上可接受的添加剂。口服给药的药物组合物形式包括片剂，丸剂，颗粒，粉剂，液体，悬浮液，糖浆，胶囊等。为提供片剂，使用赋形剂如乳糖，淀粉，结晶纤维素等，粘合剂如羧甲基纤维素，甲基纤维素，聚乙烯基吡咯烷酮等，以及崩解剂如藻酸钠，碳酸氢钠，月桂基硫酸钠等由常规成形方法形成期望的药物组合物。丸剂、颗粒和粉剂可使用上述赋形剂及其他由常规成形方法来形成。可通过将甘油酯，例如三辛精和三醋精；醇类如乙醇；水；或植物油如玉米油，棉籽油，椰子油，杏仁油，花生油和橄榄油混入期望的组合物中制备液体，悬浮液和糖浆。胶囊可通过将期望的药物组合物的颗粒，粉末或液体包入例如由明胶制成的胶囊中来形成。用于静脉输液法，皮下和肌内给药的药物形式是无菌的水溶液或非水溶液形式的注射液。在水溶液中，例如使用生理盐水作溶剂。在非水溶液中，例如使用适于注射的丙二醇类，聚乙二醇类，植物油如橄榄油，及有机酯类如油酸乙酯作溶剂。这些药物中可任意性地加入紧张平衡剂(tonicitybalancer)，消毒剂，湿润剂，乳化剂，分散剂和稳定剂，并可通过滞留细菌的过滤器过滤，加入杀菌剂，加热和以合适方式辐照而杀菌。另外，可制备无菌的固体药物并可在使用前将该固体药物溶于无菌水或注射用无菌溶剂中，从而使用该溶液。经皮给药的药物可为软膏或乳膏形式。软膏可通过使用油如蓖麻油或橄榄油；或凡士林由常规方法制备。乳膏可通过使用脂油；二甘醇；或乳化剂如脱水山梨醇单脂肪酸酯由常规方法制备。对于直肠内给药，使用常规栓剂，例如明胶软胶囊形式的栓剂。用于鼻内给药的药物以液态或粉状组合物形式提供。作为液态鼻内药物的基质，使用水，盐水溶液，磷酸盐缓冲剂和乙酸盐缓冲剂。该基质可以进一步包含表面活性剂，抗氧剂，稳定剂，保存剂和/或粘度导入剂。作为粉状鼻内药物用基质，优选吸水性基质。例如吸水性基质包括水溶性聚丙烯酸盐，例如聚丙烯酸钠，聚丙烯酸钾和聚丙烯酸铵；纤维素低级烷基醚，例如甲基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素和羧甲基纤维素钠；聚乙二醇类；聚乙烯基吡咯烷酮类；直链淀粉；plurah；纤维素化合物，例如水不溶性结晶纤维素，α-纤维素和交联的羧甲基纤维素钠；淀粉化合物，例如羟丙基淀粉，羧甲基淀粉，交联淀粉，直链淀粉，支链淀粉和果胶；蛋白质类，例如明胶，酪蛋白和酪蛋白酸钠；树胶类，例如阿拉伯树胶，黄著胶和葡甘露聚糖胶；聚乙烯基吡咯烷酮；交联的乙烯基聚合物，例如交联的聚丙烯酸和其盐，交联的聚乙烯醇，和交联的聚甲基丙烯酸羟乙酯。这些化合物可单独或以其两种或多种的混合物使用。粉状鼻内给药的药物可进一步包含抗氧剂，着色剂，防腐剂，消毒剂和保存剂。这些鼻内给药的液体和粉状药物可使用喷雾装置给药。用于滴注的眼用溶液可以为水溶液或非水溶液形式。在眼用水溶液中，溶剂可以是无菌纯水，生理盐水溶液，或其他合适的含水溶剂。滴注的眼用水溶液包括仅含无菌纯水作含水溶剂的眼用水溶液；除含水溶剂外还含粘度赋予剂如羧甲基纤维素，甲基纤维素，羟丙基纤维素或聚乙烯基吡咯烷酮的粘稠眼用溶液；除含水溶剂外还含有悬浮剂如表面活性剂或聚合增稠剂的眼用水悬浮液；以及除含水溶剂外还含有稳定剂如非离子表面活性剂的增溶眼用溶液。非水眼用溶液含有非水溶剂作为滴注用溶剂。非水眼用溶液包括含有植物油，液体石蜡，矿物油或丙二醇作非水溶剂的非水眼用溶液；以及其中活性成分用加入到非水溶剂中的触变胶体物质如单硬脂酸铝悬浮的非水眼用悬浮液。这些药物可任意性可有可无地含有紧张平衡剂，保存剂，缓冲剂，乳化剂和稳定剂。药物可通常滞留细菌的过滤器过滤，加入杀菌剂，加热或辐照处理而杀菌。另外，上述药物可通过使固体药物杀菌，并在使用前溶解或悬浮无菌固体药物于无菌溶液中来制备，然后使用。滴注用药物(眼用药物除外)形式包括滴注用软膏，包含凡士林；含稀释的碘酊溶液，硫酸锌溶液，氯化甲基品红的搽剂；由直接给药的活性成分细粉组成的撒布粉；以及其中活性成分混入或浸入合适的基质或材料中且植入睑内的植入药物。另外，对于吸入法，使用含活性成分的和常用药物赋形剂的溶液或悬浮液。例如，将溶液或悬浮液用于气雾剂喷雾。另外，可通过吸入器或其他仪器给予干粉状活性成分，以使活性成分直接与肺接触。本发明的上述药物组合物的特征在于具有抑制IgE抗体产生的性能且可有效用作过敏性疾病的治疗药物。因此，本发明提供了用于过敏性疾病的预防或治疗药物。该药物包含本发明的苯衍生物，其药理上可接受的盐以及该苯衍生物及其盐的药理上可接受的溶剂化物作为活性成分且具有抑制IgE抗体产生的性能。包含本发明的式(I)苯衍生物的药物剂量通过考虑疾病种类，给药途径以及患者的状况，年龄，性别和体重来适当确定。在口服给药时，剂量约为0.1-1000mg/天/人，优选1-300mg/天/人，而在非口服给药时，例如静脉输液法，皮下，肌内，经皮，直肠内，鼻内，滴注或吸入给药，剂量约为0.1-100mg/天/人，优选0.1-30mg/天/人。优选制备药物以满足上述剂量。当本发明化合物用作预防药物时，对给药方法并无限制且可由用于常规预防药物的已知方法给予这些化合物。本发明化合物将IgE抗体在例如暴露于非特异性抗原刺激(IL-4+IL-10(白细胞介素10)+抗CD40Ab(抗CD40抗体))的人淋巴细胞中的产生抑制到不具有细胞毒性的浓度，正如在后面的实施例中具体所述。因此，本发明化合物可用于IgE抗体产生所引起的过敏性疾病的预防或治疗药物，这些疾病如支气管性气喘，过敏性鼻炎，过敏性结膜炎，特应性皮炎，过敏性休克，螨过敏，花粉病，食物过敏，荨麻疹，溃疡性胃肠炎，嗜酸性胃肠炎和药疹。在这些过敏性疾病中，本发明的药物组合物对支气管性气喘，过敏性鼻炎，过敏性结膜炎，特应性皮炎，过敏性休克，螨过敏，花粉病和食物过敏有效。本发明化合物对IgE抗体产生具有抑制性能。因此本发明化合物可抑制引起过敏性疾病的不希望有的免疫反应，且因此可用作过敏性疾病的预防和/或治疗药物。实施例本发明将由下列参考实施例和实施例详细说明。然而，这些实施例决不限制本发明范围。参考实施例14-(4-苄氧基苯氧基)苯基乙酸的合成向氢醌单苄基醚(8.01g，40mmol)中加入苯(100ml)和甲醇(25ml)，然后逐渐滴加28％甲醇钠溶液(7.3ml，38mmol)，并将所得混合物室温搅拌1小时。浓缩所得反应液，然后与4-溴苯基乙酸甲酯(9.16g，40mmol)和氯化铜(I)(CuCl，1.25g，12mmol)混合。所得混合物在120℃温度下热搅拌30小时。用盐酸中和所得反应混合物，用乙酸乙酯萃取反应产物，并浓缩和干燥所得萃取液。用硅胶色谱法提纯所得浓缩物。得到目标甲酯，4.73g，13.7mmol。其产率为36％。将甲酯化合物(4.76g，13.7mmol)溶于THF(10ml)中，并往所得溶液中加入甲醇(5ml)和4N氢氧化锂水溶液(5ml)。室温搅拌所得反应混合物4小时。反应完成后，用盐酸中和所得反应液并浓缩直至液体体积变为原体积的一半。过滤收集所得晶体并干燥。得到目标化合物(4.31g，12.9mmol)。产率为94％。实施例12-(4-(4-苄氧基苯氧基)苯基乙酰氨基)苯甲酸甲酯(化合物3)的合成在氮气气氛中将参考实施例1中制备的4-(4-苄氧基苯氧基)苯基乙酸甲酯(4.30g，12.9mmol)与二氯甲烷(70ml)混合，然后混入草酰氯(2.13g，16.8mmol)，并在50℃温度下搅拌所得反应混合物3小时。浓缩所得反应液，并将浓缩物溶于无水二氯甲烷(60ml)中。用冰冷却所得溶液，与苯甲酸甲酯(1.80g，12.3mmol)混合，然后混入三甲胺(1.80g，18.1mmol)，并在50℃下搅拌所得混合物1小时，然后在室温下搅拌1夜。水洗所得反应液，用乙酸乙酯萃取反应产物，并干燥和浓缩萃取液。用硅胶色谱法提纯浓缩物。得到目标化合物(4.29g，9.2mmol)。产率为75％。该化合物的NMR测量结果示如下。1H-NMR(CDCl3)δ3.72(2H，s)，3.87(3H，s)，5.04(2H，s)，6.91-7.02(6H，m)，7.06(1H，td，J＝8.6Hz，1.6Hz)，7.24-7.46(7H，m)，7.52(1H，td，J＝8.0Hz，1.6Hz)，7.99(1H，dd，J＝8.2Hz，1.6Hz)，8.71(1H，dd，J＝8.6Hz，1.3Hz)，11.03(1H，brs)实施例2用与实施例1类似的方法合成表1所示化合物(化合物1，33，36，38和45)。表1也示出了化合物的产率和NMR测量结果。表1</tables>实施例32-(4-(4-苄氧基苯氧基)苯基乙酰氨基)苯甲酸(化合物4)的合成将按与实施例1相同的方法制备的4-(4-苄氧基苯氧基)苯基乙酰氨基苯甲酸甲酯(278mg，0.59mmol)溶于THF(5ml)中，将所得溶液与甲醇(5ml)和4N氢氧化锂水溶液(ml)混合并室温搅拌2小时。反应完成后，用盐酸中和所得反应液，然后浓缩至液体量减少至原量的一半。过滤收集在浓缩物中产生的晶体并干燥。另外，用乙腈重结晶晶体，得到目标化合物(130mg，0.29mmol)。产率为49％。1H-NMR(CDCl3)δ3.74(2H，s)，5.00(2H，s)，6.87-6.99(6H，m)，7.08(1H，t，J＝7.5Hz)，7.24-7.43(7H，m)，7.57(1H，t，J＝7.5Hz)，8.07(1H，d，J＝8.0Hz)，8.75(1H，d，J＝8.0Hz)，10.77(1H，brs).实施例42-(4-(4-羟基苯氧基)苯基乙酰氨基)苯甲酸甲酯(化合物5)的合成在氮气气氛下，将按与实施例1相同的方法制备的2-(4-(4-苄氧基苯氧基)苯基乙酰氨基)苯甲酸甲酯(4.20g，9.0mmol)溶于乙酸乙酯(17ml)中，将所得溶液与10％碳载钯(800mg)混合，得到反应混合物。用氢气代替氮气后，室温搅拌反应混合物32小时。通过硅藻土板过滤所得反应混合物并浓缩。用乙酸乙酯重结晶所得浓缩物。以66％的产率得到目标化合物(2.26g，6.0mmol)。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.70(2H，s)，3.78(3H，s)，6.76(2H，d，J＝8.9Hz)，6.88(4H，d-like，J＝8.6Hz)，7.18(1H，t，J＝7.5Hz)，7.30(2H，d，J＝8.6Hz)，7.59(1H，t，J＝7.8Hz)，7.89(1H，dd，J＝7.9Hz，1.7Hz)，8.29(1H，d，J＝7.6Hz)，9.31(1H，s)，10.61(1H，brs).实施例5按与实施例4相同的方法合成化合物29。产率为93％。1H-NMR(CDCl3)δ3.98(s，3H)，6.92(d，2H，J＝8.91Hz)，7.01-7.15(m，4H)，7.32(t，1H，J＝8.24Hz)，7.76(t，1H，J＝8.56Hz)，8.02(d，2H，J＝8.59Hz)，8.10(dd，1H，J＝1.32，7.91Hz)，8.65(d，1H，J＝8.26Hz)，9.57(s，1H)，11.63(s，1H).实施例62-(4-(4-环已基氧基苯氧基)苯基乙酰氨基)苯甲酸甲酯(化合物7)的合成在氮气气氛下，将按与实施例4相同的方法制备的2-(4-(4-羟基苯氧基)苯基乙酰氨基)苯甲酸甲酯在N-甲基吗啉(4ml)中的溶液与三苯膦(350mg，1.3mmol)，环己醇(0.13ml，1.3mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(230mg，1.3mmol)混合，然后室温搅拌2小时。往所得反应混合物中加入三苯膦(350mg，1.3mmol)，环己醇(0.13ml，13mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(230mg，1.3mmol)，并室温搅拌所得混合液2小时。醚化反应完成后，过滤除去所得反应混合物中形成的白色沉淀，滤液用硅胶柱色谱法提纯。以81％的产率得到目标化合物(241mg，0.53mmol)。1H-NMR(CDCl3)δ1.1-1.6(6H，m)，1.79-1.84(2H，brm)，1.96-2.04(2H，mbr)，3.72(2H，s)，3.87(3H，s)，4.10-4.19(1H，m)，6.86(2H，d，J＝9.2Hz)，6.96(4H，d，J＝8.3Hz)，7.06(1H，t，J＝8.3Hz)，7.30(2H，d，J＝8.6Hz)，7.52(1H，td，J＝8.6Hz，1.7Hz)，7.99(1H，dd，J＝8.3Hz，1.7Hz)，8.71(1H，dd，J＝8.6Hz，1.0Hz)，11.03(1H，brs).实施例72-(4-(4-环己基氧基苯氧基)苯基乙酰氨基)苯甲酸(化合物8)的合成将按与实施例6相同的方法制备的2-(4-(4-环己基氧基苯氧基)苯基乙酰氨基)苯甲酸甲酯(240mg，0.53mmol)溶于THF(8ml)中，将该溶液与甲醇(5ml)和4N氢氧化锂水溶液(2ml)混合，并室温搅拌所得反应混合物3小时。水解反应完成后，用盐酸中和所得反应液，并浓缩直至液体量减少至原量的一半。用乙酸乙酯从浓缩物中萃取反应产物并干燥和浓缩所得萃取溶液。用乙腈重结晶所得油状浓缩液。以51％的产率得到目标化合物(121mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.24-1.55(6H，m)，1.65-1.75(2H，brm)，1.85-1.95(2H，brm)，3.72(2H，s)，4.20-4.28(1H，m)，6.89-6.96(6H，m)，7.13(1H，t，J＝8.5Hz)，7.32(2H，d，J＝8.6Hz)，7.56(1H，t，J＝8.0Hz)，7.95(1H，dd，J＝7.9Hz，1.7Hz)，8.51(1H，d，J＝8.3Hz)，11.16(1H，sbr).实施例8按与实施例6相似的方法合成表2-5所示化合物。各化合物的产率基于相应起始羟基化合物(R1O＝OH，R1如上所定义)的摩尔量计算。表2</tables>表3</tables>表4</tables>表5实施例9按与实施例7类似的方法合成表6-11所示化合物。各化合物的产率基于相应的起始甲酯化合物(R2＝Me，R2如上所定义)的摩尔量计算。表6表7</tables>(*)…1H-NMR在CDCl3中测量。表9注](*)…1H-NMR在CDCl3中测量。表10</tables>[注](*)…1H-NMR在CDCl3中测量。表11</tables>实施例10体外抑制人IgE抗体产生的活性的测量按下列参照免疫学杂志(J.Immunol.)，Vol.146，1836-1842(1991)和免疫学杂志，Vol.147，8-13(1991)的方法测量使用表12中所示本发明化合物时IgE和IgE抗体的浓度。对从健康人采集的外周静脉血进行密度梯度离心分离，从中分离出淋巴细胞。洗涤分离的淋巴细胞并悬浮于培养介质液(RPMI-1640(GibcoCo.制)+10％热失活的FCS(WhittakerCo.制)+100μg/ml链霉素+100U/ml青霉素G+2mML-谷氨酰胺)中。使用表2所示化合物作为待测试化合物。在上述化合物存在或不存在下和在白细胞介素4(IL-4，GENZYMECO.制)(0.1mg/ml)，抗CD40抗体(抗CD40Ab，BIOSOURCECO.制，克隆B-B20)(0.2mg/ml)和白细胞介素10(IL-10，GENZYMECO.制)(0.2mg/ml)存在下将悬浮液中的淋巴细胞培养一周。往该培养体系中补充与上述相同的培养介质液，然后再培养一周。然后，用夹心ELISA方法测量培养混合物上清液中IgE抗体和IgG抗体的浓度。在用ELISA方法进行的测量中，使用由兔抗人IgE(∈)抗体(IGNCo.制)组成的初级抗体和由生物素-抗人IgE单克隆抗体(G7-26，PharMingenCo.制)组成的次级抗体确定IgE抗体的浓度，使用由抗人IgG单克隆抗体(G18-145，PharMingenCo.制)组成的初级抗体和由生物素-驴抗人IgG抗体(H+L，JacksonCo.制)组成的次级抗体确定IgG抗体的浓度。另外，在IgE和IgG抗体浓度的测量中，使用卵白素-生物素-HRP(卵白素-生物素-辣根过氧化物酶；ABC试剂盒，VectorLab.制)作酶并使用TMB(3，3’，5，5’-四甲基联苯胺)Microwell过氧化酶基质体系(Kirkegaad&PerryLaboratoriesInc.制)作基质。基于不存在本发明化合物时的各抗体浓度，计算待测试化合物浓度为0.1μM时对各抗体产生的抑制(％)。另外，对于某些测试化合物，在其各种浓度下测量其对抗体产生的抑制(％)，并计算其IC50值。(参见Uejima等，AmericanAcademyofAllergy&Immunology，1995年年会论文集，计划号818)。测量结果示于表12。表12本发明化合物抑制抗体产生的性能(100nM)</tables>注NT…未进行测量从表2所示结果证实本发明化合物具有抑制抗体产生的性能，且对IgE来说抑制性能更强。因此，本发明化合物被证实可用作IgE抗体产生所引起的过敏性疾病的预防和/或治疗药物，这些疾病如支气管性气喘，过敏性鼻炎，过敏性结膜炎，特应性皮炎，过敏性休克，螨过敏，花粉病，食物过敏，荨麻疹，溃疡性胃肠炎，嗜酸性胃肠炎和药疹。实施例11在TNP敏感性小鼠上测量抑制IgE抗体产生的性能将TNP-KLH(2μg/头)和Alum(1mg/头)给药于8周大雄性小鼠的腹腔以敏化该小鼠。将化合物14以1.0mg/ml，3.0mg/ml或1.0mg/ml的浓度悬浮于5％阿拉伯树胶水溶液中，并将各悬浮液经口给药于三组药疗用小鼠，各药物的剂量为10ml/kg(即10mg/kg，30mg/kg或100mg/kg)，一天一次，从敏化日开始连续10天。对于对照小鼠组，按上述相同方式以上述相同量给予上述阿拉伯树胶水溶液。在最后给药日之后的那天(第11天)，从小鼠心脏抽取血液，并按ELISA方法测量从抽取血液得到的血清的TNP特异性抗体值。测量结果示于表13。表13抗TNPIgE(ng/ml)抗TNPIgG(ng/ml)抗TNPIgM(μg/ml)对照组433±1184390±2630110±910mg/kg给药组127±722980±231079±4030mg/kg给药组52±30**2500±170073±26100mg/kg给药组0.2±0.4**16±18**20±5.0**</table></tables>**p＜0.01对对照组如表13所示，在30mg/kg给药组中可看到因给予本发明化合物的种类选择性(class-selective)抗TNPIgE抗体产生抑制性能。在100mg/kg给药组中，看到非种类选择性TNP抗原特异性抗体产生抑制性能。在用于该试验的动物中，与给药后的对照组动物相比，未看到抑制重量增加的性能和抑制脾重增加的性能。即，看到了因给予本发明的化合物可IgE种类选择性抑制血清中过敏素特异性抗体的产生。实施例12片剂的生产生产具有下列组成的片剂组分每个片剂的重量含量化合物4250mg乳糖230mg土豆淀粉80mg聚乙烯基吡咯烷酮11mg硬脂酸镁5mg</table></tables>在生产中，将化合物4与乳糖和土豆淀粉混合，将所得混合物用20％聚乙烯基吡咯烷酮的乙醇溶液均匀湿润，使湿润的混合物通过20nm筛孔大小的筛网，并在45℃下干燥，再将干燥的混合物通过15nm筛孔大小的筛网。将所得颗粒与硬脂酸镁混合并在压缩下模塑该混合物得到片剂。权利要求1.式(I)的苯衍生物在式(I)中，R1表示氢原子，可被至少一个C6-C10芳氧基取代的C1-C12环状，直链或支链烷基，其芳基可被至少一个选自卤原子，甲基和甲氧基的基团取代的C7-C12芳烷基，或可被至少一个苯基取代的C3-C10链烯基；A表示-O-，-S-或-CH2-；B表示-O-，或-CZ2CO-基团，其中Z表示氢原子或氟原子；R2表示氢原子或C1-C4低级烷基；X表示氢原子，卤原子或甲基；和Y表示氢原子，硝基或腈基，或其药理上可接受的盐或上述苯衍生物及其盐的药理上可接受的溶剂化物。2.如权利要求1所述的苯衍生物，其药理上可接受的盐，上述苯衍生物及其盐的药理上可接受的溶剂化物，其中在式(I)中，R1表示氢原子，C1-C12烷基或C7-C12芳烷基；A表示-O-键和B表示-CO-基团或-CH2CO-基团。3.如权利要求2所述的苯衍生物，其药理上可接受的盐，上述苯衍生物及其盐的药理上可接受的溶剂化物，其中在式(I)中，R1表示氢原子，C5-C12环状烷基，C3-C8支链烷基或苄基；A表示-O-键；R表示-CH2CO-基团且R2表示氢原子。4.如权利要求2所述的苯衍生物，其药理上可接受的盐，上述苯衍生物及其盐的药理上可接受的溶剂化物，其中在式(I)中，R1表示C5-C12环状烷基，如下通式所示基团，式中R3和R4各自独立地表示甲基，乙基或正丙基，或苄基。5.如权利要求1或2所述的苯衍生物，其药理上可接受的盐，上述苯衍生物及其盐的药理上可接受的溶剂化物，其中在式(I)中B表示-CH2CO-基团。6.如权利要求1所述的苯衍生物，其药理上可接受的盐，上述苯衍生物及其盐的药理上可接受的溶剂化物，其中在式(I)中R2表示氢原子或甲基。7.如权利要求1所述的苯衍生物，其药理上可接受的盐，上述苯衍生物及其盐的药理上可接受的溶剂化物，其中在式(I)中，X所示取代基相对于-COOR2基团而言位于连有该取代基的苯环的4-或5-位。8.如权利要求1-4中任一项所述的苯衍生物，其药理上可接受的盐，或上述苯衍生物及其盐的药理上可接受的溶剂化物，其中在式(I)中R1O所示取代基相对于基团A而言位于连有该取代基的苯环的4-位。9.药物组合物，包含如权利要求1所述的苯衍生物，其药理上可接受的盐，或上述苯衍生物及其盐的药理上可接受的溶剂化物以及药物上可接受的载体。10.用于过敏性疾病的预防或治疗药物，其特征在于包含如权利要求9所述的药物组合物作活性成分且对IgE抗体的产生具有抑制效果。11.如权利要求10所述的用于过敏性疾病的预防或治疗药物，其中过敏性疾病包括支气管性气喘，过敏性鼻炎，过敏性结膜炎，特应性皮炎，过敏性休克，螨过敏，花粉病和食物过敏。全文摘要公开了如下所示的式(Ⅰ)的新型苯衍生物,其药理上可接受的盐,上述苯衍生物及其盐的药理上可接受的溶剂化物,包含上述化合物作活性成分的药物组合物,尤其是用于过敏性疾病的预防或治疗药物。式中R文档编号C07C235/38GK1173169SQ96191624公开日1998年2月11日申请日期1996年11月26日优先权日1995年11月27日发明者长谷川雅一,竹安巧,土屋直树,长谷直树,高桥克史,上村孝申请人:帝人株式会社