专利名称：一种制备羟基酸缩聚物的缩合聚合方法
技术领域：
本发明属高分子材料技术领域，具体为一种制备羟基酸缩聚物的缩合聚合方法，其特征在于羟基酸或羟基酸低聚物在至少含有一种离子液体的催化剂的催化作用下，进行熔融缩合聚合反应或熔融/固相缩合聚合反应，得到高分子量、高纯度的可生物降解高分子材料—聚乳酸、聚羟基乙酸或其共聚物等羟基酸缩聚物。
背景技术：
塑料工业的蓬勃发展为人类的生产、生活带来了许多性能优良的高分子合成材料，为推动社会的发展做出了积极的贡献。然而，随着高分子工业的迅速发展，高分子合成材料也遇到了两个难以解决的问题环境污染和资源短缺。目前使用的大多数高分子材料如聚烯烃、聚苯乙烯、聚氯乙烯等在自然界中难以自然降解，这些废弃物给环境造成了严重的污染，特别是一次性日用塑料带来的所谓“白色污染”，急需找到解决办法。同时生产这些聚合物的原料都来自于不可再生的化石资源，随着化石资源的不断消耗，能源危机也日益突出，从而制备这些聚合物的原料也面临枯竭。使用来源于可再生资源的可生物降解聚合物是从源头上解决这一问题的根本手段。
包括聚乳酸(PLA)、聚羟基乙酸(PGA)和乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚己内酯(PCL)及其共聚物等在内的脂肪族聚酯是近年来国内外可生物降解高分子材料的研究热点。这主要是因为脂肪族聚酯本身无毒，无刺激性，是一种具有优良的生物相容性、生物可吸收性和生物可降解性的高分子。同时，脂肪族聚酯还具有力学性能高、易加工等优点。这使得脂肪族聚酯不仅可以作为通用塑料用于日用塑料、农用薄膜、纺织纤维等领域，而且可以作为生物医学材料，用做药物缓释载体、外科植入材料(如医用缝合线、眼科植入材料、骨折内固定材料和大面积创伤(尤其是烧伤)的包扎材料)以及组织工程(如人工血管和人造皮肤)等。
脂肪族聚酯中以聚乳酸(PLA)、聚羟基乙酸(PGA)和乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)为最重要，通常称为聚乳酸类聚合物。聚乳酸类聚合物在上述领域的大规模应用有赖于高效、低成本地制备高质量(高纯度、高分子量)的聚乳酸类聚合物产品。聚乳酸类聚合物的制备方法主要有两种开环聚合法(又称二步法)和直接缩合聚合法(又称一步法)。开环聚合法首先由乳酸(和/或羟基乙酸)等羟基酸缩合聚合得到相应的低聚物，低聚物经高温解聚得到粗丙交酯(和/或粗乙交酯、和/或粗乙丙交酯)，粗丙交酯(和/或粗乙交酯、和/或粗乙丙交酯)经重结晶或蒸馏等手段得到纯丙交酯(和/或纯乙交酯、和/或纯乙丙交酯)，纯丙交酯(和/或纯乙交酯、和/或纯乙丙交酯)再经开环聚合得到聚乳酸类聚合物(US 5023349，US 5374743，US 5142023，US 5247058，US 5247059，US5258488，US 5274073，US 5357035，US 5484881，US 6326458，US6376643，US 6007565，US 6004573，US 5952405，US 6255408，US4157437，EP 0299730，EP 0275581，CN 1068011C，CN 1167776A，CN1325913A，CN 1430676A)。开环聚合法易于得到高分子量聚合物，因而是目前最重要的制备方法，如美国Cargill-Dow公司已建成年产16万吨聚乳酸的生产线。但由于二步法生产工艺冗长，特别是合成交酯单体的产率低且存在高温、高真空、高能耗、设备投资大等问题，使得聚乳酸类聚合物价格昂贵，难以与通用塑料竞争，限制了其应用和发展。
直接缩合聚合法则直接以乳酸(和/或羟基乙酸)等羟基酸为起始原料，经羟基和羧基官能团之间的脱水缩合聚合反应制备聚乳酸类聚合物。这种由羟基酸经缩合聚合制得的聚合物往往称为羟基酸缩聚物。羟基酸的缩合聚合通常采用所谓的熔融缩聚工艺，即羟基酸先在常压或低真空度下脱水缩合，得到低聚物，再在熔融状态和高真空度下进行缩合聚合，得到羟基酸缩聚物。由于乳酸、羟基乙酸来源充足，价格便宜，而且熔融缩聚工艺简单，设备投资低，可以大大降低聚乳酸的成本。但是由于羟基酸熔融缩聚体系中存在着游离羟基酸、水、聚合物和交酯之间的复杂平衡，往往不易得到高分子量的聚合物(US 5543494，US5075115等)，这是其不足之处。因此，如何对熔融缩聚进行改进以合成高分子量的聚乳酸类聚合物，一直是该领域的研究热点。
1995年，日本三井东压公司成功开发了使用高沸点溶剂的溶液缩聚工艺(US 5770683，US 5310865，US 5428126，US 5440005，US 5444143)，得到了分子量最高达30万的聚乳酸。国内研究者也对溶液缩聚开展了研究，得到分子量接近10万的聚乳酸(CN 1446836A、CN 1298892A)。溶液缩聚法由于使用高沸点溶剂，增加了溶剂分离和回收工序，带来了环境污染问题，提高了生产成本，且聚合物中残留有高沸点溶剂，影响了聚合物的质量。
公开号为CN 1326997A的中国专利公开了一种采用脱水剂促进缩合聚合制备高分子聚乳酸的方法，得到平均分子量1万～50万的聚乳酸，但存在反应时间过长、脱水剂用量大且分离麻烦、设备利用率低、操作繁琐、因而成本较高等问题。
公开号为CN 1557853A公开了一种熔融/固相缩聚法直接制备聚乳酸的方法，得到重均分子量为10万～60万的聚乳酸，但反应时间偏长。
上述缩合聚合工艺上的改进虽然能提高聚合物的分子量，但仍存在明显的缺陷。除前述的溶剂分离与回收、溶剂残留、环境污染、设备利用率低、操作繁琐、反应时间长、成本高等问题外，这些缩合聚合工艺均采用含金属元素的催化剂，这带来了另一个关于催化剂的非常重要的问题，即(1)催化剂在乳酸、羟基乙酸等酸性反应物中易失活、(2)催化剂在反应物中溶解分散困难、(3)金属催化剂在所得聚合物产品中残留因而影响产品的生物相容性和电性能。问题(1)和(2)影响制备方法的高效性，问题(3)影响产品的纯度和质量，分述如下。
羟基酸缩合聚合常用锡类、锌类催化剂，如氯化亚锡、辛酸亚锡、锌粉、氧化锌等金属或有机金属催化剂。这些含金属元素的催化剂由于在乳酸、羟基乙酸等酸性反应物中易失活，若直接加入到这些酸性较强的反应物中，则起不到应有的催化作用。因此，往往先合成一定分子量的羟基酸低聚物后再加入催化剂，由于低聚物酸性大大下降因而催化剂的稳定性问题得到解决，但另一方面，由于这类含金属元素的催化剂(如锌粉、锡粉、氧化亚锡、氧化锌)在羟基酸低聚物中的溶解性往往较差和羟基酸低聚物粘度大，催化剂在羟基酸低聚物中难以很好地溶解和分散，因此也影响到催化效果。此外，在缩聚反应结束后这些含金属元素的催化剂残留在聚合物产品中，不仅影响聚合物的性能，如电性能和降解性，更对聚合物的生物相容性产生不利影响，即使对已通过美国食品药品管理局(FDA)认证的辛酸亚锡也是如此，因而在用作生物医用材料时仍有一定的安全隐患。这种金属催化剂残留的问题不仅在直接缩聚法得到的聚合物中存在，在开环聚合法得到的聚合物中也同样如此(如开环聚合中常采用辛酸亚锡、氯化亚锡、锌粉、三异丙氧基铝等含金属元素的催化剂)。由于脱除残留的催化剂不仅存在技术上的困难，而且成本高昂，因此在工业生产中，一般不希望进行脱除催化剂的后处理。
因此，研究开发采用不含金属元素、在酸性环境中稳定、具有良好的溶解分散性的催化剂的高效、低成本、无污染的直接缩合聚合方法来制备高分子量、高纯度(不合残留金属元素)的羟基酸缩聚物，仍然是羟基酸缩聚物研究开发中有待解决的技术问题。
发明内容
本发明提供一种采用高效、无毒催化剂的高效、低成本、无环境污染的制备羟基酸缩聚物的直接缩合聚合方法，通过该方法可制备高分子量、高纯度(不含金属元素)的羟基酸缩聚物。
一种制备羟基酸缩聚物的缩合聚合方法，其特征在于羟基酸或羟基酸低聚物或羟基酸与羟基酸低聚物的混合物，在至少含有一种离子液体的催化剂的催化下，在100℃～190℃、103Pa～1Pa的条件下进行熔融缩合聚合2～72小时，得到重均分子量为5 000～100 000的羟基酸缩聚物；或者所得到的羟基酸缩聚物进一步在惰性气体保护下或在抽真空的条件下，在100℃～170℃的温度和1Pa～2×105Pa的压力下，进行固相缩聚，反应2～72小时，得到重均分子量为50 000～200 000的羟基酸缩聚物。
本发明中所述的羟基酸选自乳酸、乳酸水溶液、羟基乙酸、羟基乙酸水溶液中的任意一种或其混合物；乳酸选自L-乳酸、D，L-乳酸中的任意一种或其混合物；乳酸水溶液选自L-乳酸水溶液、D，L-乳酸水溶液中的任意一种或其混合物；羟基酸低聚物选自L，L-乳酸低聚物、D，L-乳酸低聚物、羟基乙酸低聚物等低分子量均聚物和L，L-乳酸与D，L-乳酸的低分子量共聚物、L，L-乳酸与羟基乙酸的低分子量共聚物、D，L-乳酸与羟基乙酸的低分子量共聚物等低分子量共聚物中的任意一种或其混合物；低聚物的重均分子量为500～10 000。
本发明中所述的离子液体选自由阳离子C+和阴离子Ym-组成且结构通式为[C+]m[Ym-](m＝1，2)的离子液体中的任意一种或其混合物；其中，阳离子C+的结构通式为 咪唑类N-烷基吡啶类 季铵盐类 季鏻盐类阳离子 阳离子阳离子阳离子R1、R2、R3、R4选自C1～C12烷基、C3～C12支链烷基、C5～C12环烷基、取代环烷基、C2～C6烯基、芳基、取代芳基、芳烷基中的任意一种；R5选自H原子、甲基、乙基中的任意一种；阴离子Ym-选自Cl-，Br-，I-，PF6-，BF4-，[CF3SO3]-，NO3-，(CF3SO2)2N-，AlCl4-，Al2Cl7-，SO42-，CH3COO-，CF3COO-，OH(CH3)CHCOO-，CF3SO3-，CF3CF2CF2CF2SO3-，CF3CF2CF2COO-中的任意一种。
本发明中所述的催化剂是一种离子液体或几种离子液体的混合物。
本发明中所述的催化剂是离子液体和非离子液体的混合物，非离子液体催化剂选自苯磺酸、对甲基苯磺酸、霉酚酸、硼酸、二氧化硅中的任意一种或其混合物；非离子液体组分与离子液体组分的摩尔比为0.1～5∶1。
本发明所述的催化剂的摩尔量与羟基酸或羟基酸低聚物或羟基酸与羟基酸低聚物的混合物的质量比例为0.001～0.2mol∶100g。
本发明中所述的熔融缩合聚合反应按以下步骤进行催化剂、羟基酸按0.001～0.2mol∶100g的比例混合均匀，在100℃～170℃的温度和1.013×105Pa～102Pa的压力下，进行脱水缩合反应，得到羟基酸低聚物；然后所得羟基酸低聚物在100℃～190℃的温度和103Pa～1Pa的压力下进行熔融缩聚，反应2～72小时，得到重均分子量为5000～100 000的羟基酸缩聚物。
本发明中所述的熔融缩合聚合反应按以下步骤进行羟基酸首先在100℃～170℃的温度和1.013×105Pa～102Pa的压力下，进行脱水缩合反应，得到羟基酸低聚物；然后在所得羟基酸低聚物中加入至少含一种离子液体的催化剂，催化剂与羟基酸低聚物质量的比例为0.001～0.2mol∶100g，混合均匀，在100℃～190℃的温度和103Pa～1Pa的压力下进行熔融缩聚，反应2～72小时，得到重均分子量为5000～100 000的羟基酸缩聚物。
本发明中所述的熔融/固相缩合聚合反应按以下步骤进行上述重均分子量为5 000～100 000的羟基酸缩聚物，经粉碎得到粒径为10μm～5mm的粒状羟基酸缩聚物，在惰性气体保护下或在真空条件下，在100℃～170℃的温度和1Pa～2×105Pa的压力下，进行固相缩聚，反应2～72小时，得到重均分子量为50 000～200 000的羟基酸缩聚物。
本发明方法使用不含金属元素的离子液体作为催化剂，避免了通常使用含金属催化剂时残留的金属催化剂对所得聚乳酸生物相容性和电性能的影响，所得聚乳酸具有纯度高、无残留金属催化剂的优点；本发明方法采用熔融缩聚和熔融/固相缩聚方法一步合成聚乳酸，具有工艺简单、效率高、成本低、无环境污染的优越性。本发明所得聚乳酸具有优良的生物相容性、生物可吸收性和可生物降解性，同时还具有分子量大、力学性能高、易加工等优点，因此不仅可用于日用塑料、纺织纤维等领域，而且可以作为生物医用材料，用做药物缓释载体、外科植入材料和组织工程支架材料等。
本发明方法由于采用“绿色”的离子液体作为催化剂催化缩合聚合，得到的聚乳酸也是可生物降解材料，是一种“绿色”的聚合方法和“绿色”的聚合物的结合，在环境问题和能源危机日益突出的今天，具有重要的意义。
本发明中，既可采用单一的离子液体作为催化剂，也可采用两种或两种离子液体的混合物用作催化剂。
本发明中，所述的至少含有一种离子液体的催化剂的摩尔量与作为反应起始物的羟基酸或羟基酸低聚物质量的比例优选0.005mol/100g～0.05mol/100g。
本发明中与离子液体复合使用的催化剂优先选自苯磺酸和对甲基苯磺酸。
本发明中，所述的离子液体在羟基酸反应物的弱酸性环境中均能保持稳定，不会发生分解，因而可直接加入到羟基酸中，在脱水阶段即起到催化作用，解决了常用的含金属元素的催化剂因在较强的酸性环境中易失活因而不能直接加入到羟基酸反应物中的缺陷，提高了催化剂的催化效果。
本发明中，所述的离子液体在羟基酸或羟基酸低聚物中易于溶解、分散，克服了通常的含金属元素的催化剂(如锡粉、锌粉、氧化亚锡、氧化锌)难溶解、难分散的缺点，因而进一步提高了催化剂的催化效果。
本发明中，所述的离子液体由于具有优良的稳定性和溶解分散性，因而既可在乳酸单体或乳酸单体水溶液中直接加入，也可先合成乳酸低聚物再加入，两种加入方式均有良好的催化效果，提高了工艺操作的弹性。
本发明中，所述的离子液体合成简单，原料易得，且大部分已有商品或试剂出售，其合成方法参见公开文献，如CN 1521163A，CN 1417407A。
本发明中，反应起始物羟基酸低聚物选自L，L-乳酸低聚物、D，L-乳酸低聚物、羟基乙酸低聚物等低分子量均聚物和L，L-乳酸与D，L-乳酸的低分子量共聚物、L，L-乳酸与羟基乙酸的低分子量共聚物、D，L-乳酸与羟基乙酸的低分子量共聚物等低分子量共聚物中的任意一种或其混合物；低聚物的重均分子量为500～10 000，优选1 000～7 000。
本发明中，乳酸低聚物由乳酸或乳酸水溶液采用常规的脱水缩聚方法制备。低聚物制备过程中可以不加催化剂，也可加入本发明所述的至少含一种离子液体的催化剂，但不加入通常采用的含金属元素的催化剂。
本发明以离子液体为催化剂制备羟基酸缩聚物的缩合聚合方法既可采用熔融缩聚方法，也可在熔融聚合后继续进行固相缩聚，即熔融/固相聚合方法，以进一步提高聚乳酸的分子量。
本发明中，制备羟基酸低聚物的温度优选110℃～150℃，压力优选1000Pa～1.013×105Pa。
本发明中，熔融缩聚阶段的温度优选150℃～185℃，压力优选100Pa～500Pa。
本发明中，固相缩聚阶段的温度优选100℃～170℃，通惰性气体保护时，压力优选1.013×105Pa～1.5×105Pa，抽真空进行固相缩聚时压力优选1Pa～200Pa。
本发明提供的方法可以合成重均分子量为5 000～200 000的羟基酸缩聚物。分子量的测定采用高分子领域常用的方法进行，如端基滴定法、特性粘数法和凝胶渗透色谱法(GPC)测定。
具体实施例方式
下面通过实施例进一步描述本发明的实施方式，但本发明的范围不限于这些实施例。
实施例1将50克90％的L-乳酸水溶液加入到250mL三颈圆底烧瓶中，启动磁力搅拌，油浴加热。在100℃、常压下脱水2小时；然后逐渐将压力减小到1 300Pa(10毫米汞柱)，将温度升高到130℃，脱水2小时；得到重均分子量为520的L-乳酸低聚物；接着在150℃、520Pa(4毫米汞柱)下继续脱水4小时，得到重均分子量为1610的乳酸低聚物。冷却后，将0.002摩尔的甲基三苯基溴化鏻加到三颈圆底烧瓶中，混合均匀，逐步将温度升高到170℃，逐渐将压力减小到130Pa(1毫米汞柱)，反应10小时，聚乳酸的产率为90.5％，由凝胶渗透色谱法测得重均分子量为12 870，多分散指数为1.36。
实施例2乳酸低聚物的制备如实施例1。在所得的乳酸低聚物中加入0.002摩尔的四丁基氯化铵，逐步升温至170℃、逐步减压到130Pa(1毫米汞柱)，反应10小时，聚乳酸的产率为84.7％，由凝胶渗透色谱法测得重均分子量为6870，多分散指数为1.48。
实施例3乳酸低聚物的制备如实施例1。在所得的乳酸低聚物中加入0.004摩尔的N-丁基吡啶溴化物，逐步升温至170℃、逐步减压到130Pa(1毫米汞柱)，反应10小时，聚乳酸的产率为93.1％，由凝胶渗透色谱法测得重均分子量为11000，多分散指数为1.26。
实施例4乳酸低聚物的制备如实施例1。在所得的乳酸低聚物中加入0.005摩尔的1-丁基-3-甲基咪唑溴化物(bmimBr)，逐步升温至190℃、逐步减压到130Pa(1毫米汞柱)，反应10小时，聚乳酸的产率为84.2％，由凝胶渗透色谱法测得重均分子量为9610，多分散指数为1.44。
实施例5将50克90％的L-乳酸水溶液和0.0025摩尔的1-乙基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐(emimPF6)加入250mL三口圆底烧瓶中，启动磁力搅拌，油浴加热。在110℃、常压下反应3小时，然后逐渐将压力减小到1330Pa(10毫米汞柱)，将温度升高到130℃，反应3小时，接着在150℃、130Pa(1毫米汞柱)下反应5小时，再在170℃、130Pa(1毫米汞柱)下反应13小时。聚乳酸的产率为83.4％，由凝胶渗透色谱法测得重均分子量为5 970，多分散指数为1.39。
实施例6将50克90％的L-乳酸水溶液加入250mL三颈圆底烧瓶中，启动磁力搅拌，油浴加热。在110℃、常压下脱水2小时；然后逐渐将压力减小到1 330Pa(10毫米汞柱)，将温度升高到130℃，脱水2小时；接着在150℃、520Pa(4毫米汞柱)下继续脱水4小时；再在170℃、100Pa下脱水10小时，得到重均分子量为7360的L-乳酸低聚物。加入0.002摩尔的1-丁基-3-甲基咪唑氯化物(bmimCl)，170℃、133Pa下反应20小时，聚乳酸的产率为88.1％，由凝胶渗透色谱法测得重均分子量为28860，多分散指数为1.32。
实施例7乳酸低聚物的制备如实施例1。冷却后，在烧瓶中加入0.002摩尔的1-丁基-3-甲基咪唑三氟醋酸盐，逐步升温至170℃、逐步减压到103Pa，反应10小时。聚乳酸的产率为68.8％，由凝胶渗透色谱法测得重均分子量为17 310，多分散指数为1.63。
实施例8乳酸低聚物的制备如实施例1。在所得的乳酸低聚物中加入0.002摩尔的1-乙基-3-甲基咪唑溴化物(emimBr)，逐步升温至170℃、逐步减压到133Pa(1毫米汞柱)，反应10小时；冷却后再加入0.004摩尔的1-丁基-3-甲基咪唑氯化物(bmimCl)，逐步升温至180℃、逐步减压到70Pa(0.5毫米汞柱)，反应20小时。聚乳酸的产率为80.4％，由凝胶渗透色谱法测得重均分子量为32638，多分散指数为1.23。
实施例9乳酸低聚物的制备如实施例1。在所得的乳酸低聚物中加入0.002摩尔的1，3-二丁基咪唑L-乳酸盐和0.002摩尔的1-丁基-3-甲基咪唑醋酸盐(bmimCOOCH3)，逐步升温至170℃、逐步减压到130Pa，反应10小时。聚乳酸的产率为94.0％，由凝胶渗透色谱法测得重均分子量为29350，多分散指数为1.35。
实施例10乳酸低聚物的制备如实施例1。在所得的乳酸低聚物中加入0.08摩尔的1-己基-3-甲基咪唑醋酸盐(hmim COOCH3)，逐步升温至170℃、逐步减压到133Pa，反应10小时。聚乳酸的产率为81.4％，由凝胶渗透色谱法测得重均分子量为19306，多分散指数为1.33。
实施例11乳酸低聚物的制备如实施例1。在所得的乳酸低聚物中加入0.001摩尔的1-乙基-2，3-二甲基咪唑全氟丁酸盐和0.005摩尔的二氧化硅，逐步升温至170℃、逐步减压到133Pa，反应15小时。聚乳酸的产率为83.6％，由凝胶渗透色谱法测得重均分子量为16420，多分散指数为1.66。
实施例12将50克90％的D，L-乳酸水溶液加入250mL三颈圆底烧瓶中，启动磁力搅拌，油浴加热。在110℃、常压下脱水2小时；然后逐渐将压力减小到1330Pa(10毫米汞柱)，将温度升高到130℃，脱水2小时；接着在150℃、520Pa(4毫米汞柱)下继续脱水4小时。加入0.005摩尔的1-乙基-3-甲基咪唑D，L-乳酸盐，逐步升温至170℃、逐步减压到133Pa，反应20小时，聚乳酸的产率为84.5％，由凝胶渗透色谱法测得重均分子量为25 950，多分散指数为1.48。
实施例13乳酸低聚物的制备如实施例1。在所得的乳酸低聚物中加入0.002摩尔的1，3-二乙基咪唑L-乳酸盐和0.0002摩尔的对甲基苯磺酸，逐步升温至170℃、逐步减压到130Pa，反应10小时。继续升温至180℃、逐步减压到70Pa(0.5毫米汞柱)，反应20小时，聚乳酸的产率为82.1％，由凝胶渗透色谱法测得重均分子量为33 140，多分散指数为1.37。
实施例14乳酸低聚物的制备如实施例1。在所得的乳酸低聚物中加入0.004摩尔的1，3-二乙基咪唑L-乳酸盐，逐步升温至170℃、逐步减压到130Pa，反应10小时。接着升温至180℃、逐步减压到1Pa，反应48小时，聚乳酸的产率为79.2％，由凝胶渗透色谱法测得重均分子量为46310，多分散指数为1.53。
实施例15乳酸低聚物的制备如实施例1。在所得的乳酸低聚物中在烧瓶中加入0.002摩尔的1，3-二乙基咪唑L-乳酸盐和等摩尔量的苯磺酸，逐步升温至170℃、逐步减压到400Pa(3毫米汞柱)，反应10小时，接着逐步升温至180℃，逐步减压到260Pa(2毫米汞柱)，反应20小时，得到重均分子量为39 200的聚乳酸。冷却后取出粉碎，筛分，将得到的粒径为5mm的聚乳酸粒子在105℃、130Pa下结晶2小时，然后逐步升温到150℃，减压到70Pa(0.5毫米汞柱)，反应5小时后得到重均分子量为43400的聚乳酸；接着逐步升温到160℃，减压到10Pa，10小时后得到重均分子量为53 900的聚乳酸，20小时后得到重均分子量为66 640的聚乳酸；继续逐步升温到1670℃，减压到1Pa，20小时后得到重均分子量为78 800的聚乳酸，30小时后得到重均分子量为89 630的聚乳酸。
实施例16乳酸低聚物的制备如实施例1。在所得的乳酸低聚物中加入0.004摩尔的1-乙基-3-甲基咪唑醋酸盐(emimCOOCH3)和等摩尔量的对甲基苯磺酸(TSA)，逐步升温至170℃、逐步减压到260Pa(2毫米汞柱)，反应20小时，接着逐步升温至180℃，逐步减压到130Pa，反应48小时，得到重均分子量为89 300的聚乳酸。冷却后取出粉碎，筛分，将得到的粒径为10μm的聚乳酸微粒装入三颈烧瓶中，连续通N2保护，使压力保持在2×105Pa，逐步升温到105℃，结晶2小时；接着升温到120℃，结晶4小时；再升温至135℃，结晶4小时；逐步升温到150℃，反应15小时后得到重均分子量为115 200的聚乳酸，25小时后得到重均分子量为136 600的聚乳酸，35小时后得到重均分子量为162 400的聚乳酸，45小时后得到重均分子量为175 000的聚乳酸，60小时后得到重均分子量为184 700的聚乳酸。
实施例17将20克羟基乙酸加入100mL三颈圆底烧瓶中，启动磁力搅拌，油浴加热。在110℃、常压下脱水2小时，然后逐渐将压力减小到1300Pa(10毫米汞柱)，将温度升高到130℃，脱水2小时，接着在150℃、130Pa下继续脱水4小时。加入0.04摩尔的1-丁基-3-甲基咪唑氯化物(bmimCl)，逐步升温至170℃、逐步减压到540Pa，反应10小时，接着逐步升温至180℃、逐步减压到130Pa，反应10小时。冷却后取出。由于直接缩聚法得到的PGA不溶于常见的有机溶剂，未测定分子量。
实施例18将5克羟基乙酸和20克乳酸加入到100mL三颈圆底烧瓶中，然后加入0.003摩尔的1-丁基-3-甲基咪唑氯化物(bmimCl)。启动磁力搅拌，油浴加热。在110℃、常压下反应2小时；然后逐渐将压力减小到1300Pa，将温度升高到130℃，反应2小时；接着在150℃、520Pa下继续反应4小时。然后逐步升温至170℃、逐步减压到260Pa(2毫米汞柱)，反应10小时，接着逐步升温至180℃、逐步减压到130Pa，反应10小时。PLGA的产率为83.9％，由凝胶渗透色谱法测得重均分子量为26410，多分散指数为1.37。
权利要求
1.一种制备羟基酸缩聚物的缩合聚合方法，其特征在于羟基酸或羟基酸低聚物或羟基酸与羟基酸低聚物的混合物，在至少含有一种离子液体的催化剂的催化下，在100℃～190℃、103Pa～1Pa的条件下进行熔融缩合聚合2～72小时，得到重均分子量为5 000～100 000的羟基酸缩聚物；或者所得到的羟基酸缩聚物进一步在惰性气体保护下或在抽真空的条件下，在100℃～170℃的温度和1Pa～2×105Pa的压力下，进行固相缩聚，反应2～72小时，得到重均分子量为50 000～200 000的羟基酸缩聚物。
2.如权利要求1所述的制备羟基酸缩聚物的缩合聚合方法，其特征在于所述的羟基酸选自乳酸、乳酸水溶液、羟基乙酸、羟基乙酸水溶液中的任意一种或其混合物；乳酸选自L-乳酸、D，L-乳酸中的任意一种或其混合物；乳酸水溶液选自L-乳酸水溶液、D，L-乳酸水溶液中的任意一种或其混合物；羟基酸低聚物选自L，L-乳酸低聚物、D，L-乳酸低聚物、羟基乙酸低聚物等低分子量均聚物和L，L-乳酸与D，L-乳酸的低分子量共聚物、L，L-乳酸与羟基乙酸的低分子量共聚物、D，L-乳酸与羟基乙酸的低分子量共聚物等低分子量共聚物中的任意一种或其混合物；低聚物的重均分子量为500～10 000。
3.如权利要求1所述的制备羟基酸缩聚物的缩合聚合方法，其特征在于所述的离子液体选自由阳离子C+和阴离子Ym-组成且结构通式为[C+]m[Ym-](m＝1，2)的离子液体中的任意一种或其混合物；其中，阳离子C+的结构通式为 咪唑类 N-烷基吡啶类 季铵盐类 季鏻盐类阳离子 阳离子阳离子 阳离子R1、R2、R3、R4选自C1～C12烷基、C3～C12支链烷基、C5～C12环烷基、取代环烷基、C2～C6烯基、芳基、取代芳基、芳烷基中的任意一种；R5选自H原子、甲基、乙基中的任意一种；阴离子Ym-选自Cl-，Br-，I-，PF6-，BF4-，[CF3SO3]-，NO3-，(CF3SO2)2N-，AlCl4-，Al2Cl7-，SO42-，CH3COO-，CF3COO-，OH(CH3)CHCOO-，CF3SO3-，CF3CF2CF2CF2SO3-，CF3CF2CF2COO-中的任意一种。
4.如权利要求1所述的制备羟基酸缩聚物的缩合聚合方法，其特征在于所述的催化剂是一种离子液体或几种离子液体的混合物。
5.如权利要求1所述的制备羟基酸缩聚物的缩合聚合方法，其特征在于所述的催化剂是离子液体和非离子液体的混合物，非离子液体催化剂选自苯磺酸、对甲基苯磺酸、霉酚酸、硼酸、二氧化硅中的任意一种或其混合物；非离子液体组分与离子液体组分的摩尔比为0.1～5∶1。
6.如权利要求1所述的制备羟基酸缩聚物的缩合聚合方法，其特征在于所述的催化剂的摩尔量与羟基酸或羟基酸低聚物或羟基酸与羟基酸低聚物的混合物的质量比例为0.001～0.2mol∶100g。
7.如权利要求1所述的制备羟基酸缩聚物的缩合聚合方法，其特征在于所述的熔融缩合聚合反应按以下步骤进行催化剂、羟基酸按0.001～0.2mol∶100g的比例混合均匀，在100℃～170℃的温度和1.013×105Pa～102Pa的压力下，进行脱水缩合反应，得到羟基酸低聚物；然后所得羟基酸低聚物在100℃～190℃的温度和103Pa～1Pa的压力下进行熔融缩聚，反应2～72小时，得到重均分子量为5 000～100000的羟基酸缩聚物。
8.如权利要求1所述的制备羟基酸缩聚物的缩合聚合方法，其特征在于所述的熔融缩合聚合反应按以下步骤进行羟基酸首先在100℃～170℃的温度和1.013×105Pa～102Pa的压力下，进行脱水缩合反应，得到羟基酸低聚物；然后在所得羟基酸低聚物中加入至少含一种离子液体的催化剂，催化剂与羟基酸低聚物质量的比例为0.001～0.2mol∶100g，混合均匀，在100℃～190℃的温度和103Pa～1Pa的压力下进行熔融缩聚，反应2～72小时，得到重均分子量为5 000～100 000的羟基酸缩聚物。
9.如权利要求1所述的制备羟基酸缩聚物的缩合聚合方法，其特征在于所述的熔融/固相缩合聚合反应按以下步骤进行上述重均分子量为5 000～100 000的羟基酸缩聚物，经粉碎得到粒径为10μm～5mm的粒状羟基酸缩聚物，在惰性气体保护下或在真空条件下，在100℃～170℃的温度和1Pa～2×105Pa的压力下，进行固相缩聚，反应2～72小时，得到重均分子量为50 000～200 000的羟基酸缩聚物。
全文摘要
一种制备羟基酸缩聚物的缩合聚合方法，其特征在于羟基酸或羟基酸低聚物在离子液体的催化作用下，进行熔融缩合聚合反应或熔融/固相缩合聚合反应，得到聚乳酸、聚羟基乙酸或其共聚物等羟基酸缩聚物。同现有技术比较，本发明具有以下优点使用不含金属元素的离子液体作为催化剂，所得羟基酸缩聚物不含金属元素；采用熔融缩聚或熔融/固相缩聚的缩合聚合方法合成聚乳酸，具有工艺简单、效率高、成本低、无环境污染、优良的生物相容性、生物可吸收性和生物可降解性，同时还具有分子量大、力学性能高、易加工等优点。除在于日用塑料、纺织纤维等领域应用外，还可作为生物医用材料，如药物缓释载体、外科植入材料和组织工程支架材料等。
文档编号C08G63/80GK1737033SQ20051006070
公开日2006年2月22日 申请日期2005年9月9日 优先权日2005年9月9日
发明者吴林波, 王伟超, 黄源, 李伯耿 申请人:浙江大学