本发明属于化合物合成的技术领域，具体地涉及到一种黄酮类或异黄酮类化合物及其用途。
背景技术：
丙型肝炎病毒(HCV)是输血后以及散发性肝炎的主要病原，病毒体呈球形，直径小于80nm(在肝细胞中为36～40nm，在血液中为36～62nm)，为单股正链RNA病毒，在核衣壳外包绕含脂质的囊膜，囊膜上有剌突。HCV-RNA大约有9500～10000bp组成，在5′非编码区下游紧接一开放的阅读框(openreadingframe，ORF)，基因组排列顺序为5′-C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4-NS5-3，编码3014个氨基酸的单一多聚蛋白前体，经宿主信号肽酶和病毒蛋白酶裂解为结构蛋白(C、E1、E2、P7)和非结构蛋白(NS2、NS3、NS4和NS5)。非结构基因NS5区位于基因组第6258-9374nt，由NS3丝氨酸蛋白酶裂解成NS5a和NS5b两部分，裂解位点位于cys-2420/ser2421间，不同HCV分离株的裂解位点及其侧翼序列相对保守。NS5a区位于6258-7601nt，编码1973-2420aa，蛋白的相对分子量为56KD(即P56)和58KD(即P58)，P58是P56的过磷酸化形式，在NS3、NS4a和NS4b存在情况下，P56才能转变成P58。目前公认对丙型肝炎抗病毒治疗有效药物是干扰素(IFN)，但HCV感染者对干扰素治疗的应答不一，平均应答率不足50％，且停药后复发率较高。FDA于2011年批准了两个NS3/4a丝氨酸蛋白酶抑制剂Telaprevir和Boceprevir上市，为丙型肝炎的治疗提供了新的有效方法。但是耐药性和毒副作用的出现，使得HCV病毒的治疗仍然需要新型药物，如作用于新型靶点NS5a的抑制剂。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种式(I)所示的黄酮类或式(II)所示的异黄酮类化合物，或其氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物或药学上可接受的盐或前药，其中，R1为式(III)、式(IV)或式(V)所示，其中，A为连接键、C1-C3亚烷基或C1-C2亚烷基氨基甲酰基；R2、R3、R4、R5独立地为H、D、OH、卤素、CN、氨基，或者选自未被取代的或被1～5个R0取代的下列取代基组：(C1-C8烷基)1-2氨基、C1-C8烷氧基甲酰基，(C1-C8烷基)1-2氨基甲酰基，C1-C8烷基巯基，C1-C8烷基磺酰基，C1-C8烷基亚磺酰基，C1-C8烷基、未被取代或被1～2个羟基或1～2个(C1-C2烷基)1-2氨基取代的C1-C8烷氧基、C3-C10环烷基、C2-C8杂环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基氧基、糖基氧基、或被1～5个氧取代的C1-C8烷基；或者，R1、R2与其连接的碳原子一起形成咪唑环，即R1、R2与黄酮或异黄酮上自身的苯基形成稠环结构——苯并咪唑环，该咪唑环上两个氮原子之间的一个碳原子连接有式(VI)所示的基团；其中，R1′独立地为H、D、OH、卤素、CN、氨基，或者选自未被取代的或被1～5个R0取代的下列取代基组：(C1-C8烷基)1-2氨基、C1-C8烷氧基甲酰基，(C1-C8烷基)1-2氨基甲酰基，C1-C8烷基巯基，C1-C8烷基磺酰基，C1-C8烷基亚磺酰基，C1-C8烷基、未被取代或被1～2个羟基或1～2个(C1-C2烷基)1-2氨基取代的C1-C8烷氧基、C3-C10环烷基、C2-C8杂环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基氧基、糖基氧基、或被1～5个氧取代的C1-C8烷基；或者相邻两个碳原子上的R1′与其连接的2个碳原子一起形成C3-C7的碳环，或者同一碳原子上的两个R1′与其连接的1个碳原子形成可被0～2个选自N、O和S杂原子插入的3～7元环，或者中间间隔有1个碳原子的2个碳原子上的R1′与其连接的2个碳原子一起形成C3-C7的碳环；R2′为选自未被取代的或被1～5个R0取代的下列取代基组：C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C2-C7杂环烷基或C6-C10的芳基；R3′为H、D，或选自未被取代的或被1～5个R0取代的C1-C8烷基；R4′为选自未被取代的或被1～5个R0取代的下列取代基组：C1-C8烷基、C1-C8烷基甲酰基或C1-C8烷氧基甲酰基；或者R3′、R4′与其连接的氮原子形成含有1个N原子且含有0～2个选自N、O和S杂原子的3～7元单环、4～12元双环或5～12元螺环。R0为H、D、OH、卤素、CN、氨基、(C1-C8烷基)1-2氨基、C1-C8烷氧基甲酰基，(C1-C8烷基)1-2氨基甲酰基，C1-C8烷基巯基，C1-C8烷基磺酰基，C1-C8烷基亚磺酰基，C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C3-C10环烷基、C2-C8杂环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基氧基、糖基氧基、或被1～5个氧取代的C1-C8烷基。在本发明中，优选地，R2、R3、R4、R5、R1′独立地选自未被取代的或被1～3个R0取代的下列取代基组：(C1-C6烷基)1-2氨基、C1-C6烷氧基甲酰基，(C1-C6烷基)1-2氨基甲酰基，C1-C6烷基巯基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6烷基亚磺酰基，C1-C6烷基、未被取代或被1～2个羟基或1～2个(C1-C2烷基)1-2氨基取代的C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、C2-C6杂环烷基、或被1～3个氧取代的C1-C6烷基；R2′为未被取代的或被1～3个R0取代的C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C2-C6杂环烷基或C6-C8的芳基；R3′为未被取代的或被1～3个R0取代的C1-C6烷基；R4′为未被取代的或被1～3个R0取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基甲酰基或C1-C6烷氧基甲酰基。在本发明中，更优选地，R2、R3、R4、R5、R1′独立地选自未被取代的或被1个R0取代的下列取代基组：(C1-C4烷基)1-2氨基、C1-C4烷氧基甲酰基，(C1-C4烷基)1-2氨基甲酰基，C1-C4烷基巯基，C1-C4烷基磺酰基，C1-C4烷基亚磺酰基，C1-C4烷基、未被取代或被1～2个羟基或1～2个(C1-C2烷基)1-2氨基取代的C1-C4烷氧基、C3-C7环烷基、C2-C4杂环烷基、或被1～3个氧取代的C1-C4烷基；R2′为未被取代的或被1个R0取代的C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C2-C4杂环烷基或苯基；R3′为未被取代的或被1个R0取代的C1-C4烷基；R4′为未被取代的或被1个R0取代的C1-C4烷基、C1-C4烷基甲酰基或C1-C4烷氧基甲酰基。在本发明中，所述的糖基氧基可以为任意单糖糖基或二糖糖基，如为葡萄糖基氧基、核糖基氧基、阿拉伯糖基氧基、木糖基氧基或果糖基氧基等等。式(I)所示或式(II)所示的结构式中表示为单键或双键。优选地是，R1为下列取代基之一：和其中，R11′为C1-C8烷基或C1-C8烷氧基，优选为C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，更优选地为C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。本发明具体包括如下化合物：本发明的另一目的在于提供式(I)所示的黄酮类或式(II)所示的异黄酮类化合物在制备治疗HCV感染的疾病的药物中的用途。本发明的又一目的在于提供式(I)所示的黄酮类或式(II)所示的异黄酮类化合物在HCV感染的疾病方面的应用。本发明的再一目的在于给予HCV感染的病人施加有效量的式(I)所示的黄酮类或式(II)所示的异黄酮类化合物。本发明的再一目的在于提供式(I)所示的黄酮类或式(II)所示的异黄酮类化合物与HCVNS3/4a蛋白酶抑制剂、HCVNS5b聚合酶抑制剂或其它抗丙肝药物联合用于治疗HCV感染的病人。本发明式(I)所示的黄酮类或式(II)所示的异黄酮类化合物的合成流程如下所示：步骤一：将黄酮类或异黄酮类原料与双联频哪醇硼酸酯在催化剂Pd(dppf)Cl2下于1，4-二氧六环溶剂中加热反应得到中间体化合物。步骤二：再将中间体化合物与R1L(其中L为卤素或OTf)在1，4-二氧六环/H2O溶剂中用Pd(dppf)Cl2催化反应得到式(I)或式(II)所示的目标化合物。具体实施方式实施例1化合物AA-2的合成：三氟甲磺酸酐(Tf2O)(2.2eq)在室温下加入到大豆素A-1(1g)和吡啶(5eq)的二氯甲烷(50mL)溶液中，加完后室温搅拌3小时，TLC检测反应完全后，加水淬灭，二氯甲烷萃取。二氯甲烷层用1NHCl、饱和碳酸氢钠、盐水洗，干燥，旋干得到1.75g产物，淡黄色中间体A-2固体。步骤一：中间体A-3的合成中间体A-2(2g)、双联频哪醇硼酸酯(4eq)、KOAc(5eq)、Pd(dppf)Cl2([1，1′-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯)(0.1eq)在1，4-二氧六环(40mL)中加热到80℃过夜，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，柱层析(PE/EA(石油醚/乙酸乙酯)100∶1～10∶1)纯化得到1.75g中间体A-2白色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.31(d，J＝7.6Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.94(s，1H)，7.90(d，J＝8.0Hz，2H)，7.84(dd，J＝8.0Hz，J＝0.8Hz，1H)，7.62(d，J＝8.0Hz，2H)，1.40(s，12H)，1.38(s，12H).步骤二：化合物A(盐酸盐)的合成中间体A-3(100mg)、式(i)化合物(WO2011079327)(2eq)、Na2CO3(6eq)和Pd(dppf)Cl2(0.2eq)在1，4-二氧六环/H2O(2/1，3mL)中80℃下搅拌过夜，反应混合物用水和二氯甲烷萃取，二氯甲烷层用盐水洗涤，干燥，浓缩，柱层析(DCM/MeOH(二氯甲烷/甲醇)＝200∶1～100∶1)得到80mg淡黄色产物。粗品制备板(EA/MeOH(醋酸乙酯/甲醇)＝50/1)分离后得到30mg淡黄色固体。然后溶在甲基叔丁基醚/1，4-二氧六环(1/1，1.5mL)中，滴加HCl/1，4-二氧六环(4.5N)，室温搅拌过夜，静置1小时，上层清液吸走，固体抽干，然后在乙酸乙酯中室温搅拌两小时，过滤，干燥得到12mg淡黄色固体(化合物A)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ14.92(s，1H)，14.58(s，1H)，8.71(s，1H)，8.24-8.22(m，3H)，8.15(s，1H)，7.98-7.96(m，1H)，7.91(d，J＝8.4Hz，2H)，7.81(d，J＝8.4Hz，2H)，7.35-7.31(m，2H)，5.16(q，J＝7.6Hz，2H)，4.15-4.11(m，2H)，3.95-3.86(m，4H)，3.55(s，6H)，2.43-2.33(m，2H)，2.22-2.12(m，4H)，2.08-2.02(m，4H)，0.87-0.77(m，12H).实施例2化合物BB-1的合成：2-乙酰基-4-溴苯酚(2g，9.3mmol)溶解在吡啶(10mL)中，再加入对溴苯甲酰氯(2.042g，9.3mmol)，把反应液加热到80℃搅拌30分钟，TLC反应完全，冷却到室温，反应液倒入冰水中，有固体析出，过滤固体，滤饼用饱和NaHCO3洗两遍，然后再用石油醚洗三遍，干燥固体，得到白色固体B-1(2.6g，收率70％)。B-2的合成：B-1(2.6g，6.5mmol)溶解在吡啶(15mL)中，再加入氢氧化钾(1g)，该混合物加热到70℃，搅拌3小时，冷却到室温，倒入冰水中，用稀盐酸调pH＝3～5，固体过滤，滤饼用石油醚洗三遍，重结晶，得到黄色固体B-2(2g，收率77％)。B-3的合成：B-2(2g，5mmol)加入到浓H2SO4(10mL)中，室温搅拌1小时，倒入冰水中，过滤，滤饼用水洗5遍，乙醇洗重结晶，得到白色固体B-3(1.8g，收率90％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.12(d，J＝2.4Hz，1H)，8.09(d，J＝8.0Hz，2H)，8.02(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.80-7.83(m，3H)，7.17(s，1H).B-4的合成：以B-3为原料，方法同实施例1的步骤一，得到B-4(180mg，收率80％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.39(s，1H)，8.14(d，J＝8.4Hz，2H)，8.06(d，J＝8.2Hz1H)，7.86(d，J＝8.4Hz，2H)，7.81(d，J＝8.2Hz，1H)，7.12(s，1H)，1.30(s，12H)，1.20(s，12H).化合物B的合成：以B-4为原料，方法同实施例1的步骤二，得到化合物B(盐酸盐)(46mg，收率20％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ14.80(brs，4H)，8.53(s，1H)，8.32(m，5H)，8.13(d，J＝8.0Hz，2H)，8.03(d，J＝8.2Hz，1H)，7.32(t，J＝7.6Hz，2H)，7.25(s，1H)，5.15-5.21(m，2H)，4.13(m，2H)，3.80-3.97(m，，4H)，3.65(s，3H)，3.64(s，3H)，2.23-2.45(m，2H)，2.14-2.20(m，4H)，2.09-2，14(m，4H)，0.85(m，6H)，0.78(m，6H)；ESI-LCMSm/z807.2(M+H).实施例3化合物CC-2的合成：化合物C-1(21g，93mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(200mL)中，氮气保护，0℃下加入AlCl3(12.8g，96mmol)，搅拌20分钟，间溴苯酚(11g，64mmol)的1，2-二氯乙烷溶液在0℃下加入到上述反应液中，混合物加热回流过夜，冷却到室温，倒入到冰的HCl(1M)中，用乙酸乙酯萃取(300mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，过柱纯化(PE∶EA＝100∶1)，浓缩后用乙酸乙酯/石油醚(1/3)重结晶，得到白色固体C-2(9g，收率38％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.83(s，1H)，7.96(d，J＝8.4Hz，1H)，7.52(dd，J＝6.0Hz，1.6Hz，2H)，7.23(d，J＝8.4Hz，2H)，7.08(d，J＝2.0Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.8Hz，2.0Hz，1H)，4.43(s，2H).C-3的合成：中间体C-2(3g，8.1mmol)加入到NaOH(10％aq，225mL)中，然后在60℃加入多聚甲醛(0.486g，16.2mmol)，然后60℃搅拌5小时，中间体C-2完全消失，过滤固体，干燥固体，然后用乙醇重结晶得到白色固体C-3(1.1g，收率36％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.82(d，J＝8.8Hz，1H)，7.56(d，J＝8.8Hz，2H)，7.28(t，J＝6.2Hz，2H)，7.24(s，1H)，7.17(dd，J＝8.8Hz，2.0Hz，1H)，4.80(dd，J＝11.2，11.2Hz，1H)，4.70(dd，J＝11.2，5.2Hz1H)，4.30(dd，J＝11.4，5.2Hz，1H).C-4的合成：中间体C-3(200mg，0.52mmol)、双联频哪醇硼酸酯(532mg，2.15mmol)、Pd(dppf)Cl2(76mg，0.1mmol)、KOAc(308mg，3.14mmol)、1，4-二氧六环(5mL)加入到拇指瓶中，氮气置换3次，在氮气氛围下加热到80℃搅拌2小时，浓缩反应液，柱层析纯化(PE∶EA＝5∶1)得到白色产物C-4(200mg)。ESI-LCMSm/z478(M+H).化合物C的合成以C-4为原料，方法同实施例1的步骤二，得到化合物C(60mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.30-11.0(multibrs，2H)，7.94(d，J＝8.0Hz，1H)，7.74(d，J＝8.0Hz，2H)，7.25-7.45(m，4H)，7.18(m，1H)，6.96(s，1H)，5.40-5.50(m，2H)，5.20-5.30(m，2H)，4.68(m，1H)，4.33(m，2H)，3.55-3.98(m，10H)，2.9-3.10(m，2H)，2.35(m，2H)，2.15(m，4H)，1.95(m，4H)，0.87(m，12H)；ES-LCMSm/z809.3(M+H).实施例4化合物DD-1的合成：中间体C-2(1g，2.7mmol)、NaOAc(2.217g，27mmol)、醋酐(8mL)加入到一个单口瓶中，氮气保护下加热回流过夜，反应液倒入冰水中，有固体析出，过滤，滤饼溶解在乙酸乙酯中，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，过柱纯化(PE∶EA＝20∶1)，得到中间体D-1(850mg，收率80％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.05(d，J＝8.4Hz，1H)，7.88(d，J＝1.6Hz，1H)，7.65(d，J＝8.4Hz，2H)，7.54(dd，J＝8.8Hz，1.6Hz，1H)，7.28(d，J＝8.4Hz，2H)，2.29(s，3H).D-2的合成：以D-1为原料(300mg，0.761mmol)，方法同实施例1的步骤一，得到D-2(280mg，收率78％)。ES-LCMSm/z489.2(M+H).化合物D的合成以D-2(450mg，0.95mmol)为原料，方法同实施例1的步骤二，得到化合物D(120mg，收率15％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.85(brs，1H)，10.61(brs，1H)，10.41(brs，1H)，8.19-8.17(d，J＝8.8Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.72(m，1H)，7.49(m，1H)，7.32(m，3H)，7.24(s，1H)，5.12(t，J＝12Hz，2H)，5.29(m，2H)，4.35(t，J＝7.6Hz，2H)，3.86(m，2H)，3.75(m，9H)，3.10(m，2H)，2.39(m，2H)，2.33(s，3H)，2.25(m，2H)，2.15(m，2H)，2.05(m，3H)，1.08(m，2H)，0.90(m，12H)；ES-LCMSm/z821.3(M+H).实施例5化合物EE-1的合成：中间体C-2(2g，5.4mmol)、苯甲酸酐(3.668g，16.2mmol)、三乙胺(20mL)、加入到单口瓶中，氮气下加热回流过夜，冷却到室温，反应液倒入冰水中，用HCl(2N)调pH＝3，搅拌2小时，过滤，滤饼溶解在甲醇(50mL)中，NaOH(2N，10ml)溶液加入上述甲醇溶液中，回流2小时，反应液冷却到室温，倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥。柱层析纯化(PE∶EA＝20∶1)，得到E-1(550mg)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.11(d，J＝8.8Hz，1H)，7.97(d，J＝1.6Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.4Hz，1.6Hz，1H)，7.51(d，J＝8.4Hz，2H)，7.36-7.43(m，5H)，7.14(d，J＝8.0Hz，2H)。E-2的合成：以E-1(100mg，0.219mmol)为原料，方法同实施例1的步骤一，得到E-2(110mg)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.28(d，J＝8.0Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.83(d，J＝7.6Hz，1H)，7.78(d，J＝8.4Hz，2H)，7.41(d，J＝7.6Hz，2H)，7.35(t，J＝7.6Hz，1H)，7.25-7.29(m，4H)，1.41(s，12H)，1.36(s，12H)。化合物E的合成以E-2(110mg，0.20mmol)为原料，方法同实施例1的步骤二，得到化合物E(35mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：10.88(brs，1H)，10.75(brs，1H)，8.23(d，J＝8.4Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.65-7.77(m，2H)，7.15-7.49(m，8H)，5.60(d，J＝9.2Hz，2H)，5.25-5.35(m，2H)，4.30-4.38(m，2H)，3.82-3.89(m，2H)，3.62-3.78(m，9H)，3.15(m，2H)，1.95-2.45(m，9H)，0.89(m，12H)；ESI-LCMSm/z883.3(M+H).实施例6化合物FF-1的合成：5′-溴-2′-羟基苯乙酮(1.075g，5mmol，1.0eq)和原料对溴苯甲醛(0.925g，5mmol，1.0eq)搅拌下溶于EtOH(乙醇)(30mL)中。将NaOH(0.6g，15mmol，3.0eq)加入上述反应液中，室温搅拌。反应完成后，反应液用HCl水溶液(10％)调节pH＝6～7，析出黄色固状物。抽滤后所得固体溶于乙酸乙酯(250mL)中，无水Na2SO4干燥。过滤后，减压旋蒸得黄色固体F-1(1.53g，收率80％)。1HNMR(...