新紫杉烷和用途及制备方法

专利名称：新紫杉烷和用途及制备方法
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发明领域本发明是关于紫杉烷(taxane)和用于紫杉烷制备的化合物及其合成方法。
相关方法的描述萜烯(terpene)的紫杉烷类因其具有抗白血病和抗肿瘤活性等广泛应用而倍受科研及医疗领域关注。紫杉醇(Paclitaxel)是此类化合物中广为人知的一个。其结构如下， 其中Ac代表乙酰基，Bz代表苯甲酰基，Ph代表苯基，2′为R构型，3′为S构型。紫杉醇是于1971年从短叶红豆衫(Taxus brevifolia)的树中提取分离出来并被证实为潜在的抗癌物质。例如，紫衫醇具有抗各种不同类型白血病和多种肿瘤，如乳腺癌，卵巢癌，脑癌和肺癌等的活性。
紫衫醇的这些作用使近年来对具有类似性质的紫杉烷和改进合成紫杉烷，如紫衫醇的研究成为热点。研究成果之一便是称为泰索帝(taxotere)的紫衫醇衍生物。泰索帝具有很强的抗肿瘤活性及高于紫衫醇的生物有效性。泰索帝的结构与紫杉醇相似，不同在于泰索帝中3′位的氨基上的叔丁氧基羰基代替了苯甲酰基，及C-10位连接羟基代替了乙酰基(参见EP253738中泰索帝的讨论)。
紫杉烷的分子结构非常复杂，因此可用于商业的化学合成的改进是一个很大的挑战。但半合成的途径已有很大的改进，半合成是指用从天然产物中提取分离出的物质合成出所需要的紫杉醇类(taxene)。其中一个半合成紫杉醇的途径是用从英国红豆杉(Taxus baccata)中提取出来的10-脱乙酰基浆果赤霉素III为原料合成的。一个半合成泰索帝的途径是N-叔丁氧基羰基-(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸与带有适当保护基团的10-脱乙酰基浆果赤霉素III反应而得(Tetrahedron Letters 335185，1992)。另一个半合成的途径是用单一立体结构的β-内酰胺作为中间体(J.Org.Chem.561681，1991；Tetrahedron 486985，1992)。
虽然在这个领域已有了很大的进步，但合成紫山醇和例如泰索帝的衍生物还需要改进。例如，现有的半合成紫山醇方法通常用一个适当的侧链与13位为羟基的10-脱乙酰基浆果赤霉素III反应。全合成路线也需要这样的一个侧链。因此，改进合成这样的例链的方法就十分必要，特别是当这个侧链的空间结构非常重要时，就更加必要。本发明改进了合成方法。
发明简介一方面，本发明提供了合成β-内酰胺的方法，方法如下 其中R1代表羟基，被保护的羟基，硫醇基，或被保护的硫醇基；LG代表离去基团；R2代表烷基，链烯基，炔基，芳基，R2可被一个或多个卤素，羟基，烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巯基，烷基硫基，芳硫基，杂芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15个碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20个碳的芳氧基羰基，或杂芳基部分包含3到15个碳原子的杂芳基羰基所取代；R3代表氢原子。任意地，(R2)(H)C＝N-R3由分子式为R2-CHO的醛和分子式为R3-NH2的胺发生反应而生成。同样任意地，R1代表苯基，及R2代表苯基。
另一方面，本发明提供如下式所示的化合物及其盐， 其中R1代表硫醇(SH)，tBOC，乙酰基，甲氧基，硫代苯基，Cl2CH-C(O)O-或1-乙氧基乙基，R2代表苯基，R3代表氢原子。
另一方面，本发明提供了β-内酰胺开环的方法，所述方法如下， 其中R1代表羟基，被保护的羟基，硫醇，或被保护的硫醇；LG代表离去基团；PG代表胺保护基团；R2代表烷基，链烯基，炔基，或芳基，其中R2可被一个或多个卤素，羟基，烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巯基，烷基硫基，芳硫基，杂芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15个碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20个碳的芳氧基羰基，杂芳基部分包含或3到15个碳原子的杂芳基羰基所取代；R3代表氢原子，C1-C6烷基或芳基，其中R3可任意地被一个或多个卤素，羟基，烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巯基，烷基硫基，芳硫基，杂芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15个碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20个碳的芳氧基羰基，或杂芳基部分包含3到15个碳原子的杂芳基羰基所取代；及H+是质子来源。
另一方面，本发明提供下式所示的异丝氨酸化合物及其盐或酯 其中R1代表羟基，被保护的羟基，硫醇，或被保护的硫醇；PG代表氨基保护基团；R2代表烷基，链烯基，炔基，或芳基，其中R2可任意地被一个或多个卤素，羟基，烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巯基，烷基硫基，芳硫基，杂芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15个碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20个碳的芳氧基羰基，或杂芳基部分包含3到15个碳原子的杂芳基羰基所取代；R3代表氢原子，C1-C6烷基或芳基，其中R3可任意地被一个或多个卤素，羟基，烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巯基，烷基硫基，芳硫基，杂芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15个碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20个碳的芳氧基羰基，或杂芳基部分包含3到15个碳原子的杂芳基羰基所取代。
另一方面，本发明提供合成下式所示的β-内酰胺的方法 其中Ar1和Ar2均代表芳基，Ar1和Ar2均可任意独立地被一个或多个卤素，羟基，烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巯基，烷基硫基，芳硫基，杂芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15个碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20个碳的芳氧基羰基所取代；反应方法包括分子式为Ar1S-CH2-C(＝O)Cl的化合物，NH3和Ar2-CHO的化合物在形成β-内酰胺的条件下反应。
另一方面，本发明提供包括如下反应方案的方法 其中Ar1和Ar2均是芳基团，其中Ar1和Ar2均可任意独立地被一个或多个卤素，羟基，烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巯基，烷基硫基，芳硫基，杂芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15个碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20个碳的芳氧基羰基所取代；X代表卤素基团；R5选自氢原子，苯甲酰基和tBOC，及M是卤化剂。
另一方面，本发明提供如下式所示的化合物及其盐 其中Ar1和Ar2是芳基团，Ar1和Ar2可任意独立地被一个或多个卤素，羟基，烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巯基，烷基硫基，芳硫基，杂芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15个碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20个碳的芳氧基羰基所取代；X代表卤素基团；及R5选自氢原子，苯甲酰基和tBOC，C1-C6烷基或芳基，其中R5可任意地被一个或多个卤素，羟基，烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巯基，烷基硫基，芳硫基，杂芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15个碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20个碳的芳氧基羰基，或杂芳基部分包含3到15个碳原子的杂芳基羰基所取代。
另一方面，本发明提供一种方法，包括如下方案 其中Ar1和Ar2均代表芳基，Ar1和Ar2均可任意独立地被一个或多个卤素，羟基，烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巯基，烷基硫基，芳硫基，杂芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15个碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20个碳的芳氧基羰基所取代；M代表金属，及X代表与金属相连的一个或多个卤原子；R5选自氢原子，苯甲酰基和tBOC；及R6代表C1-C6烷基。
另一方面，本发明提供如下式所示的化合物
其中Ar1和Ar2均代表芳基，其中Ar1和Ar2均可任意独立地被一个或多个卤素，羟基，烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巯基，烷基硫基，芳硫基，杂芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15个碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20个碳的芳氧基羰基所取代；R5选自氢，苯甲酰基和tBOC；及R9是羟基保护基团。任意地，R9可选自甲氧基甲基，甲氧基乙基，1-乙氧基乙基，苄氧基甲基，(β-三甲基硅烷基-乙氧基)甲基，四氢吡喃基，2，2，2-三氯-乙氧基羰基，苄氧基羰基，叔丁氧基羰基，9-芴基甲氧基羰基，2，2，2-三氯乙氧基甲基，三甲基硅烷基，三乙基硅烷基，三丙基硅烷基，二甲基乙基硅烷基，二甲基(t-丁基)硅烷基，二乙基甲基硅烷基，二甲基苯基硅烷基，二苯基甲基硅烷基，乙酰基，氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基或三氟乙酰基。
在另一方面，本发明提供一种方法包括如下方案 其中Ar1和Ar2在具体情况种可独立地选自芳基团，R5选自氢原子，苯甲酰基和tBOC，R6是羟基保护基团，R7是氢原子或C1-C6烷基，及H+代表质子源，例如，有机或无机酸。
在另一方面，本发明提供一种方法，包括如下方案
其中PG是羟基保护基团；Ar1和Ar2均代表芳基，其中Ar1和Ar2均可任意独立地被一个或多个卤素，羟基，烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巯基，烷基硫基，芳硫基，杂芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15个碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20个碳的芳氧基羰基所取代；R1代表氢，烷基，或-O-PG，其中PG是保护基团，及H+代表质子来源，如有机酸或无机酸。
另一方面，本发明提供如下式所示的化合物 其中Ar1和Ar2均代表芳基，其中Ar1和Ar2均可任意独立地被一个或多个卤素，羟基，烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巯基，烷基硫基，芳硫基，杂芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15个碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20个碳的芳氧基羰基所取代；R5选自氢原子，苯甲酰基和tBOC，R6是羟基保护基团，及R7是氢原子或C1-C6烷基。任意地，R6可选自甲氧基甲基，甲氧基乙基，1-乙氧基乙基，苄氧基甲基，(β-三甲基硅烷基-乙氧基)甲基，四氢吡喃基，2，2，2-三氯-乙氧基羰基，苄氧基羰基，叔丁氧基羰基，9-芴基甲氧基羰基，2，2，2-三氯乙氧基甲基，三甲基硅烷基，三乙基硅烷基，三丙基硅烷基，二甲基乙基硅烷基，二甲基(t-丁基)硅烷基，二乙基甲基硅烷基，二甲基苯基硅烷基，二苯基甲基硅烷基，乙酰基，氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基和三氟乙酰基。
另一方面，本发明提供一种方法，包括如下方案
其中Ar1和Ar2均代表芳基，其中Ar1和Ar2均可任意独立地被一个或多个卤素，羟基，烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巯基，烷基硫基，芳硫基，杂芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15个碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20个碳的芳氧基羰基所取代；R5选自氢原子，苯甲酰基和tBOC，R6是C1-C6烷基，R7是H或C1-C6烷基，及E代表脱硫试剂。
在另一方面，本发明提供如下式所示的化合物 其中Ar2代表芳基，Ar2可任意地被一个或多个卤素，羟基，烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巯基，烷基硫基，芳硫基，杂芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15个碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20个碳的芳氧基羰基所取代；R5选自氢原子，苯甲酰基或tBOC；R6是羟基保护基团，及R7是H或C1-C6烷基，R6的羟基保护基团没有限制，可以包括甲氧基甲基，甲氧基乙基，1-乙氧基乙基，苄氧基甲基，(β-三甲基硅烷基-乙氧基)甲基，四氢吡喃基，2，2，2-三氯-乙氧基羰基，苄氧基羰基，叔丁氧基羰基，9-芴基甲氧基羰基，2，2，2-三氯乙氧基甲基，三甲基硅烷基，三乙基甲硅烷基，三丙基硅烷基，二甲基乙基硅烷基，二甲基(t-丁基)硅烷基，二乙基甲基硅烷基，二甲基苯基硅烷基，二苯基甲基硅烷基，乙酰基，氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基或三氟乙酰基。
另一方面，本发明提供如下式所示的化合物 其中Ar2代表芳基，Ar2可任意地被一个或多个卤素，羟基，烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巯基，烷基硫基，芳硫基，杂芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15个碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20个碳的芳氧基羰基所取代；R5选自氢原子，苯甲酰基和tBOC，R6是硫醇基保护基团，及R7是H或C1-C6烷基。
另一方面，本发明包括β-内酰胺的氮原子上的取代方法，包括将下式所示的β-内酰胺 与碱和保护试剂反应，生成如下式所示的β-内酰胺 其中Ar1和Ar2均代表芳基，其中Ar1和Ar2均可任意独立地被一个或多个卤素，羟基，烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巯基，烷基硫基，芳硫基，杂芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15个碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20个碳的芳氧基羰基所取代；R5选自氢原子，苯甲酰基和tBOC。任意地，保护试剂可为苯酰氯或二碳酸二叔丁基酯。任意地，可进一步通过将Ar1S-CH2-C(＝O)Cl，碱，和Ar2-CHO在形成β-内酰胺的条件下反应而生成如下式所示的β-内酰胺。所述碱是氨。
另一方面，本发明提供一种合成β-内酰胺的方法，包括方案 其中R1代表羟基，被保护的羟基，硫醇基，或被保护的硫醇基；LG代表一个离去基团；R2代表烷基，链烯基，炔基，或芳基，其中R2可任意地被一个或多个卤素，羟基，烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巯基，烷基硫基，芳硫基，杂芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包括1到15个碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包括6到20个碳的芳氧基羰基，或杂芳基部分包括3到15个碳原子的杂芳基羰基所取代；及PG是保护基团。
另一方面，本发明提供如下式所示的化合物
其中R1代表羟基，被保护的羟基，硫醇基，或被保护的硫醇基；R2代表烷基，链烯基，炔基，或芳基，R2可任意地被一个或多个卤素，羟基，烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巯基，烷基硫基，芳硫基，杂芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15个碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20个碳的芳氧基羰基，或杂芳基部分包含3到15个碳原子的杂芳基羰基所取代；及PG代表保护基团。
另一方面，本发明提供一种方法，包括如下方案 其中R1代表羟基，被保护的羟基，硫醇基，或被保护的硫醇基；R2代表烷基，链烯基，炔基，或芳基，其中R2可任意地被一个或多个卤素，羟基，烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巯基，烷基硫基，芳硫基，杂芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15个碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20个碳的芳氧基羰基，或杂芳基部分包含3到15个碳原子的杂芳基羰基所取代；及PG代表保护基团，其中H+代表质子来源，如有机酸或无机酸。
另一方面，本发明提供如下式所示的化合物及其盐合酯
其中R1代表羟基，被保护的羟基，硫醇基，被保护的硫醇基，烷基，链烯基，炔基，或芳基，其中R1可任意地被一个或多个卤素，羟基，烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巯基，烷基硫基，芳硫基，杂芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15个碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20个碳的芳氧基羰基，或杂芳基部分包含3到15个碳原子的杂芳基羰基所取代；R2代表烷基，链烯基，炔基，或芳基，其中R2可任意地被一个或多个卤素，羟基，烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巯基，烷基硫基，芳硫基，杂芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15个碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20个碳的芳氧基羰基，或杂芳基部分包含3个到15个碳原子的杂芳基羰基所取代；PG代表保护基团。任意地，R1可选自甲氧基甲基，甲氧基乙基，1-乙氧基乙基，苄氧基甲基，(β-三甲基硅烷基-乙氧基)甲基，四氢吡喃基，2，2，2-三氯-乙氧基羰基，苄氧基羰基，叔丁氧基羰基，9-芴基甲氧基羰基，2，2，2-三氯乙氧基甲基，三甲基硅烷基，三乙基甲硅烷基，三丙基硅烷基，二甲基乙基硅烷基，二甲基(t-丁基)硅烷基，二乙基甲基硅烷基，二甲基苯基硅烷基，二苯基甲基硅烷基，乙酰基，氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基和三氟乙酰基。
另一方面，本发明提供了以羟基取代硫代芳基的方法，包括如下方案
其中PG是胺基保护基团，Ar1和Ar2均代表芳基，其中Ar1和Ar2均可任意独立地被一个或多个卤素，羟基，烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巯基，烷基硫基，芳硫基，杂芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15个碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20个碳的芳氧基羰基所取代；E代表氢原子或有机基团，及Hg代表含有汞的氧化剂。任意地，PG是苯甲酰基或tBOC；任意地，E是氢；任意地，Ar1和Ar2均是苯基；及任意地，Hg为HgO或Hg(CF3CO2)2。
另一方面，本发明提供了以羟基取代硫代芳基的方法包括如下方案 其中Hg代表一种含汞元素的试剂，Ar1和Ar2可独立地选自烷基，链烯基，炔基，芳基或被取代的芳基；及R10是氢原子，C1-C6烷基，芳基或被取代的芳基；其中被取代的芳基指被一个或多个卤素，羟基，烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巯基，烷基硫基，芳硫基，杂芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15个碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20个碳的芳氧基羰基，或杂芳基部分包含3个到15个碳原子的杂芳基羰基所取代。含汞的试剂如氧化汞和三氟乙酸汞。任意地，此反应可用硝酸铈胺(CAN)。
另一方面，本发明提供酯化如下式所示的化合物的方法
其中R6是乙酰基或二氯乙酰基；及R7是三乙基甲硅烷基，二氯乙酰基或2，2，2-三氯乙氧基羰基(Troc)；与选自如下式所示的酸反应 其中R8是tBOC，PMP，Bz或H；R9是硫代苯基，乙酸基，甲氧基，叔丁氧基羰基氧基，苯基氧基，乙氧基乙基，或二氯乙酰基；及R10是氢原子。任意地，所述酸可为如下式所示的化合物 其中Ar1是苯基，R9是硫代苯基，乙酸基，甲氧基，叔丁氧基羰基氧基，苯基氧基，乙氧基乙基，或二氯乙酰基。作为其它选择，所述酸可为如下式所示的化合物
其中Ar1是苯基，R8是tBOC，PMP或H，R9是乙酸基。作为其它选择，所述酸也可为如下式所示的化合物 其中Ar1是苯基，R8是氢原子或PMP，R9是乙酸基，甲氧基，叔丁氧基羰基氧基，苯基氧基，乙氧基乙基，或二氯乙酰基。
另一方面，本发明提供如下式所示的化合物 其中R6和R7可任意地选自氢原子，三乙基甲硅烷基，乙酰基和二氯乙酰基，并需满足R6和R7不能同时是氢原子，R8是tBOC，PMP，Bz或H，R9是硫代苯基，乙酸基，甲氧基，叔丁氧基羰基氧基，乙氧基乙基，或二氯乙酰基。作为其它选择，R6和R7可均为二氯乙酰基；R8是tBOC；R9是硫代苯基，乙酸基，甲氧基，叔丁氧基羰基氧基，乙氧基乙基，或二氯乙酰基。作为其它选择，R6是乙酰基，R7是-TES，R8是t-BOC，R9是硫代苯基，乙酸基，甲氧基，叔丁氧基羰基氧基，或二氯乙酸基。作为其它选择，R6和R7可均为二氯乙酰基，R8是tBOC，PMP或H，R9是乙酸基。另外一个选择是，R6是乙酰基，R7是三乙基甲硅烷基，R8是tBOC，PMP，Bz或H，R9是乙酸基，上述选择为示例性选择。
另一方面，本发明提供一种方法，包括如下方案 其中R6和R7可独立地选自氢，三乙基甲硅烷基，乙酰基和二氯乙酰基，并需满足R6和R7不能同时是氢原子，R8是tBOC，PMP，Bz或H，R9是硫代苯基，乙酸基，甲氧基，叔丁氧基羰基氧基，乙氧基乙基，或二氯乙酰基。任意地，式(I)化合物在2′位去保护形成式(Ia)中间体，此中间体与乙酸锌二水合化合物反应生成式(II)化合物，此中间体的结构如下
任意地，式(I)化合物与质子酸和叔胺在有机溶剂中生成中间体(Ib)，该中间体的2′位去保护得到化合物(II)。此中间体的结构如下 另一方面，本发明提供制备泰索帝的方法，包括将式(III)所示的化合物与t-BOC反应，然后在2′，7和10位中至少一位上去保护，其中式(III)所示的化合物的结构如下 其中R6和R7可独立地选自氢原子，三乙基甲硅烷基，乙酰基，Troc和二氯乙酰基，并需满足R6和R7不能同时为氢原子，及R9是硫代苯基，乙酸基，甲氧基，叔丁氧基羰基氧基，或二氯乙酰基或乙氧基乙基。任意地，R6和R7均为二氯乙酰基并且R9是乙酸基。任意地，式(III)所示的化合物可通过对化合物(IV)的还原而得到 其中R6和R7均为二氯乙酰基，R9是乙酸基，及R11是OCO-t-Bu。在一个优选实施方案中，R6是乙酰基或二氯乙酰基，R7是TES或Troc，及R9是乙酸基或乙氧基乙基。其中一个方法是，式(III)化合物可由式(IV)化合物还原而得到 其中R6是Ac，R7是TES，R9是乙酸基，R11是PMP，OCOO-t-Bu或H。
另一方面，本发明提供一种方法，包括如下方案 其中Ar1和Ar2独立地选自烷基，链烯基，炔基，芳基或被取代的芳基；及R10是氢原子，C1-C6烷基，芳基或取代的芳基；其中取代的芳基可被一个或多个卤素，羟基，烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巯基，烷基硫基，芳硫基，杂芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15个碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20个碳的芳氧基羰基，或杂芳基部分包含3到15个碳原子的杂芳基羰基所取代。从ArS到环的波浪线表示包括α和β形式。
在另一方面，本发明提供根据以下方案将β-内酰胺与浆果赤霉素III结合的方法 其中R3和R4独立地选自氢原子，羟基，被保护的羟基，硫醇基，被保护的硫醇基，烷基，链烯基，炔基，或芳基，其中R3和R4可任意地被一个或多个卤素，羟基，烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巯基，烷基硫基，芳硫基，杂芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15个碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20个碳的芳氧基羰基，或杂芳基部分包含3到15个碳的杂芳基羰基所取代；R7是羟基或被保护的羟基；及该结合反应是通过加入金属氢化物，金属醇盐或路易斯酸来进行的。
另一方面，本发明提供制备如下式(III′)或(IV′)所示化合物的方法
包括将式(I′)化合物与式(IIa′)或式(IIb′)化合物反应的步骤
其中R1，R2，R3和R4独立地选自氢原子，羟基，被保护的羟基，硫醇基，被保护的硫醇基，烷基，链烯基，炔基，芳基，其中R1和R2可任意地被一个或多个卤素，羟基，烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巯基，烷基硫基，芳硫基，杂芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15个碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20个碳的芳氧基羰基，或杂芳基部分包含3到15个碳的杂芳基羰基所取代；R7＝-OCOCHCl2，三乙基甲硅烷基或Troc；及R12是胺基保护基团。
以下的细节描述证实本发明的各个方面。
附图的简要说明

图1表明本发明合成β-内酰胺和苯基异丝氨酸侧链的几条路线。
图2表明本发明合成β-内酰胺和苯基异丝氨酸侧链的一条路线。
图3表明本发明合成β-内酰胺和苯基异丝氨酸侧链的另一条路线。
图4表明本发明通过各种中间产物合成泰索帝的路线。
图5表明本发明通过各种中间产物合成泰索帝另一条路线。
本发明的详细描述简而言之，本发明涉及3-苯基异丝氨酸化合物及其制备以及合成过程中的中间产物；浆果赤霉素III及其制备；将3-苯基异丝氨酸化合物与浆果赤霉素III结合的反应方法及产物的化学结构；从一种紫杉烷化合物向另一种紫杉烷化合物的转化及产物的化学结构。在进行本发明的具体描述之前，以下的定义将帮助读者更好地了解本发明。
A.定义术语“羟基保护基团”指一个可被断开地与羟基中的氧结合的基团。例如，这组基团包括(但不限于)，乙酰基(Ac)，苯基(PhCH2)，1-乙氧基乙基(EE)，甲氧基甲基(MOM)，(甲氧基乙氧基)甲基(MEM)，(p-甲氧基苯基)甲氧基甲基(MPM)，叔丁基二甲基硅烷基(TBS)，叔丁基二苯基硅烷基(TBPS)，叔丁氧基羰基(tBoc，t-Boc，tBOC，t-BOC)，四氢吡喃基(THP)，三苯基甲基(Trityl，Tr)，2-甲氧基-2-甲基丙基，苄氧基羰基(Cbz)，三氯乙酰基(OCCCl3)，2，2，2-三氯乙氧基羰基(Troc)，苄氧基甲基(BOM)，叔丁基(t-Bu)，三乙基甲硅烷基(TES)，三甲基硅烷基(TMS)，三异丙基硅烷基(TIPS)。相关术语“被保护羟基”指与羟基保护基团相连接的羟基。这组基团包括(但不限于)-O-alkyl，-O-acyl，乙缩醛，-O-乙氧基乙基，一些特殊的被保护羟基包括，甲酰氧基，乙酸基，丙酰氧基，氯乙酸基，溴乙酸基，氯二氯乙酸基，三氯乙酸基，三氟乙酸基，甲氧基乙酸基，苯氧基乙酸基，苯甲酰氧基，苯甲酰基醛氧基(benzoylformoxy)，p-硝基苯甲酰氧基，乙氧基羰基氧基，甲氧基羰基氧基，丙氧基羰基氧基，2，2，2-三氯乙氧基羰基氧基，苄氧基羰基氧基，叔丁氧基羰基氧基，1-环丙基乙氧基羰基氧基，邻苯二甲酰氧基，丁酰氧基，异丁酰氧基，戊酰氧基，异戊酰氧基，乙二酰氧基，琥珀酰氧基和新戊酰氧基，苯基乙酸基，苯基丙酰氧基，甲磺酰氧基，氯苯甲酰基氧基，对硝基苯甲酰基氧基，对叔丁基苯甲酰基氧基，辛酰基氧基，丙稀酰氧基，甲基氨基甲酰氧基，苯基氨基甲酰氧基，萘基氨基甲酰氧基等。羟基保护基团和被保护羟基在C.B.Reese和E.Haslam，″有机化学保护基团，″(“Protective Groups in Organic Chemistry”)J.G.W.McOmie，Ed.，Plenum出版，纽约，1973年，第3和第4章，及T.W.Greene和P.G.M.Wuts，″有机合成保护基团，″(“Protective Groups inOrganic Synthesis”)第二版，John Wiley and Sons，纽约，1991年，第2和第3章中均有描述。
术语“硫醇基保护基团”指一个可被断开地与硫醇(-SH)基中的硫结合的基团。例如此类基团包括(但不限于)，三苯甲基(trityl，Trt)，乙酰氨基甲基(Acm)，苯甲酰氨基甲基，1-乙氧基乙基，苯甲酰基等。相关术语“被保护硫醇基”指与硫醇基保护基团相连接的硫醇基。这组基团包括(但不限于)-S-烷基(烷基硫基，例如，C1-C10烷基硫基)，-S-芳基(芳基硫基)，硫代乙缩醛，-S-芳烷基(芳烷基硫基，如芳基(C1-C4)烷基硫基)，一些特殊的被保护硫醇基包括甲基硫基，乙基硫基，丙基硫基，异丙基硫基，丁基硫基，异丁基硫基，仲异丁基硫基，叔异丁基硫基，戊基硫基，异戊基硫基，新异戊基硫基，己基硫基，庚基硫基，壬基硫基，环丁基硫基，环戊基硫基和环己基硫基，苄基硫基，苯乙基硫基，丙酰基硫基，n-丁酰基硫基和异丁酰基硫基。硫醇基保护基团和被保护硫醇基在C.B.Reese和E.Haslam，″有机化学保护基团″(“Protective Groups in OrganicChemistry”)，J.G.W.McOmie，Ed.，Plenum出版，纽约，1973年，第3和第4章，及T.W.Greene和P.G.M.Wuts，″有机合成保护基团″(“Protective Groups in Organic Synthesis”)，第二版，John Wiley and Sons，纽约，1991年，第2和第3章中均有描述。
术语“胺基保护基团”如本领域所公知的，指一个可保护胺基在化学反应中不被反应的基团。例如此类基团包括(但不限于)酰基型如甲酰基，三氟乙酰基，邻苯二酰基和p-甲苯磺酰基；芳香氨基甲酸酯型如苄氧基羰基(Cbz)和取代的苄氧基羰基，1-(p-二苯基)-1-甲基乙氧基羰基，和9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)；脂肪氨基甲酸酯型如叔丁氧基羰基(tBoc)，乙氧基羰基，二异丙基甲氧基羰基和烯丙氧基羰基；环烷氨基甲酸酯型如环戊基氧基羰基和金刚烷基羰基；烷基型如三苯基甲基和苄基；三烷基硅烷如三甲基硅烷；硫醇基型如苯基硫基羰基和二硫代琥珀基。胺基保护基团和被保护胺基在C.B.Reese和E.Haslam，″有机化学保护基团″(“Protective Groups in Organic Chemistry”)，J.G.W.McOmie，Ed.，Plenum出版，纽约，1973年，第3和第4章，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，″有机合成保护基团″(“Protective Groups in Organic Synthesis”)，第二版，JohnWilev and Sons，纽约，1991年，第2和第3章中均有描述。
以下表格列出一些保护基团的化学结构和命名原则
术语″烷基″指一个碳氢化合物，其中碳原子连接成直链，支链或环，包括它们的结合形式。低级烷基指包含1到5个碳原子的烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲丁基和叔丁基等。优选的是20及20个碳以下的烷基。更优选的是13和13个碳以下的烷基。环烷基是烷基的一个子集，包括3到13个碳原子所形成的环形碳氢基团。例如，环烷基包括环丙基，环丁基，环戊基，降冰片烷基(norbornyl)，金刚烷基等。当一个烷基被命名，所有与它有相同碳数的几何异构体均包括其中；因此，例如“丁基”指正，仲，异和叔丁基；“丙基”包括正丙基和异丙基。
术语“链烯基″指在一个烷基中至少有一个位置不饱和，例如，至少有一个双键。
术语“炔基”指在一个烷基中至少在相邻两碳之间有一个三键。
术语“烷氧基”指-O-烷基。例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，环丙氧基，环己氧基等。低烷氧基指含有一到四个碳的烷氧基。类似的“芳氧基”指-O-芳基。
术语“酰基”指-C(＝O)-烷基。只要与母体的连接点保持在羰基上，酰基的一个或多个碳可以被氮原子，氧原子或硫原子所取代。例如包括乙酰基，苯甲酰基，丙酰基，异丁酰基，叔丁氧基羰基，苄氧基羰基等。低羰基指一到四个碳的羰基。
“芳基”指苯基或萘基。取代芳基指单或多取代苯基或萘基。取代芳基的例子包括一个或多个卤素，羟基，烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巯基，烷基硫基，芳硫基，杂芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15个碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20个碳的芳氧基羰基，或杂芳基部分包含3到15个碳原子的杂芳基羰基所取代的芳基。
“杂环基”指包含1-3个杂原子(选自O，N或S)的5-或6-元杂环；包含0-3个杂原子(选自O，N或S)的9-或10-元二环杂环；包含0-3个杂原子(选自O，N或S)的13-或14-元三环杂环。例如芳杂环包括咪唑，吡啶，吲哚，噻吩，苯并吡喃酮，噻唑，呋喃，苯并咪唑，喹啉，异喹啉，喹喔啉，嘧啶，对二氮杂苯，四唑和吡唑。
“离去基团”(LG)指在取代或消除反应中可被取代的化学部分。示例性的离去基团包括卤化物(例如，溴化物和氯化物)和甲苯磺酰基。
“卤化剂”指在化学反应中可使卤素加在有机分子的某个碳原子上的化学试剂。卤化剂包括，例如，含卤无机酸，如亚硫酰氯，三氯化磷，三溴化磷，三氯氧磷，三氟甲基磺酸，N-碘代琥珀酰亚胺和五氯化磷。其它卤化剂是本领域技术人员所公知的。在有过量卤化剂和溶剂或稀释剂如二氯甲烷，氯仿和四氯甲烷的存在下化学反应易于进行。反应可在一定的温度范围，如，10℃到150℃，优选在40℃到100℃的范围内方便地进行。
本发明的某些例子中，本发明提供包括用“-CO2-E”表示的化合物，其中E代表氢原子或有机基团。在这些例子中，开环的化合物是羧酸或羧酸酯。任意地，E是氢原子。或者E是有机基团，其中优选的有机基团为以上定义的烷基，链烯基，炔基，芳基，或杂芳基。E的分子量可以少于1,000优选少于500g/mol。
B.侧链的制备本发明从多种方面提供亚胺的制备，由亚胺合成β-内酰胺，肟的制备，由肟合成β-内酰胺，由一个β-内酰胺合成另一个β-内酰胺，β-内酰胺的开环合成3-苯基异丝氨酸化合物，及由一个3-苯基异丝氨酸化合物合成另一个3-苯基异丝氨酸化合物。这些发明的细节将在下面给出。每个反应的每个步骤，新的反应物和产物，以及反应步骤的顺序均属本发明的内容。
1.亚胺化合物的制备一方面，如反应1所示，苯甲醛与甲氧基苯胺反应得到被对甲氧基苯基(PMP)-保护的亚胺。
反应1 更具体地，在室温下，向苯甲醛与惰性溶剂如二氯甲烷形成的溶液中加入甲氧基苯胺，搅拌大约16个小时。过滤固体，蒸发滤液即得到亚胺产品。
另一方面，本发明包括合成如下式所示的β-内酰胺的方法 其中Ar1和Ar2均代表芳基，Ar1和Ar2可任意独立地被一个或多个卤素，羟基，烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巯基，烷基硫基，芳硫基，杂芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15个碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20个碳的芳氧基羰基所取代。此反应是通过由Ar1S-CH2-C(＝O)Cl，NH3和Ar2-CHO在适当条件下反应而生成β-内酰胺。在一个实施方案中，Ar1和Ar2均是苯基。
例如，反应2说明本发明的一个方面，亚胺可由苯甲醛与氨水反应得到。
反应2
更具体地，在室温下，向苯甲醛与适当溶剂如乙醇形成的溶液中加入胺溶液，在大约40-50℃搅拌大约2-3个小时。过滤固体并用甲醇洗涤，或再加等量水洗涤，得到亚胺。
2.由亚胺合成β-内酰胺在一方面，本发明包括合成β-内酰胺的方法，方案如下 在此反应中，R1代表羟基，被保护的羟基，硫醇基，或被保护的硫醇基；LG代表离去基团；R2代表烷基，链烯基，炔基，或芳基，其中R2可任意地被一个或多个卤素，羟基，烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巯基，烷基硫基，芳硫基，杂芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15个碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20个碳的芳氧基羰基，或杂芳基部分包含3到15个碳原子的杂芳基羰基所取代；R3代表氢原子。在一个优选方案中，R1是硫代芳基或被取代的硫代芳基，例如，硫代苯基或被取代的硫代苯基。在一个实施方案中，R1是硫代苯基。在一个优选方案中，R2是芳基或被取代的芳基，例如，苯基或被取代的苯基。在一个具体的例子中，R2是苯基。此反应生成顺式产物(即R1和R2为顺式)，但是在典型情况下，既生成顺式又生成反式产物。作为一种选择，亚胺可如反应2所述制备出来，其中(R2)(H)C＝N-R3是由式R2-CHO所示的醛，和式R3-NH2所示的胺反应得到。
反应3表示将亚胺转化成β-内酰胺的具体实施例，该转化是本发明的另一个方面。
反应3 具体地，将亚胺溶于一种惰性溶剂如二氯甲烷中，在惰性气体如氩气中冷至大约0℃。滴加硫代苯基乙酰氯或其它酰基氯。然后在大约0℃向此混合液滴加叔胺，如三乙胺。反应逐渐升温至室温并继续搅拌大约16个小时。将反应物倒入冰水中并以二氯甲烷萃取三次，无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂得到粗产品。使用层析柱并先用二氯甲烷而后己烷和乙酸乙酯混合液分离得到顺式和反式β-内酰胺，如反应3所示。顺式和反式异构体可被分离开，如通过层析柱。后文将描述不论混合或单独异构体均可转化为苯基异丝氨酸化合物。
另一方面，本发明提供如下式所示的化合物 其中R1是硫醇基(SH)，tBOC，乙酸酯，甲氧基，硫代苯基，Cl2CH-C(O)O-或1-乙氧基乙基，R2是苯基，及R3是氢原子。
在本发明的另一方面，亚胺的氮上没有受到保护的亚胺也可反应生成β-内酰胺，如反应4所示，此反应是本发明的一个内容，所得产物也是本发明的另一个内容。
反应4 更具体地，在大约0℃，搅拌下，向亚胺的惰性溶剂如无水二氯甲烷溶液中，优选在惰性气体如氩气保护下，滴加乙酸基乙酰氯。然后在约0℃滴加叔胺如三乙胺。反应逐渐升温至室温并继续搅拌过夜。将反应物倒入冰水中并以二氯甲烷萃取三次，无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂得到粗产品。使用层析柱并先用二氯甲烷而后用己烷和乙酸乙酯混合液分离得到β-内酰胺。
3.由一种肟生成另一种肟本发明的另一方面，是将一种肟转化成另一种被保护的形式，如反应5所示反应5 更具体地，在0℃和氩气的保护下，向NaH的无水THF溶液中加入顺式苯甲醛肟。在上述温度下搅拌20分钟，然后滴加(BOC)2。反应体系在0℃下搅拌1小时。后处理采用常规方法得粗产品。使用层析柱并用己烷和乙酸乙酯混合液分离得到纯产品。
4.由肟生成β-内酰胺化合物本发明的另一方面，是提供制备β-内酰胺的方法，包括方案
其中R1代表羟基，被保护的羟基，硫醇基，或被保护的硫醇基；LG代表离去基团；R2代表烷基，链烯基，炔基，或芳基，其中R2可任意地被一个或多个卤素，羟基，烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巯基，烷基硫基，芳硫基，杂芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包括1到15个碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包括6到20个碳的芳氧基羰基，或杂芳基部分包括3到15个碳原子的杂芳基羰基所取代；PG代表保护基团。值得注意的是此方法得到的β-内酰胺的氮杂环上连有-O-PG取代基。
在本发明的一个实施例中，由肟制备杂环氮原子上连氧原子的β-内酰胺，如反应6所示。
反应6 更具体地，在氩气的保护下，将被保护的肟溶解在二氯甲烷中并冷却至0℃。搅拌下滴加乙酸基乙酰氯或其它酰基氯至溶液中。在相同温度下向此溶液中加入DMAP或其它碱。反应逐渐升温至室温(或可以加热至大约40℃)并继续搅拌16小时。将反应物倒入冰水中并以二氯甲烷萃取三次，用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂得到粗产品。使用层析柱并先用二氯甲烷而后用己烷和乙酸乙酯混合液分离得到纯产物。
因而，在本发明的相关方面提供如下式的化合物
其中R1代表羟基，被保护的羟基，硫醇基，或被保护的硫醇基；R2代表烷基，链烯基，炔基，或芳基，其中R2可被一个或多个卤素，羟基，烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巯基，烷基硫基，芳硫基，杂芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15个碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20个碳的芳氧基羰基，或杂芳基部分包含3到15个碳原子的杂芳基羰基所取代；及PG是保护基团。任意地，R1是被保护的羟基，该保护基团选自甲氧基甲基，甲氧基乙基，1-乙氧基乙基，苄氧基甲基，(β-三甲基硅烷基-乙氧基)甲基，四氢吡喃基，2，2，2-三氯乙氧基羰基，苄氧基羰基，叔丁氧基羰基，9-芴基甲氧基羰基，2，2，2-三氯乙氧基甲基，三甲基硅烷基，三乙基甲硅烷基，三丙基硅烷基，二甲基乙基硅烷基，二甲基(t-丁基)硅烷基，二乙基甲基硅烷基，二甲基苯基硅烷基，二苯基甲基硅烷基，乙酰基，氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基和三氟乙酰基。任意地，R1可为被保护的硫醇基，该保护基团选自三苯基甲基(trityl，Trt)，乙酰氨基甲基(Acm)，苯甲酰氨基甲基，1-乙氧基乙基和苯甲酰基。
5.由一种β-内酰胺生成另一种β-内酰胺在环的氮原子上有保护基团并有硫代苯基取代的β-内酰胺可以进行如反应7所示的去保护反应，此去保护反应是本发明的另一个方面。
反应7
更具体地，在惰性气体如氩气的保护下，顺式β-内酰胺被溶解在适当的溶剂如乙晴中，并冷却至0℃。向此溶液中滴加硝酸铈胺(CAN)水溶液，并继续搅拌1小时。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取三次，依次用(a)5％碳酸氢钠水溶液，(b)饱和亚硫酸钠水溶液，和(c)饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂得到粗产品。使用层析柱并用己烷和乙酸乙酯混合液，二氯甲烷和乙酸乙酯混合液进行两次分离得到纯产物。同样方法可从反式β-内酰胺上去除对甲氧基得到相应的3-硫代苯基-氮杂环丁酮。
本发明的另一方面，提供β-内酰胺环上氮原子与保护基团结合的反应方法。此方法包括将如下结构的β-内酰胺 与碱和一保护基团反应生成如下式所示的β-内酰胺 其中Ar1和Ar2在具体情况中独立地选自芳基基团，R5选自苯甲酰基和tBOC。所述保护基可以是例如苯甲酰氯或二碳酸二叔丁基酯。任意地，此方法进一步形成如下式所示的β-内酰胺
可在适当条件下，由化合物Ar1S-CH2-C(＝O)Cl，碱，和Ar2-CHO反应而得到。所述碱可以是含氮的碱，例如氨。
例如，β-内酰胺环上氮原子可以被胺保护基团保护，所述保护基团例如苯甲酰基(Bz，如以下反应所示)或t-BOC。如反应8中的示例性说明。
反应8 更具体地，在惰性气体如氩气的保护下，将β-内酰胺溶解在惰性溶剂如二氯甲烷中，并冷却至0℃。向此溶液中加入二甲氨基吡啶(DMAP)和三乙氨，然后搅拌下滴加苯酰氯。并继续搅拌大约1小时。用饱和氯化胺水溶液，饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂得到粗产品。使用层析柱并用二氯甲烷和己烷混合液分离得到纯产物。
本发明的另一方面，连接在β-内酰胺环中的氮原子上的对甲氧基苯基保护基团可被苯甲酰基所取代，如反应9中所示。
反应9
更具体地，在硝酸铈胺的水和乙晴溶液中，反式β-内酰胺的对甲氧基基团被去除，然后向产物混合物中加入苯甲酰氯即得到顺、反β-内酰胺。
本发明的另一方面提供β-内酰胺的卤化方法，方案如下 其中Ar1和Ar2均代表芳基，其中Ar1和Ar2均可任意独立地被一个或多个卤素，羟基，烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巯基，烷基硫基，芳硫基，杂芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15个碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20个碳的芳氧基羰基所取代。X是卤化物；R5选自氢原子，苯甲酰基和tBOC，M是卤化剂。在一个具体实施方案中，Ar1和Ar2均是苯基。卤化剂的例子包括但不限于无机卤化酸，例如亚硫酰氯，三氯化磷，三溴化磷，磷酰氯，三氟甲基磺酸，N-碘代琥珀酰亚胺和五氯化磷。在本发明的一个具体实施方案中，所述卤化剂是SO2Cl2。
例如，反式硫代苯基-β-内酰胺可通过在3位引进一个氯基加以修饰，如反应10所示。
反应10 更具体地，在惰性气体如氩气的保护下，将反式硫代苯基-β-内酰胺溶解在适当的溶剂如二氯甲烷中，并冷却至0℃。搅拌下向此溶液中滴加二氯亚砜，并继续搅拌2小时。蒸发溶剂，残留物熔于二氯甲烷，依次用水，10％碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂得到粗产品。用己烷和二氯甲烷混合溶液重结晶，得到3位上有氯的反式硫代苯基-β-内酰胺。
因而，本发明提供如下结构的化合物 其中Ar1和Ar2均代表芳基，其中Ar1和Ar2可任意独立地被一个或多个卤素，羟基，烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巯基，烷基硫基，芳硫基，杂芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15个碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20个碳的芳氧基羰基所取代。X是卤化物；R5选自氢原子，苯甲酰基，tBOC，C1-C6烷烃或芳基，其中R5可任意地被一个或多个卤素，羟基，烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巯基，烷基硫基，芳硫基，杂芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15个碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20个碳的的芳氧基羰基，或杂芳基部分包含3到15个碳原子的杂芳基羰基所取代。例如，本发明提供的化合物，其中Ar1和Ar2均是苯基，X是氯化物或溴化物；及R5是氢，苯甲酰基或tBOC。
另一方面，本发明提供用被保护的羟基取代β-内酰胺环上卤素取代基的方法，示例性方案如下
其中Ar1和Ar2均代表芳基，其中Ar1和Ar2可任意独立地被一个或多个卤素，羟基，烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巯基，烷基硫基，芳硫基，杂芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15个碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20个碳的芳氧基羰基所取代；M是金属及X是一个或多个与金属相连的卤素；R5选自氢，苯甲酰基和tBOC；R6是C1-C6烷基。在本发明的一个具体实施例中，Ar1和Ar2均是苯基。
例如，本发明提供氯取代的β-内酰胺中氯基被乙酰基取代的方法。此转化如示例性反应11所示反应11 更具体地，在惰性气体如氩气的保护下，将β-内酰胺溶解在惰性溶剂如无水二氯甲烷中。室温下向此溶液中依次加入硅胶，氯化锌和烷基酸酐，如乙酸酐，如反应XIIb所示。并继续搅拌大约16小时，然后停止反应。过滤滤去硅胶，蒸发滤液，将固体溶于二氯甲烷中，后处理采用常规方法。所得粗产品使用层析柱并用乙酸乙酯和己烷混合溶液分离得到纯产物。
因此，本发明提供如下式所示的化合物 其中Ar1和Ar2均代表芳基，其中Ar1和Ar2均可任意独立地被一个或多个卤素，羟基，烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巯基，烷基硫基，芳硫基，杂芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15个碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20个碳的芳氧基羰基所取代。R5选自氢，苯甲酰基和tBOC；R9是羟基保护基团。例如，一方面R9选自甲氧基甲基，甲氧基乙基，1-乙氧基乙基，苄氧基甲基，(β-三甲基硅烷基-乙氧基)甲基，四氢吡喃基，2，2，2-三氯乙氧基羰基，苄氧基羰基，叔丁氧基羰基，9-芴基甲氧基羰基，2，2，2-三氯乙氧基甲基，三甲基硅烷基，三乙基甲硅烷基，三丙基硅烷基，二甲基乙基硅烷基，二甲基(t-丁基)硅烷基，二乙基甲基硅烷基，二甲基苯基硅烷基，二苯基甲基硅烷基，乙酰基，氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基和三氟乙酰基。此外或可替代地，在另一方面Ar1和Ar2均是苯基。
本发明的另一方面，β-内酰胺N-上的保护基团被另一个保护基团所取代，如反应12所示，反应12 更具体地，对甲氧基苯基(PMP)可用与反应7的相同方法断开。在室温及氩气的保护下，此断裂产物被溶解在惰性溶剂，如无水二氯甲烷中室温及搅拌下向此溶液中加入DMAP，滴加苯酰氯，并继续搅拌大约1.5小时。对反应混合物的后处理采用常规方法。粗产品使用层析柱并用乙酸乙酯和己烷混合液分离得到纯产物。
本发明的另一方面，提供含有硫代苯基取代基的β-内酰胺，使用脱硫试剂脱去硫代苯基，及在该位置上加氢的方法。例子如反应13所示，其中脱硫试剂是阮内镍(Raney Ni)。
反应13 在一个具体实施例中，将具有硫代苯基的β-内酰胺在室温下被溶解在乙醇中。向此溶液中一次加入阮内镍，并在室温下继续搅拌大约2小时。过滤，蒸发滤液，将固体溶于惰性溶剂如二氯甲烷中，后处理采用常规方法。粗产品使用层析柱并用乙酸乙酯和己烷混合液分离得到纯产物。通常产物是N-保护的和N-去保护的β-内酰胺的混合物。
本发明的另一个方面，提供与β-内酰胺环上N相连的O被氢所取代的方法，如实例性反应14所示。
反应14 更具体地，将其环上N与O相连的β-内酰胺室温下溶解在甲醇中，向此溶液中加入Pd(OH)2-C(或其它还原剂)，得悬浊液。通入氢气，继续搅拌过夜。混合物通过硅藻土(celite)层过滤，蒸发滤液，固体溶于二氯甲烷中，后处理采用常规方法。粗产品使用层析柱并用乙酸乙酯和己烷混合液分离得到纯产物。
在另一方面，本发明包括β-内酰胺的硫代芳基被一个被保护的羟基取代的反应方法，如反应15所示，反应15 其中Ar1和Ar2独立地选自烷基，链烯基，炔基，芳基或被取代的芳基；R10是氢，C1-C6烷烃，芳基或取代芳基，其中R10可被一个或多个卤素，羟基，烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巯基，烷基硫基，芳硫基，杂芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15个碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20个碳的芳氧基羰基，或杂芳基部分包含3到15个碳原子的杂芳基羰基所取代。
更具体地，将环上连有苯基硫取代基的β-内酰胺在室温下溶解于一种有机熔剂中，向此溶液中加入醋酸铜。混合物通过硅藻土层过滤，蒸发滤液。粗产品使用层析柱并用乙酸乙酯和己烷混合液分离得到纯产物。
本发明还提供β-内酰胺的硫代芳基被羟基取代的反应方法，如反应16所示，
反应16 其中Hg代表汞试剂，例如，氧化汞或三氟乙酸汞，Ar1和Ar2独立地选自烷基，链烯基，炔基，芳基或被取代的芳基；R10是氢，C1-C6烷基，芳基或被取代的芳基，其中R10可被一个或多个卤素，羟基，烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巯基，烷基硫基，芳硫基，杂芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15个碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20个碳的芳氧基羰基，或杂芳基部分包含3到15个碳原子的杂芳基羰基所取代。任意地，所述汞试剂也可与硝酸铈铵(CAN)共同使用。
6.由β-内酰胺生成3-苯基异丝氨酸化合物本发明的另一方面提供打开β-内酰胺环的方法。该方法如以下方案所述 其中R1是羟基，被保护的羟基，硫醇，或被保护的硫醇；LG是离去基团；PG是氨基保护基团；R2是烷基，链烯基，炔基，或芳基，其中R2可任意地被一个或更多个卤素，羟基，烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巯基，烷基硫基，芳硫基，杂芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15个碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20个碳的芳氧基羰基，或杂芳基部分包含3到15个碳原子的杂芳基羰基所取代；R3是氢，C1-C6烷烃或芳基，其中R3可任意地被一个或多个卤素，羟基，烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巯基，烷基硫基，芳硫基，杂芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15个碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20个碳的芳氧基羰基，或杂芳基部分包含3到15个碳原子的杂芳基羰基所取代；H+是氢核来源。任意地，得到的开环产物由柱层析及随后的重结晶纯化，重结晶优选使用有机溶剂。该方法可以在有机溶剂和含水酸混合物中进行。在一个优选实施方案中，R1是硫代苯基，R2是苯基，并且R3是氢。
例如，在本发明的一个具体实施例中提供由具有硫代苯基的β-内酰胺反应生成相应的苯基异丝氨酸化合物，如反应17所示。
反应17 更加具体地，将β-内酰胺溶于最小体积的DMSO或DMSO/DCM混合液中，并加入盐酸。将反应混合物搅拌并加热到大约85℃，反应16个小时。将反应混合物冷却到室温并真空干燥得粉末，所得中间体盐化合物的结构如下 在惰性气体如氩气的保护下，将此粉末溶解在吡啶中，室温下向此溶液中滴加苯甲酰氯。并继续搅拌大约2小时。反应混合物用0.1N HCl酸化，粗产物用二氯甲烷萃取，合并有机萃取液，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。粗产品使用层析柱并用正己烷/乙酸乙酯和二氯甲烷/甲醇混合液分离得到纯顺式苯基异丝氨酸侧链。
本发明的另一方面包括β-内酰胺开环生成苯基异丝氨酸，如反应18所示。
反应18 更加具体地，反式-β-内酰胺与质子酸反应后再与苯酰氯在碱(如，吡啶)的存在下反应，得到反式苯基异丝氨酸侧链。
本发明的另一方面还包括同时含有硫代苯基和被保护的羟基取代基的β-内酰胺的开环反应方法，示例性方案如下 其中Ar1和Ar2在具体情况中独立地选自芳基，R5选自氢，苯甲酰基或tBOC，R6是一个羟保护基团，R7是氢或C1-C6烷基，其中R7作为C1-C6烷基是由酯化反应引入的。H+代表氢核来源，例如，矿物酸或有机酸。在本发明的一个方面，Ar1和Ar2均为苯基。
在另一方面，本发明依据如下方案提供β-内酰胺的开环反应方法
其中PG是羟基保护基团；Ar1和Ar2均是芳基，其中Ar1和Ar2均可任意地独立地被一个或更多个卤素，羟基，烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巯基，烷基硫基，芳硫基，杂芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15个碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20个碳的芳氧基羰基所取代；及R1是氢，烷基，或-O-PG，其中PG是保护基团。
在发明的一个方面，例如，β-内酰胺的开环得到相应的苯基异丝氨酸化合物，如反应19所示。
反应19 更加具体地，在反应19中β-内酰胺的对甲氧基苯基(PMP)用反应7中的方法断裂。在室温下，断裂产物溶在最小体积的二氯甲烷中，加入盐酸。加热到大约60℃，保持搅拌大约3个小时。反应混合物冷却到室温，真空干燥得粉末状的酸。
本发明的另一反面还提供由环上N与O相连的β-内酰胺生成苯基异丝氨酸化合物的方法，如反应20所示。
反应20
更加具体地，在氩气的保护下，将环上N连有O的β-内酰胺溶解在二氯甲烷里，室温下向此溶液中滴加TMSCl。并继续搅拌大约4小时。后处理采用常规方法。合并有机萃取物用无水硫酸镁干燥，真空干燥得固体酸。
因而，本发明包括如下式所示的异丝氨酸化合物及其盐和酯 其中R1是羟基，被保护的羟基，硫醇，或被保护的硫醇；PG是氨基保护基团；R2是烷基，链烯基，炔基，或芳基，其中R2可被一个或更多个卤素，羟基，烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巯基，烷基硫基，芳硫基，杂芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15个碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20个碳的芳氧基羰基，或杂芳基部分包含3到15个碳原子的杂芳基羰基所取代；R3是氢，C1-C6烷基或芳基，其中R3可任意地被一个或更多个卤素，羟基，烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巯基，烷基硫基，芳硫基，杂芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15个碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20个碳的芳氧基羰基，或杂芳基部分包含3到15个碳原子的杂芳基羰基所取代。在本发明的一个方面，该异丝氨酸化合物的特征为R1是羟基或被保护的羟基；R2是芳基；并且R3是氢；包括其盐和酯。在本发明的另一方面，该异丝氨酸化合物的特征为R1是硫醇或被保护的硫醇；R2是芳基；R3是氢；并且包括其盐和酯。
另外，本发明包括如下式所示的化合物 其中Ar1和Ar2在具体情况中独立地选自芳基，R5选自氢，苯甲酰基和tBOC，R6是羟基保护基团，并且R7是氢或C1-C6烷基。任意地，R6选自甲氧基甲基，甲氧基乙基，1-乙氧基乙基，苄氧基甲基，(β-三甲基硅烷基-乙氧基)甲基，四氢吡喃基，2，2，2-三氯-乙氧基羰基，苄氧基羰基，叔丁氧基羰基，9-芴基甲氧基羰基，2，2，2-三氯乙氧基甲基，三甲基硅烷基，三乙基甲硅烷基，三丙基硅烷基，二甲基乙基硅烷基，二甲基(t-丁基)硅烷基，二乙基甲基硅烷基，二甲基苯基硅烷基，二苯基甲基硅烷基，乙酰基，氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基或三氟乙酰基。
此外，本发明还包括如下式所示的异丝氨酸化合物 其中Ar2是芳基，R5选自氢，苯甲酰基和tBOC，R6是硫醇保护基，并且R7是H或C1-C6烷基。任意地，该硫醇保护基是三苯基甲基(trityl，Trt)，乙酰氨基甲基(Acm)，苯甲酰氨基甲基，1-乙氧基乙基或苯甲酰基。
7.将3-苯基异丝氨酸化合物转化为其它3-苯基异丝氨酸化合物在一个方面，本发明提供苯基异丝氨酸上的硫代芳基被羟基所取代的方法，如反应21所示。
反应21 在反应21中，PG是胺基保护基团，Ar1和Ar2是芳基，E是氢或有机基团，并且Hg代表含Hg的氧化剂。任意地，PG是苯甲酰基或tBOC，和/或E是氢，和/或Ar1是苯基，和/或Ar2是苯基。两种示例性汞氧化剂是HgO和Hg(CF3CO2)2。
例如，本发明提供在3-苯基异丝氨酸中位于2位的硫代苯基可被相反构型的羟基取代，如反应22所示。
反应22 更加具体地，在惰性气体如氩气的保护下，将反式2-硫代苯基-3-苯基异丝氨酸溶解于惰性溶剂，如新蒸的THF中，室温下向此溶液中一次加入含汞的氧化剂，例如氧化汞(HgO)或Hg(CF3CO2)2，如反应22所示，并继续搅拌大约72小时。根据对含汞氧化剂的反应的一般程序进行后处理，粗产品使用层析柱并用丙酮/甲醇混合液分离得到纯顺式苯基异丝氨酸侧链。
在另一方面，本发明包括苯基异丝氨酸上的羟基被保护的方法，如反应23所示。
反应23 在反应23中，PG1是胺基保护基团，Ar1和Ar2是芳基，E是氢或有机基团，PG2是羟基保护基团，并且PG2-X代表向羟基提供保护基团的试剂。任意地，PG1是苯甲酰基或tBOC，和/或E是氢，和/或Ar1是苯基，和/或Ar2是苯基和/或PG2是乙酰基。向羟基提供保护基团的示例性试剂是乙酰氯。其它试剂是本领域所公知的，见T.W.Greene和P.G.M.Wuts，″有机合成保护基团，″第二版，John Wiley and Sons，纽约，1991年，第2和第3章。
例如，本发明提供将3-苯基-2-羟基异丝氨酸化合物中的2-羟基的乙酰化反应，如反应24所示。
反应24 更加具体地，在惰性气体如氩气的保护下，将顺式苯基异丝氨酸溶解于碱性溶剂如吡啶中，室温及搅拌下向此溶液中滴加乙酰氯，并继续搅拌大约30分钟。后处理采用常规方法，粗产品使用层析柱并用二氯甲烷/甲醇混合液分离得到纯顺式乙酰化苯基异丝氨酸侧链酸。
在另一方面，本发明包括一个从芳基异丝氨酸脱去硫代芳基的方法，如以下示例性方案所示
其中Ar1和Ar2在具体情况中独立地选自芳基，R5选自氢，苯甲酰基和tBOC，R6是C1-C6烷基，R7是H或C1-C6烷基，并且E代表脱硫试剂。阮内镍(Raney nickel)是一种适当的脱硫试剂。在一个优选方案中，Ar1和Ar2是苯基。例如，本发明包括从芳基异丝氨酸脱去硫代芳基的方法，如反应25所示。
反应25 在上述方案中，Ar1和Ar2是芳基，E是氢或有机基团，并且OPG代表被保护的羟基。任意地，Ar1是苯基，和/或Ar2是苯基，和/或E是氢和/或PG是乙酰基或乙氧基乙基(EE)。
因而，本发明提供如下式所示的化合物 其中Ar2是芳基，R5选自氢，苯甲酰基和tBOC，R6是羟基保护基团，并且R7是H或C1-C6烷基。任意地，R6选自甲氧基甲基，甲氧基乙基，1-乙氧基乙基，苄氧基甲基，(β-三甲基硅烷基-乙氧基)甲基，四氢吡喃基，2，2，2-三氯-乙氧基羰基，苄氧基羰基，叔丁氧基羰基，9-芴基甲氧基羰基，2，2，2-三氯乙氧基甲基，三甲基硅烷基，三乙基甲硅烷基，三丙基硅烷基，二甲基乙基硅烷基，二甲基(t-丁基)硅烷基，二乙基甲基硅烷基，二甲基苯基硅烷基，二苯基甲基硅烷基，乙酰基，氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基和三氟乙酰基。
另一方面，本发明提供将保护基团加在芳基异丝氨酸化合物的氨基上的方法，如反应26所示。
反应26 在反应26中，Ar1和Ar2是芳基，E是氢或有机基团，PG1代表羟基保护基团，PG2代表胺基保护基团。任意地，Ar1是苯基，和/或Ar2是苯基，和/或E是氢和/或PG1是乙酰基。任意地，当紫杉醇是合成目标紫杉烷时，PG2为苯甲酰基。但是，当泰索帝是目标紫杉烷时，PG2为tBOC。
在苯发明的另一方面，将保护基团加在3-芳基异丝氨酸的氨基上并且将硫代芳基从α碳上脱去，如反应27所示，其中苯基代表芳基，乙酰基代表羟基保护基团，并且苯甲酰基代表胺基保护基团。
反应27 更加具体地，室温下，将苯基异丝氨酸溶于乙醇中，向此溶液中一次性加入阮内镍，继续搅拌3小时。混合物过滤，蒸发滤液，将固体溶于二氯甲烷中，后处理采用常规方法。在氩气的保护下，将所得固体溶解于吡啶中，室温下向此溶液中滴加乙酰氯，并继续搅拌大约4小时。加0.1N HCl酸化，粗产品用二氯甲烷萃取，合并有机萃取物用无水硫酸镁干燥并真空浓缩。所得粗产品使用层析柱并用二氯甲烷/甲醇混合液分离得到纯顺式2’-乙酰化的苯基异丝氨酸侧链。当泰索帝是目标紫杉烷时，则加入tBOC试剂来代替苯酰氯。
本发明的另一方面，3-苯基异丝氨酸中氮原子上的保护的基团可被不同保护基团所取代，如反应28所示。
反应28 此处，O-t-BOC保护的苯基异丝氨酸化合物在还原条件下反应，如反应28所示。然后如反应27所述，在苯酰氯和吡啶的作用下苯酰化，得到2′被保护的苯基异丝氨酸紫杉醇侧链。
8.反应的组合本部分所述的各种反应，只要一个反应产物可被用作其它反应的原料，即可连续地进行。所有可能的组合均属于本发明的部分。示例性反应步骤如图1-3所示。
C.浆果赤霉素III化合物C7-二氯乙酰基浆果赤霉素III本发明的一个方面包括如下式(R7＝-OCOCHCl2)所示的C7-二氯乙酰基浆果赤霉素III。
这种化合物是制备紫杉烷的有用的中间体。这种化合物也可根据反应29制备，反应29是本发明的内容之一。
反应29 在反应29中，所述碱可以是胺碱，例如二甲氨基吡啶(DMAP)。典型反应在惰性溶剂，e.g.，二氯甲烷(DCM)中进行。例如，在氩气保护和室温下，将浆果赤霉素III溶于无水二氯甲烷中。向此溶液中加入DMAP，然后滴加二氯乙酰氯。室温下将该混合物放置过夜。冷水倒入混合物以终止反应。用二氯甲烷萃取三次。有机相依次用水和饱和食盐水洗涤以便除去不需要的盐。有机相干燥，减压蒸发。残留物重结晶或使用柱层析，洗脱液为二氯甲烷/乙酸乙酯混合液，得到C7位保护的浆果赤霉素III。
C7位保护的浆果赤霉素III或C7和C10被保护的浆果赤霉素III也可从10DAB或9DHB(9-二氢-13-乙酰基浆果赤霉素III)以相似的方式得到。
C7-三乙基硅烷基的浆果赤霉素III本发明的一个方面提供如下式(R7＝-O-Si(CH2CH3)3)所示的C7-三乙基硅烷基的浆果赤霉素III。
这种化合物是在制备紫杉烷的生产中有用的中间体。这种化合物也可根据反应30而制备，其属于本发明的内容之一。
反应30
在反应30中，碱可以是胺基碱，如二甲氨基吡啶(DMAP)或吡啶。典型反应在一种惰性溶剂中进行，如二氯甲烷(DCM)。例如，在氩气保护和室温下，将浆果赤霉素III溶于无水二氯甲烷里。向此溶液中加入吡啶，然后滴加三乙基硅烷。放置过夜。冷水倒入混合物以终止反应。用二氯甲烷萃取三次。有机相依次用水和饱和食盐水洗涤以便除去不需要的盐。有机相干燥，蒸发。残留物重结晶或使用柱层析，洗脱液为二氯甲烷/乙酸乙酯混合液，得到C7位保护的浆果赤霉素III。
D.C7位保护的浆果赤霉素III与侧链的缩合反应另一方面，本发明包括侧链与浆果赤霉素类型化合物的结合反应，其中，侧链在前文已提到，可为β-内酰胺或苯基异丝氨酸。通常，浆果赤霉素类型化合物如下式所示 其中R6和R7选自氢和羟基保护基。所述侧链与浆果赤霉素类型化合物的反应发生在位于浆果赤霉素类型化合物C13位的羟基。在本发明的各种示例性方案中R6是乙酰基及R7是三乙基硅烷(TES)；R6是乙酰基及R7是-COCHCl2；R6是二氯乙酰基及R7是三乙基硅烷(TES)；或R6是二氯乙酰基及R7是-COCHCl2。在优选的实施方案中，该结合反应在二烷基碳化二亚胺如二环己烷基碳化二亚胺存在下进行。
在一个实施方案中，将如式(I″)所示的二氯乙酰基浆果赤霉素III(R7＝-OCOCHCl2)或三乙基甲硅烷基(TES)浆果赤霉素III(R7＝TES)
与如式(IIa″)所示的N-CBz C2′位被保护的3-苯基异丝氨酸侧链，或与如式(IIb″)所示的β-内酰胺反应 生成如式(III″)或(IV″)所示的中间体 在其它实施方案中，式(III″)或(IV″)的中间体被进一步修饰成为紫杉醇或其类似物。例如，在C7位的R7基团和在C2′位的R基团可被置换成羟基而得到紫杉醇。在发明的一个具体方案中，这些结合反应在二烷基碳化二亚胺如DCC的存在下完成。
总之，β-内酰胺(参见反应6，8，9，12，及13)或苯基异丝氨酸侧链(参见反应10，11，18，20，22和24)与C7被保护的浆果赤霉素III(以下方案I和II)反应可以得到以下式(IIIa″)或(IIIb″)或(IVa″)或(IVb″)的中间体 (IIIa″与IIIb″)其中R6是乙酰基，R7是羟基保护基团，并且R8是苯甲酰基(化合物IIIa″)或t-BOC(化合物IIIb″)；及 (IVa″与IVb″)其中R6是乙酰基，R7是羟基保护基团，及R8是苯甲酰基(化合物IVa″)或t-BOC(化合物IVb″)。
式(I″)和(IIa″)或(IIb″)化合物的反应可按照以下示例性反应方案进行。
方案1 这里，在氩气保护和室温下，将侧链酸IIa″(如前描述所得)溶于无水甲苯中。向此溶液中依次加入DCC，DMAP和C7保护的浆果赤霉素III(式I″)，加热到大约75℃并搅拌16个小时。值得注意的是，其它二烷基碳化二亚胺可替代二环己烷基碳化二亚胺(DCC)，例如二异丙基碳化二亚胺。其后将反应液冷至室温，然后加入等体积的二氯甲烷。然后依次用冷却的稀盐酸，水和饱和食盐水洗涤。将有机相与水相分离，干燥，蒸发。残留物使用层析柱，用二氯甲烷/乙酸乙酯混合液或己烷/乙酸乙酯分离，得到纯结合的式III″或IV″所示的紫杉烷中间体。
如果侧链氨基被苯甲酰基保护，方案1的方法就适用于紫杉醇的制备。在本发明的另一实施方案中(未列举)，如果侧链氨基被t-BOC保护，方案1的方法就非常适用于泰索帝的准备。
方案2 在方案2中，在优选实施方案中，R3是H，SPh，OH，OAc或乙氧基乙基，R4是H或SPh，及R7是O-TES或OCOCHCl2。在氩气保护和室温下，将β-内酰胺IIb″(如前所述获得)和C7被保护的浆果赤霉素III溶于新蒸的无水THF中，冷却到0℃。在0℃及搅拌下，将此溶液加入NaH在THF的悬浮液中。将反应液缓慢升温至室温，维持在室温3个小时。然后将反应混合物冷却到0℃，用饱和食盐水淬灭反应。反应混合物用二氯甲烷萃取，然后用饱和食盐水洗涤数次。用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。粗产品使用层析柱，用己烷/乙酸乙酯分离，得到纯结合的式III″或IV″的紫杉烷中间体，它们可转化成紫杉醇或其类似物。虽然该反应是与氢化钠作用，但在本发明的其它方面，结合反应可在碱性金属盐，如金属六甲基硅氮盐(metal hexamethyldisilazide)(如LiHMDS，NaHMDS，KHMDS)，或路易斯酸，如三氟化硼合乙醚(boron trifluoride etherate)存在下进行。
如果β-内酰胺的氮原子被苯甲酰(Bz)基保护，方案2的方法就适用于紫杉醇的制备。在本发明的另一方面(未列举)，如果β-内酰胺的氮原子被t-BOC保护，方案2的方法就非常适用于泰索帝的制备。
侧链和浆果赤霉素类型化合物结合反应的其它实施例见以下方案3和4。方案3和4均是本发明的分开的方面。在这些方案中，″R″代表氢或有机基团，如R可以是羟基，被保护的羟基，硫醇，或被保护的硫醇；可选择地，R是烷基，链烯基，炔基或芳基，其中R可以任意地被一个或更多个卤素，羟基，烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巯基，烷基硫基，芳硫基，杂芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15个碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20个碳的芳氧基羰基，或杂芳基部分包含3到15个碳原子的杂芳基羰基所取代。优选地，″R″选自适于合成紫杉醇或泰索帝的基团。为说明目的，DCC在方案3和4中被视为结合反应试剂，但是，其它二烷基碳化二亚胺可替代二环己烷基碳化二亚胺或与其一同而用于反应中。
方案3
方案4 E.式III或IV化合物转化为紫杉醇，泰索帝，或其类似物以下合成的式″III″或IV″化合物，同样也可作为制备紫杉醇，泰索帝，或其类似物的中间体。例如方案5所示，在温和条件下，将C2′被保护基团和C7-二氯乙酰基或TES的水解可得到紫杉醇，以避免破坏酯基和其它取代基。
方案5 这里，C2′保护基团和C7保护基团可被脱去而得到紫杉醇或其类似物。图4和5显示本发明用类似的方法合成泰索帝。
本说明书中提及和/或列出的所有上述美国专利，美国专利申请出版物，美国专利申请，外国专利，外国专利申请和非专利出版物，在此全部引用作为综合参考。
从前文中可以理解，虽然为例证的目的本发明中举出了具体实施方案，但可以在没有偏离本发明的精神和范围内进行各种的修改。所以，本发明范围仅由所附的权利要求限定。
权利要求
1.制备β-内酰胺的方法，包括方案 其中R1是羟基，被保护的羟基，硫醇，或被保护的硫醇；LG是离去基团；R2是烷基，链烯基，炔基，或芳基，其中R2可被一个或多个卤素，羟基，烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巯基，烷基硫基，芳硫基，杂芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15个碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20个碳的芳氧基羰基，或杂芳基部分包含3到15个碳原子的杂芳基羰基所取代；R3是氢。
2.如权利要求1所述的方法，其中由式R2-CHO的醛与式R3-NH2的胺反应制得(R2)(H)C＝N-R3。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述反应在含氯溶剂中进行。
4.如权利要求1所述的方法，其中R1和R2均是苯基。
5.如下式所示的化合物 其中R1是硫醇(SH)，tBOC，乙酸酯，甲氧基，硫代苯基，Cl2CH-C(O)O-或1-乙氧基乙基，R2是苯基，R3是氢。
6.如权利要求5所述的化合物，其中R1是硫代苯基。
7.打开β-内酰胺环的方法，包括方案 其中R1是羟基，被保护的羟基，硫醇，或被保护的硫醇；LG是离去基团；PG是氨基保护基团；R2是烷基，链烯基，炔基，或芳基，其中R2可被一个或多个卤素，羟基，烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巯基，烷基硫基，芳硫基，杂芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15个碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20个碳的芳氧基羰基，或杂芳基部分包含3到15个碳原子的杂芳基羰基所取代；R3是氢，C1-C6烷基或芳基，其中R3可被一个或多个卤素，羟基，烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巯基，烷基硫基，芳硫基，杂芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15个碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20个碳的芳氧基羰基，或杂芳基部分包含3到15个碳原子的杂芳基羰基所取代；并且H+是质子源。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述的β-内酰胺是通过如权利要求1所述的方法制备。
9.如权利要求7所述的方法，其中所述的β-内酰胺是通过如权利要求2所述的方法制备。
10.如权利要求7所述的方法，其中所述的开环产物经柱层析和重结晶纯化。
11.如权利要求10所述的方法，其中重结晶在有机溶剂中进行。
12.如权利要求7所述的方法，其中所述反应在有机溶液和水溶性酸的混合物中进行。
13.如权利要求7所述的方法，其中R1是硫代苯基，R2是苯基，R3是氢。
14.如下式所示的异丝氨酸化合物及其盐和酯， 其中R1是羟基，被保护的羟基，硫醇，或被保护的硫醇；PG是氨基保护基团；R2是烷基，链烯基，炔基，或芳基，R2可被一个或更多卤素，羟基，烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巯基，烷基硫基，芳硫基，杂芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15个碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20个碳的芳氧基羰基，或杂芳基部分包含3到15个碳原子的杂芳基羰基所取代；R3是氢，C1-C6的烷基或芳基，其中R3可被一个或更多个卤素，羟基，烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巯基，烷基硫基，芳硫基，杂芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15个碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20个碳的芳氧基羰基，或杂芳基部分包含3到15个碳原子的杂芳基羰基所取代。
15.如权利要求14所述的异丝氨酸化合物及其盐和酯，其中R1是羟基或被保护的羟基；R2是芳基；R3是氢。
16.如权利要求14所述的异丝氨酸化合物及其盐和酯类，其中R1是硫醇或被保护的硫醇；R2是芳基；R3是氢。
17.如下式所示的β-内酰胺的合成方法 其中Ar1和Ar2均是芳基，其中Ar1和Ar2均可任意地独立地被一个或多个卤素，羟基，烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巯基，烷基硫基，芳硫基，杂芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15个碳原子的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20个碳原子的芳氧基羰基所取代；所述方法包括将式Ar1S-CH2-C(＝O)Cl化合物，NH3和式Ar2-CHO化合物在适当条件下生成所述的β-内酰胺。
18.如权利要求17所述的方法，其中Ar1和Ar2均是苯基。
19.一种方法，包括方案 其中Ar1和Ar2均是芳基，其中Ar1和Ar2均可任意地独立地被一个或更多个卤素，羟基，烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巯基，烷基硫基，芳硫基，杂芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1个到15个碳原子的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6个到20个碳原子的芳氧基羰基所取代；X是卤化物；R5选自氢，苯甲酰基或tBOC；M是卤化剂。
20.如权利要求19所述的方法，其中每Ar1和Ar2均是苯基。
21.如权利要求19所述的方法，其中所述的卤化剂是SO2Cl2。
22.如下式所示的化合物 其中Ar1和Ar2均是芳基，其中Ar1和Ar2均可任意地独立地被一个或更多卤素，羟基，烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巯基，烷基硫基，芳硫基，杂芳硫基，氰基，烷氧基羧基，烷氧基部分包含1个到15个碳原子的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6个到20个碳原子的芳氧基羰基所取代；X是卤化物；R5选自氢，苯甲酰基，tBOC，C1-C6的烷基或芳基，其中R5可被一个或更多个卤素，羟基，烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巯基，烷基硫基，芳硫基，杂芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15个碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20个碳的芳氧基羰基，或杂芳基部分包含3个到15个碳原子的杂芳基羰基所取代。
23.如权利要求22所述的化合物，其中Ar1和Ar2是苯基，X是氯化物或溴化物；并且R5是氢，苯甲酰基或tBOC。
24.一种方法，包括方案 其中Ar1和Ar2均是芳基，其中Ar1和Ar2均可任意地独立地被一个或更多个卤素，羟基，烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巯基，烷基硫基，芳硫基，杂芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15个碳原子的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20个碳原子的芳氧基羰基所取代；M是金属，X是与金属相连的一个或多个卤素；R5选自氢，苯甲酰基及tBOC；R6是C1-C6烷基。
25.如权利要求24所述的方法，其中Ar1和Ar2均是苯基。
26.如下式所示的化合物 其中Ar1和Ar2均是芳基，其中Ar1和Ar2均可任意地独立地被一个或更多个卤素，羟基，烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巯基，烷基硫基，芳硫基，杂芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15个碳原子的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20个碳原子的芳氧基羰基所取代；R5选自氢，苯甲酰基和tBOC；R9是羟基保护基团。
27.如权利要求26所述的化合物，其中R9选自甲氧基甲基，甲氧基乙基，1-乙氧基乙基，苄氧基甲基，(β-三甲基硅烷基-乙氧基)甲基，四氢吡喃基，2，2，2-三氯-乙氧基羰基，苄氧基羰基，叔丁氧基羰基，9-芴基甲氧基羰基，2，2，2-三氯乙氧基甲基，三甲基硅烷基，三乙基硅烷基，三丙基硅烷基，二甲基乙基硅烷基，二甲基(t-丁基)硅烷基，二乙基甲基硅烷基，二甲基苯基硅烷基，二苯基甲基硅烷基，乙酰基，氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基和三氟乙酰基。
28.如权利要求26所述的化合物其中Ar1和Ar2均是苯基。
29.一种方法，包括方案 其中Ar1和Ar2在具体情况中独立地选自芳基，R5选自氢，苯甲酰基和tBOC，R6是羟基保护基团，R7是氢或C1-C6烷基。
30.如权利要求29所述的方法，其中Ar1和Ar2均是苯基。
31.根据以下方案的β-内酰胺开环方法， 其中PG是羟基保护基团；其中Ar1和Ar2均是芳基，其中Ar1和Ar2均可任意地独立地被一个或更多个卤素，羟基，烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巯基，烷基硫基，芳硫基，杂芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15个碳原子的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20个碳原子的芳氧基羰基所取代；R1是氢，烷基，或-O-PG，其中PG是保护基团。
32.如下式所示的化合物 其中Ar1和Ar2在具体情况中独立地选自芳基，R5选自氢，苯甲酰基和tBOC，R6是羟基保护基团，及R7是氢或C1-C6烷基。
33.如权利要求32所述的化合物，其中R6选自甲氧基甲基，甲氧基乙基，1-乙氧基乙基，苄氧基甲基，(β-三甲基硅烷基-乙氧基)甲基，四氢吡喃基，2，2，2-三氯-乙氧基羰基，苄氧基羰基，叔丁氧基羰基，9-芴基甲氧基羰基，2，2，2-三氯乙氧基甲基，三甲基硅烷基，三乙基硅烷基，三丙基硅烷基，二甲基乙基硅烷基，二甲基(t-丁基)硅烷基，二乙基甲基硅烷基，二甲基苯基硅烷基，二苯基甲基硅烷基，乙酰基，氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基和三氟乙酰基。
34.一种方法，包括方案 其中Ar1和Ar2在具体情况中独立地选自芳基，R5选自氢，苯甲酰基和tBOC，R6是C1-C6烷基，R7是H或C1-C6烷基，及E代表脱硫剂。
35.如下式所示的化合物 其中Ar2是芳基，R5选自氢，苯甲酰基和tBOC，R6是羟基保护基团，R7是H或C1-C6烷基。
36.如权利要求35所述的化合物，其中R6选自甲氧基甲基，甲氧基乙基，1-乙氧基乙基，苄氧基甲基，(β-三甲基硅烷基-乙氧基)甲基，四氢吡喃基，2，2，2-三氯-乙氧基羰基，苄氧基羰基，叔丁氧基羰基，9-芴基甲氧基羰基，2，2，2-三氯乙氧基甲基，三甲基硅烷基，三乙基硅烷基，三丙基硅烷基，二甲基乙基硅烷基，二甲基(t-丁基)硅烷基，二乙基甲基硅烷基，二甲基苯基硅烷基，二苯基甲基硅烷基，乙酰基，氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基和三氟乙酰基。
37.如下式所示的化合物 其中Ar2是芳基，R5选自氢，苯甲酰基和tBOC，R6是硫醇保护基团，R7是H或C1-C6烷基。
38.如权利要求37所述的化合物，其中所述的硫醇保护基团是三苯基甲基(trityl，Trt)，乙酰氨基甲基(Acm)，苯甲酰氨基甲基，1-乙氧基乙基或苯甲酰基。
39.β-内酰胺中氮的取代方法，包括将以下结构的β-内酰胺 与碱和保护试剂反应生成具有以下结构的β-内酰胺， 其中Ar1和Ar2在具体情况中独立地选自芳基，R5选自苯甲酰基和tBOC。
40.如权利要求39所述的方法，其中所述保护试剂是苯甲酰氯或二碳酸二叔丁基酯。
41.如权利要求39所述的方法，其中生成如下式所示的β-内酰胺的方法 包括将式Ar1S-CH2-C(＝O)Cl的化合物，碱，及式Ar2-CHO的化合物，在生成β-内酰胺的反应条件下反应。
42.如权利要求41所述的方法，其中所述的碱是氨。
43.β-内酰胺的制备方法，包括方案 其中R1是羟基，被保护的羟基，硫醇，或被保护的硫醇；LG是一个离去基团；R2是烷基，链烯基，炔基或芳基，其中R2可被一个或更多个卤素，羟基，烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巯基，烷基硫基，芳硫基，杂芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15个碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20个碳的芳氧基羰基，或杂芳基部分包含3个到15个碳原子的杂芳基羰基所取代；PG是保护基团。
44.如下式所示的化合物 R1是羟基，被保护的羟基，硫醇，或被保护的硫醇；R2是烷基，链烯基，炔基或芳基，其中R2可被一个或更多个卤素，羟基，烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巯基，烷基硫基，芳硫基，杂芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15个碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20个碳的芳氧基羰基，或杂芳基部分包含3到15个碳原子的杂芳基羰基所取代；PG是保护基团。
45.如权利要求44所述的化合物，其中R1是被保护的羟基，所述保护基团选自甲氧基甲基，甲氧基乙基，1-乙氧基乙基，苄氧基甲基，(β-三甲基硅烷基-乙氧基)甲基，四氢吡喃基，2，2，2-三氯-乙氧基羰基，苄氧基羰基，叔丁氧基羰基，9-芴基甲氧基羰基，2，2，2-三氯乙氧基甲基，三甲基硅烷基，三乙基硅烷基，三丙基硅烷基，二甲基乙基硅烷基，二甲基(t-丁基)硅烷基，二乙基甲基硅烷基，二甲基苯基硅烷基，二苯基甲基硅烷基，乙酰基，氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基和三氟乙酰基。
46.如权利要求44所述的化合物，其中R1是被保护的硫醇基，所述保护基团选自三苯基甲基(trityl，Trt)，乙酰氨基甲基(Acm)，苯甲酰氨基甲基，1-乙氧基乙基和苯甲酰基。
47.一种方法，包括方案 R1是羟基，被保护的羟基，硫醇，或被保护的硫醇；R2是烷基，链烯基，炔基或芳基，R2可被一个或更多个卤素，羟基，烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巯基，烷基硫基，芳硫基，杂芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15个碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20个碳的芳氧基羰基，或杂芳基部分包含3个到15个碳原子的杂芳基羰基所取代；PG是保护基团。
48.如下式所示的化合物及其盐和酯 R1是羟基，被保护的羟基，硫醇，被保护的硫醇，烷基，链烯基，炔基，或芳基，其中R1可被一个或更多个卤素，羟基，烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巯基，烷基硫基，芳硫基，杂芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15个碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20个碳的芳氧基羰基，或杂芳基部分包含3个到15个碳原子的杂芳基羰基所取代；R2是烷基，链烯基，炔基或芳基，其中R2可被一个或更多个卤素，羟基，烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巯基，烷基硫基，芳硫基，杂芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15个碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20个碳的芳氧基羰基，或杂芳基部分包含3个到15个碳原子的杂芳基羰基所取代；PG是保护基团。
49.如权利要求48所述的化合物，其中R1是被保护的羟基，所述保护基团为甲氧基甲基，甲氧基乙基，1-乙氧基乙基，苄氧基甲基，(β-三甲基硅烷基-乙氧基)甲基，四氢吡喃基，2，2，2-三氯-乙氧基羰基，苄氧基羰基，叔丁氧基羰基，9-芴基甲氧基羰基，2，2，2-三氯乙氧基甲基，三甲基硅烷基，三乙基硅烷基，三丙基硅烷基，二甲基乙基硅烷基，二甲基(t-丁基)硅烷基，二乙基甲基硅烷基，二甲基苯基硅烷基，二苯基甲基硅烷基，乙酰基，氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基和三氟乙酰基。
50.如权利要求48所述的化合物，其中R1是被保护的硫醇基，所述保护基团为三苯基甲基(trityl，Trt)，乙酰氨基甲基(Acm)，苯甲酰氨基甲基，1-乙氧基乙基和苯甲酰基。
51.根据以下方案，用羟基取代硫代芳基的方法 其中PG是胺保护基团，Ar1和Ar2是芳香基，E是氢或有机基团，Hg代表含汞氧化剂。
52.如权利要求51所述的方法，其中PG是苯甲酰基或tBOC。
53.如权利要求51所述的方法，其中E是氢或C1-C6烷基。
54.如权利要求51所述的方法，其中Ar1和Ar2均是苯基。
55.如权利要求51所述的方法，其中Hg是HgO或Hg(CF3CO2)2。
56.根据以下方案，用羟基取代硫代芳基的方法 其中Hg代表汞试剂，Ar1和Ar2独立地选自烷基，链烯基，炔基，芳基或被取代的芳基；R10是氢，C1-C6烷基，芳基或被取代的芳基；其中被取代的芳基基团为被一个或更多个卤素，羟基，烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巯基，烷基硫基，芳硫基，杂芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15个碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20个碳的芳氧基羰基，或杂芳基部分包含3到15个碳原子的杂芳基羰基所取代。
57.如权利要求56所述的方法，其中Hg是汞氧化物或三氟乙酰汞。
58.如权利要求56所述的方法，其中所述反应中使用硝酸铈铵(CAN)。
59.如权利要求56所述的方法，其中R10是氢。
60.如权利要求56所述的方法，其中R10是对甲氧基苯基。
61.如权利要求56所述的方法，其中其中Ar1和Ar2均是苯基。
62.酯化如下式所示的化合物的方法， 其中R6是乙酰基或二氯乙酰基；及R7是三乙基硅烷基，二氯乙酰基或Troc；包括用选自如下式所示的酸化合物进行酯化 其中R8是tBOC，PMP，Bz或H；R9是硫代苯基，乙酸基，甲氧基，叔丁氧基羰基氧基，苯基氧基，乙氧基乙基，或二氯乙酰基；并且R10是氢。
63.如权利要求62所述的方法，其中所述的酸化合物为如下式所示的化合物 其中Ar1是苯基，且R9是硫代苯基，乙酸基，甲氧基，叔丁氧基羰基氧基，苯基氧基，乙氧基乙基，或二氯乙酰基。
64.如权利要求62所述的方法，其中所述的酸化合物为如下式所示的化合物 其中Ar1是苯基，R8是tBOC，PMP或H，且R9是乙酸基或被保护的羟基，其中保护基团是乙氧基乙基。
65.如权利要求62所述的方法，其中所述的酸化合物为如下式所示的化合物 其中Ar1是苯基，R8是氢或PMP，及R9是硫代苯基，乙酸基，甲氧基，叔丁氧基羰基氧基，苯基氧基，乙氧基乙基，或二氯乙酰基。
66.如下式所示的化合物 其中R6和R7独立地选自氢，三乙基硅烷基，乙酰基和二氯乙酰基.并需满足R6和R7不能同时为氢，R8是tBOC，PMP，Bz或H，R9是硫代苯基，乙酸基，甲氧基，叔丁氧基羰基氧基，乙氧基乙基或二氯乙酰基。
67.如权利要求66所述的化合物，其中R6和R7均是二氯乙酰基，R8是tBOC，及R9是硫代苯基，乙酸基，甲氧基，叔丁氧基羰基氧基，乙氧基乙基或二氯乙酰基。
68.如权利要求66所述的化合物，其中R6是乙酰基，R7是-TES，R8是t-BOC，及R9是硫代苯基，乙酸基，甲氧基，叔丁氧基羰基氧基，乙氧基乙基或二氯乙酸基。
69.如权利要求66所述的化合物，其中R6和R7均是二氯乙酰基，R8是tBOC，PMP或H，R9是乙酸基。
70.如权利要求66所述的化合物，其中R5是三乙基硅烷基，R6是乙酰基，R8是tBOC，PMP，Bz或H，R9是乙酸基，乙氧基乙基或二氯乙酰基。
71.一种方法，包括方案 其中R6和R7独立地选自氢，三乙基硅烷基，乙酰基，Troc和二氯乙酰基，并需满足R6和R7不能同时为氢，R8是tBOC，PMP，Bz或H，R9是硫代苯基，乙酸基，甲氧基，叔丁氧基羰基氧基，乙氧基乙基或二氯乙酰基。
72.如权利要求71所述的方法，其中式(I)所示的化合物的2′位去保护形成结构(Ia)的中间体，所述中间体与二水合醋酸锌或尿素形成式(II)所示的化合物，所述中间体结构如下
73.如权利要求71所述的方法，其中式(I)所示的化合物在有机溶剂中与质子酸和叔胺反应形成式(Ib)所示的中间体，所述中间体2′位去保护形成式(II)所示的化合物，所述中间体的结构如下
74.制备泰索帝的方法，包括式(III)所示的化合物与t-BOC反应，然后2′位，7位和10位中至少有一位被去保护，式(III)化合物如下所示 其中R6和R7独立地选自氢，三乙基硅烷基，乙酰基，Troc和二氯乙酰基，并需满足R6和R7不能同时为氢，R9是硫代苯基，乙酸基，甲氧基，叔丁氧基羰基氧基，或二氯乙酰基或乙氧基乙基。
75.如权利要求74所述的方法，其中R6和R7均是二氯乙酰基，R9是乙酸基或乙氧基乙基。
76.如权利要求75所述的方法，其中式(III)所示的化合物是由对式(IV)所示的化合物还原而得 其中R6和R7是二氯乙酰基，R9是乙酸基或乙氧基乙基，及R11是OCOO-t-Bu。
77.如权利要求74所述的方法，其中R6是乙酰基或二氯乙酰基，R7是TES或Troc，R9是乙酸基或乙氧基乙基。
78.如权利要求74所述的方法，其中式(III)所示的化合物是由对式(IV)所示的化合物还原而制得 其中R6是Ac，R7是TES，R9是乙酸基，R11是PMP，OCOO-t-Bu或H。
79.一种方法，包括方案 Ar1和Ar2独立地选自烷基，链烯基，炔基，芳基或被取代的芳基；并且R10是氢，C1-C6烷基，芳基或被取代的芳基；其中取代的芳基的取代基可为一个或更多个卤素，羟基，烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巯基，烷基硫基，芳硫基，杂芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15个碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20个碳的芳氧基羰基，或杂芳基部分包含3个到15个碳原子的杂芳基羰基。
80.根据以下方案，将β-内酰胺与浆果赤霉素III化合物结合的方法 其中R3和R4独立地选自氢，羟基，被保护的羟基，硫醇，被保护的硫醇，烷基，链烯基，炔基，或芳基，其中R1可任意地被一个或更多个卤素，羟基，烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巯基，烷基硫基，芳硫基，杂芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15个碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20个碳的芳氧基羰基，或杂芳基部分包含3个到15个碳原子的杂芳基羰基所取代；R7是羟基或被保护的羟基；及所述结合反应是通过加入金属氢化物，金属醇化物或路易斯酸来进行的。
81.如权利要求80所述的方法，其中所述结合反应由加入氢化钠来进行。
82.如权利要求80所述的方法，其中所述的结合反应由加入六甲基二硅叠氮钠来进行。
83.按以下方案，将3-内酰胺与浆果赤霉素III化合物结合的方法 其中R3和R4独立地选自氢，羟基，被保护的羟基，硫醇，被保护的硫醇，烷基，链烯基，炔基，或芳香基，其中R3和R4可被一个或更多个卤素，羟基，烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巯基，烷基硫基，芳硫基，杂芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15个碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20个碳的芳氧基羰基，或杂芳基部分包含3个到15个碳原子的杂芳基羰基所取代；R7是羟基或一个被保护的羟基；及所述结合反应是通过加入金属氢化物，金属醇化物或路易斯酸来进行的。
84.如权利要求83所述的方法，其中所述的结合反应是由加入氢化钠来进行的。
85.如权利要求83所述的方法，其中所述的结合反应是由加入六甲基二硅叠氮钠来进行的。
86.制备式(III)或式(IV)化合物的方法 包括将化合物(I) 与化合物(IIa)或(IIb)反应的步骤 其中R1，R2，R3和R4独立地选自氢，羟基，被保护的羟基，硫醇，被保护的硫醇，烷基，链烯基，炔基，或芳香基，其中R3和R4可被一个或更多个卤素，羟基，烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巯基，烷基硫基，芳硫基，杂芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15个碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20个碳的芳氧基羰基，或杂芳基部分包含3到15个碳原子的杂芳基羰基所取代；R7是-OCOCHCl2或三乙基硅烷基；及R12是胺保护基团。
87.如权利要求86所述的方法，其中将式(I)化合物与式(IIa)化合物反应。
88如权利要求87所述的方法，其中R12是tBOC。
89.如权利要求88所述的方法，其中R7是-OCOCHCl2。
90.如权利要求89所述的方法，其中R1是氢，及R2是硫代苯基。
91.如权利要求89所述的方法，其中R1是OAc，及R2是硫代苯基。
92.如权利要求88所述的方法，其中R7是三乙基硅烷基。
93.如权利要求92所述的方法，其中R1是氢，及R2是硫代苯基。
94.如权利要求92所述的方法，其中R1是OAc，及R2是硫代苯基。
95.如权利要求87所述的方法，其中R12是苯甲酰基。
96.如权利要求95所述的方法，其中R7是-OCOCHCl2。
97.如权利要求96所述的方法，其中R1是氢，及R2是硫代苯基。
98.如权利要求96所述的方法，其中R1是OAc，及R2是硫代苯基。
99.如权利要求95所述的方法，其中R7是三乙基硅烷基。
100.如权利要求99所述的方法，其中R1是氢，及R2是硫代苯基。
101.如权利要求99所述的方法，其中R1是OAc，及R2是硫代苯基。
102.如权利要求86所述的方法，其中将式(I)化合物与式(IIb)化合物反应。
103.如权利要求102所述的方法，其中R12是tBOC。
104.如权利要求103所述的方法，其中R7是-OCOCHCl2。
105.如权利要求104所述的方法，其中R3是-OAc，及R4是硫代苯基。
106.如权利要求104所述的方法，其中R3是-OEE，及R4是硫代苯基。
107.如权利要求103所述的方法，其中R7是三乙基硅烷基。
108.如权利要求107所述的方法，其中R3是-OAc，及R4是硫代苯基。
109.如权利要求107所述的方法，其中R3是-OEE，及R4是硫代苯基。
110.如权利要求102所述的方法，其中R12是苯甲酰基。
111.如权利要求110所述的方法，其中R7是-OCOCHCl2。
112.如权利要求111所述的方法，其中R3是-OAc，及R4是硫代苯基。
113.如权利要求111所述的方法，其中R3是-OEE，及R4是硫代苯基。
114.如权利要求110所述的方法，其中R7是三乙基硅烷基。
115.如权利要求114所述的方法，其中R3是-OAc，及R4是硫代苯基。
116.如权利要求114所述的方法，其中R3是-OEE，及R4是硫代苯基。
117.如权利要求86所述的方法，其中式(I)化合物是由9-二氢-13-乙酰基浆果赤霉素III(9DHB)经过浆果赤霉素III中间体而得到。
118.如权利要求86所述的方法，其中式(IIa)或(IIb)所示的化合物是由一个或多个以下反应试剂制得对甲氧基苯胺，苯甲醛，硫代苯氧基乙酰氯，乙酸基乙酰氯，氨和顺式苯甲醛肟。
119.如权利要求86所述的方法，其中式(IIa)或(IIb)化合物含有硫代苯基，且所述硫代苯基是通过汞试剂水解。
120.如权利要求119所述的方法，其中所述的汞试剂是汞氧化物或三氟乙酰汞。
121.如权利要求86所述的方法，其中式(III)或(IV)化合物包括二氯乙酰基，且所述的二氯乙酰基通过二水合醋酸锌或尿素水解。
122.如权利要求86所述的方法，其中式(III)或(IV)化合物包括乙酰基，且所述乙酰基被温和碱和过氧化氢除去。
123.如权利要求122所述的方法，其中所述的温和碱是碳酸钠或碳酸氢钠。
124.如权利要求86所述的方法，其中对甲氧基苯基或肟被保护的t-BOC在有机溶剂中被还原而分解为在3′位的伯胺。
125.如权利要求86所述的方法，进一步包括将式(III)或(IV)化合物转化成紫杉醇的步骤。
126.如权利要求86所述的方法，进一步包括将式(III)或(IV)化合物转化成泰索帝的步骤。
全文摘要
紫杉醇，泰索帝及其类似物与紫杉烷有同样的结构单元作为中间体，因此具有相同的制备方法。
文档编号C07D205/08GK1703409SQ200380101269
公开日2005年11月30日 申请日期2003年10月9日 优先权日2002年10月9日
发明者拉吉娜·奈杜 申请人:加拿大植原药物公司