专利名称：得到改性聚乙二醇中间体的合成的制作方法
技术领域：
本发明提供通过合成改性聚乙二醇得到用于制备氨氧基聚乙二醇化连接子的中间体的新型合成。
背景技术：
在固体基质上制备生物分子例如肽或寡核苷酸及其它有机化合物在采用称为连接子的双官能间隔分子时得到更好地实施。连接子的两个反应性官能度之一最常通过稳定的酰胺键永久地附着于适当官能化的树脂，而生长中的分子暂时连接于连接子的另一个反应性位点。尽管大部分连接子依赖于酸解从载体释放最终分子，但是已经开发了利用不同的机制(例如光解、氟解(fluoridolysis)和碱催化的β-消除)用于最终裂解。另外，重要的是指出与特定细胞类型选择性相互作用的生物活性分子对于向靶标组织传递放射性是有用的。例如，用放射性同位素标记的肽对于向肿瘤、梗塞和受感染的组织传递放射性核素用于诊断成像和放射治疗具有显著的潜力。wF(其半衰期约110分钟) 是许多受体成像研究精选的发射正电子的核素。因此，18F-标记的生物活性肽因为它们在 PET中定量检测和表征众多疾病的用途而具有巨大的临床潜力。新血管可通过两种不同机制形成血管发生(vasculogenesis)或血管再生 (angiogenesis).血管再生是通过从现有血管分支而形成新血管。该过程的主要刺激可能是向组织中的细胞供给的营养物和氧不足(缺氧)。细胞可通过分泌血管形成 (angiogenic)因子来应答，血管形成因子有很多种，一个经常提到的实例是血管内皮生长因子(VEGF)。这些因子启动蛋白水解酶(其分解基底膜的蛋白)以及抑制剂(其限制这些潜在有害的酶的作用)的分泌。血管形成因子的其它显著作用为引起内皮细胞迁移和分化。附着于基底膜(它在对腔(contralumenal)侧的血管周围形成连续层)的内皮细胞不经历有丝分裂。对于血管形成因子，附着的丧失和来自受体的信号的组合效果是引起内皮细胞移动、繁殖和自身重排(rearrange)，并最终在新血管周围合成基底膜。血管再生在组织生长和重塑(包括伤口愈合和炎性过程)中是显著的。肿瘤在它们达到毫米大小时必须启动血管再生以赶上它们的生长速率。血管再生伴随内皮细胞及其环境的特征变化。除了涉及影响和控制蛋白质水解的蛋白质的多样化以外，这些细胞的表面被重塑以备迁移，并且隐蔽结构在基底膜被降解之处曝露。在肿瘤的情况中，得到的血管网络通常混乱，形成急剧扭结以及动静脉短路。抑制血管再生也被认为是抗肿瘤治疗的一个有前景的策略。伴随血管再生的转化对于诊断也是非常有前景的，一个实例为恶性疾病， 但是该概念在炎症和多种炎症相关疾病(包括动脉粥样硬化)中也显示巨大前景，早期动脉粥样硬化性病变的巨噬细胞是血管形成因子的潜在来源。与细胞粘附有关的许多配体含有三肽序列精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)。RGD 序列似乎充当呈现该序列的配体与细胞表面上的受体之间的主要识别位点。通常认为，配体与受体之间的次要相互作用增强相互作用的特异性。这些次要相互作用可发生在直接邻近于RGD序列的配体与受体的部分之间或在远离RGD序列的位点。
因此，在体内与血管再生相关的整联蛋白受体的有效靶向和成像需要选择性的， 高亲合力的基于RGD的载体，该载体在化学上强健和稳定。此外，为了减少背景问题，分泌路径在设计显像剂时是重要因素。W006/030291涉及使用基于肽的化合物作为靶向载体，其结合于与血管再生有关的受体。另外，WO 2006/030291描述了可快速制备的对于诊断成像有用的基于肽的化合物。 本发明描述了得到用于得到改性Boc-保护的氨氧基，-COOCH(CH3)3，PEG连接子的中间体的新型合成。然后可将该PEG连接子附着于基于肽的片段以形成基于Boc-保护的氨氧基肽的化合物。之后合成基于Boc-保护的氨氧基肽的化合物以得到可用于血管再生的基于放射性同位素标记的肽的化合物。本文的参考文献的讨论或引用不应视为承认这样的参考文献是本发明的现有技术。发明概述本发明提供用于得到非对称聚乙二醇化连接子的新型中间体合成。本发明的一个实施方案描绘了用于制备式(Kl)的连接子的方法，该方法包括以下反应
权利要求
1. 一种用于制备形成式(Kl)连接子的中间体El和Ll的方法，所述方法包括以下反 以下的混合物
2.一种用于制备权利要求1的化合物El和Ll的方法，其中通过提取或结晶从Ll分离 Hl 禾口 Gl0
3.权利要求1的方法，其中Cl与El反应形成F1、G1和El的混合物，其中通过在两个末端羟基引入离去基团(LG)从聚丙二醇制备E1。
4.权利要求3的方法，其中优选的温度为约22°C和优选的时间为约5-8小时。
5.权利要求1的方法，其中F1、G1和El的混合物与邻苯二甲酰亚胺盐反应形成Hl、G1 和Ll的混合物。
6.权利要求5的方法，其中Fl、Gl和El的混合物与邻苯二甲酰亚胺盐在约30°C-约 70°C范围内的温度反应约1小时-约4小时形成HI、Gl和Ll的混合物。
7.权利要求1的方法，其中通过层析或结晶从Gl分离HI。
全文摘要
本发明提供用于在得到保护基氨氧基PEG连接子的合成中得到中间体的新型和更有效的合成。
文档编号C08G65/329GK102325823SQ200980157390
公开日2012年1月18日 申请日期2009年12月7日 优先权日2008年12月22日
发明者T·恩格尔 申请人:通用电气健康护理有限公司