本发明涉及精细化工领域，具体地，涉及一种柠檬酸的钙盐及其制备方法和含有该柠檬酸的钙盐的制剂。
背景技术：
在医药食品市场中，常见的柠檬酸的钙盐为柠檬酸钙和柠檬酸氢钙，是重要的钙营养来源，其中，柠檬酸钙为白色结晶状粉末，微溶于水，能溶于酸，其在水中的溶解度较小(25℃下水中的溶解度小于0.1g/100ml)；柠檬酸氢钙为白色结晶状粉末，微溶于水，能溶于酸，其在水中的溶解度也较小(25℃下水中的溶解度小于1g/100ml)。由于柠檬酸钙和柠檬酸氢钙在水中的溶解度较小，人体和动物不易吸收，因此很大程度上限制了其应用。而且，现有的相应的制备工艺需进行过滤及浓缩结晶等操作，不利于制得的柠檬酸钙和柠檬酸氢钙的溶解度的提高，且制备工艺复杂。
因此，研发一种在水中溶解度较大的柠檬酸的钙盐以及一种无需进行过滤及浓缩结晶等操作的柠檬酸的钙盐的制备方法，具有重要的市场应用前景和现实意义。
技术实现要素：
本发明的目的是为了克服现有技术中柠檬酸钙和柠檬酸氢钙溶解度较小而导致其应用受限且现有制备工艺需进行过滤及浓缩结晶等操作的缺陷，提供一种在水中溶解度较大的柠檬酸的钙盐及其制备方法和含有该柠檬酸的钙盐的制剂，本发明的柠檬酸的钙盐在水中具有明显较大的溶解度，明显拓宽了其应用范围，且柠檬酸的钙盐的制备方法无需进行过滤及浓缩结晶等 操作，制备工艺简单。
本发明的发明人在研究中意外发现，通过将特定摩尔比的碱性含钙化合物、柠檬酸和水进行混合，然后混合物自发进行反应(自发反应时温度在0-50℃)，不需要进行过滤及浓缩结晶等操作，通过简单的搅拌、静置操作就能够制备得到在水中溶解度明显较大的柠檬酸的钙盐。
因此，为了实现上述目的，第一方面，本发明提供了一种柠檬酸的钙盐的制备方法，所述方法包括：以摩尔比计，将碱性含钙化合物、柠檬酸和水按1：2-2.2：4.5-11.5的比例混合，然后搅拌，静置。
第二方面，本发明提供了一种上述方法制备得到的柠檬酸的钙盐。
第三方面，本发明提供了一种含有上述柠檬酸的钙盐的制剂。
本发明的方法通过严格控制碱性含钙化合物、柠檬酸和水混合时的摩尔比(无需进行加热反应)，首次制得了25℃下在水中的溶解度在9g/100ml以上(根据本发明的优选的实施方式，25℃下在水中的溶解度高达12g/100ml)的柠檬酸的钙盐，该制备过程不需要进行过滤及浓缩结晶等操作，且柠檬酸的钙盐的纯度高，为国内外首次报道，该方法适合于大规模生产应用。
本发明的柠檬酸的钙盐，不同于现有的溶解度较小的柠檬酸钙和柠檬酸氢钙，25℃下其在水中的溶解度可高达12g/100ml，溶解度明显增大，明显拓展了其应用范围(根据实际情况可以制成片剂、冲剂、胶囊剂、口服液、针剂等)。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
第一方面，本发明提供了一种柠檬酸的钙盐的制备方法，该方法包括：以摩尔比计，将碱性含钙化合物、柠檬酸和水按1：2-2.2：4.5-11.5的比例 混合，然后搅拌，静置。
本发明的方法中，对于碱性含钙化合物没有特别的限定，可以为本领域常用的各种能够和柠檬酸反应生成柠檬酸的钙盐的碱性含钙化合物。优选情况下，碱性含钙化合物为碳酸钙、氧化钙和氢氧化钙中的一种或多种。
本发明的方法中，对于柠檬酸没有特别的限定，可以为本领域常用的各种柠檬酸。例如，柠檬酸可以为一水柠檬酸和/或无水柠檬酸。
本发明的方法中，优选情况下，柠檬酸和碱性含钙化合物的自由水分的含量均低于1％。柠檬酸和碱性含钙化合物均可以通过商购获得。
本发明的方法中，本发明的发明人在研究中进一步发现，当以摩尔比计，碱性含钙化合物、柠檬酸和水的比例为1：2.05-2.15：6-10时，能够进一步提高制得的柠檬酸的钙盐的溶解度，因此，优选情况下，以摩尔比计，碱性含钙化合物、柠檬酸和水的比例为1：2.05-2.15：6-10。
本发明的方法中，本领域技术人员应该理解的是，上述以摩尔比计的比例中涉及的水的摩尔量是指三种物质混合后含有的水的总摩尔量。其中，无水柠檬酸或一水柠檬酸均可使用，但使用一水柠檬酸时必须要相对减少加入的水的量，使得三种物质混合后含有的水的总量符合前述要求。
本发明的方法中，本发明的发明人在研究中进一步发现，混合的方式对于制得的柠檬酸的钙盐的溶解度有重要影响，为了进一步提高制得的柠檬酸的钙盐的溶解度，优选情况下，混合的方式包括：先将柠檬酸与水混合，待柠檬酸溶解后再与碱性含钙化合物混合；或者将柠檬酸和碱性含钙化合物混匀后，再与水混合；进一步优选地，混合的方式包括：将柠檬酸和碱性含钙化合物混匀后，再与水混合。
本发明的方法中，为了使反应更充分地进行，优选情况下，柠檬酸和碱性含钙化合物为粉末或细小晶体状态，即在与水混合之前，将柠檬酸和碱性含钙化合物进行粉碎，进一步优选地，粉碎后的柠檬酸和碱性含钙化合物过200目筛。
本发明的方法中，在反应前进行的混合在常温(如20-30℃)下进行，且为了保证反应过程中碱性含钙化合物反应更完全彻底，在反应过程中进行搅拌，优选情况下，搅拌的条件包括：时间为15-60min，进一步优选为20-40min。对于搅拌的方式没有特别的限定，可以为本领域常用的各种搅拌方式，只要保证反应的物料混合均匀即可，其中搅拌的速度可以为60-200rpm。
本发明的方法中，不需要额外的加热设备，即无需进行加热，在将碱性含钙化合物、柠檬酸和水按前述比例混合后，例如在常温条件(20-30℃)下将碱性含钙化合物、柠檬酸和水按前述比例混合均匀后，反应即可自发进行。本领域技术人员应该理解的是，在常温条件下按前述比例混匀后，由于碱性含钙化合物和柠檬酸在反应过程中会生成二氧化碳气泡和/或水蒸气，因此在反应过程中伴随有蒸发而导致反应体系的温度会先下降，同时由于该反应为放热反应，随着反应的进行，反应体系的温度又会上升，直至反应结束，反应体系的温度恒定。因此，在反应过程中，反应体系的温度会在一定范围内变化，一般保持在0-50℃之间。
本发明的方法中，只要按照如上控制碱性含钙化合物、柠檬酸和水的特定比例进行混合、搅拌、静置，即可得到本发明的溶解度明显提高的柠檬酸的钙盐，其中，柠檬酸的钙盐的制备过程包括：将碱性含钙化合物、柠檬酸和水按前述比例混合后经搅拌立即形成流动性的粘稠流体，该流体中不断有气泡和/或蒸汽冒出，随着气泡和/或蒸汽越来越少，逐渐形成发面糊状产物，静置，形成硬化的、疏松多孔的白色固体，经刮碰后得到白色粉末状产物。本发明的上述方法中，本领域技术人员应该理解的是，按前述比例混合后，在反应过程中随着气泡和/或蒸汽的产生，大部分的溶剂水也随之蒸发，反应产物为含有少量游离水的固体粉末。
本发明的方法中，优选情况下，静置的条件包括：时间为1-12h，进一步优选为1.5-8h。
本发明的方法中，如加入的水稍过量，造成水多料液粘稠难以通过静置进行固化，还可以包括对静置得到的产物进行烘干处理，优选情况下，烘干处理的条件包括：温度为50-60℃，时间为120-480min。
第二方面，本发明提供了一种上述方法制备得到的柠檬酸的钙盐。
本发明的柠檬酸的钙盐为一种不同于现有的柠檬酸钙和柠檬酸氢钙的溶解度得到明显提高的柠檬酸的钙盐，一般情况下，在25℃下，柠檬酸钙在水中的溶解度小于0.1g/100ml，柠檬酸氢钙在水中的溶解度小于1g/100ml，而根据本发明，在25℃下，本发明的柠檬酸的钙盐在水中的溶解度可高达12g/100ml。
第三方面，本发明提供了一种含有上述柠檬酸的钙盐的制剂。
根据实际情况，本发明的含有柠檬酸的钙盐的制剂可以制成片剂(包括咀嚼片)、冲剂、胶囊剂、口服液、针剂等。对于制备不同剂型的含有柠檬酸的钙盐的制剂的方法没有特别的限定，可以为本领域常用的各种方法，此为本领域技术人员所公知，在此不再赘述。
实施例
以下的实施例将对本发明作进一步的说明，但并不因此限制本发明。
以下实施例和对比例中，除非特别说明，用到的试剂均为市售品。其中，无水柠檬酸、一水柠檬酸、碳酸钙、氧化钙和氢氧化钙(均为分析纯级别)分别为粉碎后过200目筛的无水柠檬酸、一水柠檬酸、碳酸钙、氧化钙和氢氧化钙。
溶解度的测定方法为：GB/T 21845-2008。
实施例1
本实施例用于说明本发明的柠檬酸的钙盐及其制备方法。
在25℃下，将20.2g无水柠檬酸和5.0g碳酸钙混匀后，加入7.2g水， 然后以90rpm的搅拌速度搅拌40min，再静置2h。得到的产品的外观形态如表1所示。
实施例2
本实施例用于说明本发明的柠檬酸的钙盐及其制备方法。
在25℃下，将22.6g一水柠檬酸和2.8g氧化钙混匀后，加入7.1g水，然后以100rpm的搅拌速度搅拌30min，再静置4h。得到的产品的外观形态如表1所示。
实施例3
本实施例用于说明本发明的柠檬酸的钙盐及其制备方法。
在25℃下，将19.7g无水柠檬酸和3.7g氢氧化钙混匀后，加入5.4g水，然后以150rpm的搅拌速度搅拌20min，再静置6h。得到的产品的外观形态如表1所示。
实施例4
按照实施例1的方法，不同的是，将19.3g无水柠檬酸和5.0g碳酸钙混匀后，加入4.1g水。得到的产品的外观形态如表1所示。
实施例5
按照实施例1的方法，不同的是，将21.1g无水柠檬酸和5.0g碳酸钙混匀后，加入10.3g水。得到的产品的外观形态如表1所示。
实施例6
按照实施例1的方法，不同的是，先将碳酸钙与水混和，再加入无水柠檬酸。得到的产品的外观形态如表1所示。
实施例7
按照实施例1的方法，不同的是，先将无水柠檬酸与水混和且待无水柠檬酸溶解后，再加入碳酸钙。得到的产品的外观形态如表1所示。
对比例1
按照实施例1的方法，不同的是，与无水柠檬酸混和的碳酸钙的量为10.5g。得到的产品的外观形态如表1所示。
对比例2
按照实施例1的方法，不同的是，加入的水的量为15g。得到的产品的外观形态如表1所示。
对比例3
按照实施例1的方法，不同的是，加入水后在90℃下进行加热，并同时以90rpm的搅拌速度搅拌40min。得到的产品的外观形态如表1所示。
分别将实施例1-7和对比文件1-3得到的产品进行溶解度测定，结果如表1所示。
表1
注：表1中，对比例1中有大量不溶物存在，无法测定相应的柠檬酸的钙盐的溶解度。对比例2中因加入的水过多，得到的产物仅靠与实施例1相同的反应条件无法得到固体，而需另外进行浓缩结晶等操作，且得到的柠檬酸的钙盐为沉淀析出，经镜检得知该沉淀为柠檬酸钙，即与对比例2的0.1g/100ml的溶解度相对应。对比例3中经加热后溶液底部生成柠檬酸钙沉淀，导致溶解度较低。
将表1中实施例1分别与对比例1-3比较可知，本发明的方法能够显著提高制备得到的柠檬酸的钙盐的溶解度。具体地，将表1中实施例1与对比例1-2比较可知，步骤(1)中，以摩尔比计，将碱性含钙化合物、柠檬酸和水按1：2-2.2：4.5-11.5的比例混合时，能够显著提高制备得到的柠檬酸的钙盐的溶解度。将表1中实施例1与对比例3比较可知，步骤(2)中，无需额外的加热操作，即反应时反应体系的温度为0-50℃时，能够显著提高制备得到的柠檬酸的钙盐的溶解度。
将表1中实施例1与实施例4-5比较可知，步骤(1)中，以摩尔比计，碱性含钙化合物、柠檬酸和水的比例为1：2.05-2.15：6-10时，能够进一步提高制备得到的柠檬酸的钙盐的溶解度。
将表1中实施例1分别与实施例6-7比较可知，步骤(1)中，与先将碱性含钙化合物与水混合，再与无水柠檬酸混合的方式相比，先将柠檬酸与水混合，待柠檬酸溶解后再与碱性含钙化合物混合的方式，能够提高制备得到的柠檬酸的钙盐的溶解度，而且，将柠檬酸和碱性含钙化合物混匀后，再与水混合的方式，能够进一步地提高制备得到的柠檬酸的钙盐的溶解度。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。