鞭毛蛋白组合物及用途的制作方法

相关申请的交叉引用

本申请要求2014年7月30日提交的美国临时专利申请第62/031,116号，2015年2月2日提交的62/110,744和2015年2月17日提交的62/117,366的权益，所述临时专利申请的完整内容通过引用并入本文。

发明领域

本发明涉及用于治疗、预防和/或诊断各种疾病(包括癌症和放射相关性疾病)的方法和组合物。

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背景

toll样受体(tlr)是i型膜糖蛋白，其是先天免疫中的关键受体。人体内已知的10种tlr识别不同的微生物抗原，并且当通过配体结合激活时，介导细胞因子和趋化因子的快速产生。除了它们在宿主防御中的作用外，tlr还在癌症进展和发展以及细胞保护中起作用。

tlr5结合鞭毛蛋白(一种其自身排列在空心圆柱体中以在细菌鞭毛中形成细丝的球状蛋白)。鞭毛蛋白与tlr5的结合启动一系列促炎分子，特别是nf-κb及其靶标。源自鞭毛蛋白的tlr5激动剂已经被开发作为各种疾病的疗法。然而，这些分子可遭受具体限制，包括例如不令人满意的结合和信号传导。另外，许多可能的宿主已经产生抗鞭毛蛋白抗体，所述抗体也靶向tlr5激动剂衍生物，从而从身体清除治疗剂并限制其效率。此外，作为固有免疫原性细菌蛋白，鞭毛蛋白衍生物可具有不利的抗原性和免疫原性，因此需要改善。

发明概述

因此，本发明提供了克服了在该组生物制剂中观察到的限制的鞭毛蛋白相关性组合物和方法。

本发明部分基于以下发现：鞭毛蛋白相关性组合物的最小化构建体可表现出降低的免疫原性并改善药代动力学，同时仍然保留激活tlr5信号传导的能力。

在一个方面，本发明提供了保留激活tlr5信号传导的能力的鞭毛蛋白相关性组合物。在另外的实施方案中，鞭毛蛋白相关性组合物包含降低构建体的抗原性和免疫原性的突变。在另外的实施方案中，鞭毛蛋白相关性组合物不被鞭毛蛋白(flic)中和抗体识别。在另外的实施方案中，鞭毛蛋白相关性组合物以与全长鞭毛蛋白相关性组合物的水平相同或相似的水平激活tlr5信号传导。在另外的实施方案中，与全长鞭毛蛋白相关性组合物相比，鞭毛蛋白相关性组合物显示改善的药代动力学。在另外的实施方案中，鞭毛蛋白相关性组合物在宿主中显示增加的保留。

在一些实施方案中，鞭毛蛋白相关性组合物源自cblb502(seqidno:2)。在另外的实施方案中，鞭毛蛋白相关性组合物包含一个或多个结构域中的截短。在另外的实施方案中，鞭毛蛋白相关性组合物包含n-末端结构域中的缺失。在另外的实施方案中，鞭毛蛋白相关性组合物包含nd0结构域中的缺失。在另外的实施方案中，鞭毛蛋白相关性组合物包含整个nd0结构域中的缺失。在另外的实施方案中，鞭毛蛋白相关性组合物包含c-末端结构域中的缺失。在另外的实施方案中，鞭毛蛋白相关性组合物包含cd0结构域中的缺失。在另外的实施方案中，鞭毛蛋白相关性组合物保留cd0结构域的氨基酸470-485。在另外的实施方案中，鞭毛蛋白相关性组合物是cblb502-s33(seqidno:17)。

在一些实施方案中，鞭毛蛋白相关性组合物包含被中和抗-cblb502抗体识别的表位中的突变。在一些实施方案中，鞭毛蛋白相关性组合物包含被中和抗-cblb502抗体识别的表位中的一个或多个突变，其抑制抗体中和组合物的能力。在另外的实施方案中，鞭毛蛋白相关性组合物包含被抗-cblb502中和抗体识别的一个或多个表位中的截短和突变。在另外的实施方案中，突变包括丙氨酸对表位残基的替换。在另外的实施方案中，所述突变选自d42a、a45g、n68a、n100a、t102a、s104a、s106a、d107a、s110a、d113a、q117a、e120a、r124a、n127a、q128a、f131a、n132a、g133a、q142a、k144a、d151a、g152a、e153a、t154a、q439a、n440a、r441a、d443a、s444a、t447a、n448a、n451a、n455a、n457a、r460a、y468a、a469g、t470a、s473a和n474q的一种或多种。在另外的实施方案中，突变的表位包含以下残基的一个或多个：e153、s444、t154、n440、q142、f131、d443、n68、t447、s110、q117、r124、d113、e120、n127和q128。在另外的实施方案中，鞭毛蛋白相关性组合物是cblb502-s33mx/“cblb543”(seqidno:150)。在另外的实施方案中，鞭毛蛋白相关性组合物是cblb502-485ct/“bclb533”(seqidno:71)。

在一些实施方案中，鞭毛蛋白相关性组合物包含标签。在另外的实施方案中，将标签附接于鞭毛蛋白相关性组合物的n-末端。在另外的实施方案中，将标签附接于鞭毛蛋白相关性组合物的c-末端。

在一些实施方案中，鞭毛蛋白相关性组合物包含柔性接头。在另外的实施方案中，柔性接头包含seqidno:16。在另外的实施方案中，柔性接头包含seqidno:242。

在一些实施方案中，鞭毛蛋白相关性组合物由表1中所列的任一核苷酸序列编码。在另外的实施方案中，鞭毛蛋白相关性组合物包含表1中所列的任何一种多肽。

在一些实施方案中，鞭毛蛋白相关性组合物激活tlr5信号传导。在另外的实施方案中，鞭毛蛋白相关性组合物诱导nf-κb的表达。在另外的实施方案中，最小化的鞭毛蛋白相关性组合物诱导一种或多种细胞因子的表达。在另外的实施方案中，所述细胞因子选自il-6、il-12、角质细胞趋化因子(kc)、il-10、g-csf、mcp-1、tnf-α、mig和mip-2。

在一个方面，本发明提供了包含本发明的鞭毛蛋白相关性组合物与药学上可接受的载体的药物组合物。

在一个方面，本发明提供了刺激tlr5信号传导的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用本发明的鞭毛蛋白相关性组合物。在一些实施方案中，所述受试者患有癌症。在另外的实施方案中，肿瘤表达tlr5。在另外的实施方案中，肿瘤不表达tlr5。在另外的实施方案中，癌症选自乳腺癌、肺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、淋巴系统癌、直肠癌、胰腺癌、食管癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、皮肤癌、白血病、急性淋巴细胞白血病、急性淋巴母细胞白血病、b细胞淋巴瘤、t细胞淋巴瘤、霍杰金氏淋巴瘤、非霍杰金氏淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、组织细胞淋巴瘤和伯克特淋巴瘤、急性和慢性粒细胞白血病、骨髓增生异常综合征、髓性白血病、早幼粒细胞性白血病、星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤、神经鞘瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、精原细胞瘤、甲状腺滤泡癌、畸胎癌以及胃肠道或腹盆腔的癌症。

在一些实施方案中，受试者患有放射诱导的损伤。在另外的实施方案中，受试者已经经历致死剂量的放射。在另外的实施方案中，受试者正在经历放射治疗。在另一个实施方案中，在暴露于放射之前施用鞭毛蛋白相关性组合物。在另一个实施方案中，在暴露于放射期间施用鞭毛蛋白相关性组合物。在另一个实施方案中，在暴露于放射之后施用鞭毛蛋白相关性组合物。

在一些实施方案中，受试者患有再灌注损伤。在另外的实施方案中，再灌注由损伤引起。在另外的实施方案中，损伤是缺血或缺氧。在另外的实施方案中，在氧气流入之前施用鞭毛蛋白相关性组合物。在另外的实施方案中，在氧气流入期间施用鞭毛蛋白相关性组合物。在另外的实施方案中，在氧气流入之后施用鞭毛蛋白相关性组合物。

在各种实施方案中，将鞭毛蛋白相关性组合物与其它治疗剂和/或治疗结合施用。在另外的实施方案中，将鞭毛蛋白相关性组合物与化学疗法结合施用。在另外的实施方案中，将鞭毛蛋白相关性组合物与放射治疗一起施用。在另外的实施方案中，将鞭毛蛋白相关性组合物与抗氧化剂结合施用。在另外的实施方案中，将鞭毛蛋白相关性组合物结合氨磷汀和/或维生素e结合施用。在一些实施方案中，在施用其它治疗剂和/或治疗之前施用鞭毛蛋白相关性组合物。在另外的实施方案中，将鞭毛蛋白相关性组合物与其它治疗剂和/或治疗同时施用。在另外的实施方案中，在施用其它治疗剂和/或治疗之后施用鞭毛蛋白相关性组合物。

在一个方面，本发明提供了治疗癌症的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用本发明的鞭毛蛋白相关性组合物。

在一个方面，本发明提供了治疗放射诱导的损伤的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用本发明的鞭毛蛋白相关性组合物。

在一个方面，本发明提供了治疗再灌注损伤的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用本发明的鞭毛蛋白相关性组合物。

本发明的细节在下面的随附描述中进行了阐述。虽然与本文所述的方法和材料相似或等同的方法和材料可用于本发明的实践或测试，但现在描述说明性的方法和材料。本发明的其它特征、目的和有利方面将从说明书和权利要求书中显而易见。在说明书和所附权利要求中，除非上下文另有明确规定，否则单数形式也包括复数。除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。

附图简述

图1a和1b显示鞭毛蛋白的对于tlr5活性可以是重要的13个保守氨基酸。图1a和1b显示来自21种细菌的保守氨基(图1a)和羧基(图1b)末端的氨基酸序列的比较。对于tlr5活性重要的13个保守氨基酸以阴影显示。氨基酸序列通过其来自trembl(第一个字母＝q)或swiss-prot(第一个字母＝p)的登录号来鉴定。

图2显示了反映cblb502的单个区段和整个结构域对结合和信号传导的效率的贡献的早期结构-活性关系分析(sar)数据。使用fp生化测定和基于细胞的报道测定分别获得相对结合和信号传递亲和力，并将其相对于cblb502进行标准化。对预测的初级和次级二聚化界面(a)内的一系列突变以及如图上方示意性显示的较大区段或整个结构域d0或d1(b)的缺失进行分析。

图3显示了参与tlr5胞外结构域和cblb502(flic)结构域d1之间的相互作用的结构区。注意到环lrr7和9(tlr5家族的特征)对高亲和性主要相互作用的贡献。

图4的图a-e显示了nf-κb荧光素酶报道小鼠中cblb502突变体的信号传导效率。该图显示了皮下施用(a)cblb502、(b)dim2、(c)dim1、(d)pim和(e)sy3构建体后报道小鼠中的nf-κb荧光素酶活性。在小鼠肝、脾、大肠和膀胱中测量活性。

图5显示鞭毛蛋白相关性组合物cblb502的迭代最小化。构建体s33和33ml在体外保留几乎完全的信号传导活性。示意图显示包括间隔区和标签的结构域组织。

图6的图a和b显示最小化的变体cblb502-s33相较于cblb502显示出显著更高的体内信号传导活性。用0.1μg的cblb502(a)或s33(b)注射(皮下)nf-κb-荧光素酶报道小鼠，并在3小时后成像。各个器官中的测量示于图4中。

图7的图a-h显示最小化的变体cblb502-s33相较于cblb502显示出显著更高的体内信号传导活性，并且在膀胱和大肠中作用特别强。通过分析收集的器官中的荧光素酶活性确定nf-κb荧光素酶报道小鼠(以指定剂量进行的皮下注射和3小时后器官的收集)中的cblb502和cblb502-s33的信号传导效率。

图8的图a和b显示最小化的变体cblb502-s33相较于cblb502，在小鼠中显示出针对致死性辐照的较高的保护效力。图a.显示以9.5gy进行全身性辐照之前30分钟，(与媒介物对照相比的)用cblb502或cblb502-s33一起注射的c57/bl6小鼠中的存活动力学的卡普兰-迈耶曲线。图b.30天存活％的剂量依赖性。

图9显示与cblb502相比，cblb502-s33的较高的信号传导和放射防护活性与小鼠中较高的细胞因子(包括机制上必需的生物标志物g-csf和il-6)产生(pd分析)相关。给小鼠注射1μg/kg或2μg/kg的cblb502或s33。

图10显示相较于cblb502，最小化的变体cblb502-s33在小鼠中显示更好的pk(血浆中较高的水平)。

图11显示作为在报道小鼠(3只小鼠/组)中注射抗血清和抗体(中和和非中和)对cblb502的体内中和的量度的鼠肝脏裂解物中的荧光素酶活性的抑制作用。向小鼠静脉内施用pbs、非中和人血清、中和血清(d15)、非中和性单克隆抗体7c或中和单克隆抗体11d。一小时后，皮下施用cblb502构建体。在施用cblb502后3小时测量荧光素酶活性的量。在施用cblb502之前收集鼠血清样品。将人血清用pbs稀释10倍用于注射。将单克隆抗体7c和11d均以pbs中2mg/ml的浓度注射。

图12的图a和b显示构建体(a)445(seqidno:54)和(b)467(seqidno:62)的示意图。

图13的图a-c显示预测的(不希望受理论束缚)的用于设计cblb502衍生物的结构表位的实例。

图14显示构建体cblb502-33mx表现出中和抗原性的基本消除。该图显示cblb502-33mx对比cblb502及其截短的变体cblb502-ml针对具有显著滴度的cblb502中和抗体的一组人血清的分布。

图15显示小鼠血浆样品中的cblb502和cblb502-33mx的定量。blq-低于定量限。图a显示原始数据，而图b显示图a中数据的图示。cblb502-33mx具有非常类似于亲本cblb502的pk性质，即其以大致相同的速率从循环中清除。

图16显示了cblb502-33mx相较于cblb502的pd性质分析的细胞因子分布分析。cblb502-33mx具有与亲代cblb502非常相似的pd分布。

图17显示用cblb502、cblb502-s33和cblb502-33mx处理后小鼠器官中的荧光素酶活性。

图18显示相较于cblb502的剂量的33mx剂量范围的损伤分数。

发明详述

本发明部分地基于鞭毛蛋白的某些突变的发现，所述突变改善了该生物制品和相关试剂的药理学相关性质。此类突变产生各种鞭毛蛋白相关性组合物，所述组合物，通过非限制性实例，相对于没有突变的那些组合物，具有改变的抗原性和免疫原性。所述鞭毛蛋白相关性组合物保持激活tlr5信号传导的能力，其水平与全长鞭毛蛋白相关性组合物相同或相似。

鞭毛蛋白相关性组合物

本发明部分地基于以下发现：鞭毛蛋白相关性组合物的最小化构建体可表现出降低的免疫原性，同时仍保持活性tlr5信号传导的能力，其水平与全长鞭毛蛋白相关性组合物相同或相似。降低的免疫原性允许构建体在宿主中持续的时间长于全长鞭毛蛋白相关性组合物。有可能消除至少一半的内源性c_d0区段，仅留下被c-末端his-标签加帽的其n-末端一半(470-485)，并且仍保留大部分分子激活tlr5信号传导的能力。帽的存在对于活性是必需的，因为变体33-485失去约90％的信号传导活性。这些观察结果一起表明，d_0结构域对与tlr5的直接相互作用的贡献很小(如果有的话)，并且其作用可以通过维持d1结构域的结构完整性而受到限制。相反，残留的c_d0区段(470-485)不能除去或被c_d0的c-末端一半(485-504)或其它序列替代。

在一些实施方案中，本发明提供了鞭毛蛋白相关性组合物。在一些实施方案中，本发明提供了鞭毛蛋白相关性组合物，其具有(1)改善的药理学性质，包括降低的抗原性和免疫原性，所述改善的药理学性质，例如，允许用于多种疾病状态和患者类型和/或(2)改善的功能性质，所述改善的功能性质例如允许改善的医学作用。

鞭毛蛋白相关性组合物可以是鞭毛蛋白相关性多肽。鞭毛蛋白相关性组合物可来自各种来源，包括多种革兰阳性和革兰阴性细菌物种。在一些实施方案中，鞭毛蛋白相关性组合物可具有源自来自美国专利公布第2003/0044429号(其内容通过引用整体并入本文)的图7中描绘的细菌物种的任何鞭毛蛋白的氨基酸序列。鞭毛蛋白相关性组合物可以具有与编码u.s.2003/0044429的图7中所列的鞭毛蛋白多肽的那些核苷酸序列相关的核苷酸序列，所述核苷酸序列可在包括ncbigenbank数据库的来源公开中公开获得。

鞭毛蛋白相关性组合物可以是细菌鞭毛的主要组分。鞭毛蛋白相关性组合物可由1个，或2个，或3个，或4个，或5个，或6个，或7个结构域或其片段组成(参见，例如美国专利8,324,163的图10，其内容通过引用整体并入本文)。结构域可以选自nd0、nd1、nd2、d3、cd2、cd1和cd0。结构域0(d0)、1(d1)和2(d2)可以是不连续的，并且可在氨基末端和羧基末端的残基通过形成发夹结构并置时形成。包含d1和d2的氨基和羧基末端结构域可以是最保守的，而中间高可变结构域(d3)可以是高度可变的。非保守d3结构域可以在鞭毛丝的表面上并且可以包含主要抗原表位。鞭毛蛋白的有效促炎活性可存在于高度保守的nd1、nd2、cd1和cd2区域中。

鞭毛蛋白相关性组合物可以来自沙门氏菌属(salmonella)，其代表性实例是鼠伤寒沙门氏菌(s.typhimurium)和都柏林沙门氏菌(s.dublin)(由genbank登录号m84972编码的)。鞭毛蛋白相关多肽可以是野生型鞭毛蛋白(seqidno:1)的片段、变体、类似物、同源物或衍生物或其组合。鞭毛蛋白的片段、变体、类似物、同源物或衍生物可通过基于鞭毛蛋白的结构域结构和被tlr5识别的保守结构的基于合理的设计获得。

鞭毛蛋白相关性组合物可与来自任何革兰阳性或革兰阴性细菌物类的鞭毛蛋白多肽相关，所述鞭毛蛋白多肽包括但不限于美国专利公布2003/000044429(其内容并入本文)中公开的鞭毛蛋白多肽，和对应于美国专利公布2003/000044429的图7(图a-f)所示的blast结果中所列的登录号的鞭毛蛋白肽或其变体。

鞭毛蛋白和先前描述的变体在很大程度上具有高抗原性和免疫原性，不希望受理论束缚，因为它们是固有的免疫原性细菌蛋白(例如，鞭毛蛋白或“flic”)。预先存在的鞭毛蛋白构建体中的实际限制是许多受试者具有高滴度的预先存在的能够中和这些构建体的tlr5刺激活性的抗体。这些个体有时甚至在单次注射的情况下，不希望受理论束缚，更有可能在复发性治疗之后对鞭毛蛋白衍生的治疗脱敏(或具有完全抗性)。此外，此类预先存在的抗体的滴度，即使最初以较低水平存在，也可通过单次鞭毛蛋白来源的注射快速增强，从而影响甚至更大的个体组，以用于医疗应用的多剂量方案。抗-flic抗体(包括中和ab)在群体中的广泛预先存在可能反映了人类对定殖在人体中的多种有鞭毛的肠杆菌(enterobacteria)(例如沙门氏菌属、大肠杆菌(e.coli))的终生暴露(和感染)。在一些实施方案中，当前描述的鞭毛蛋白相关性组合物包含针对中和鞭毛蛋白活性的各种抗体的表位的改变。

在一些实施方案中，鞭毛蛋白相关性组合物包含被中和抗-cblb502抗体识别的表位中的突变。鞭毛蛋白相关性组合物可在被中和抗-cblb502抗体识别的表位中包含一个或多个突变，所述突变抑制或消除抗体中和组合物的能力。在另外的实施方案中，鞭毛蛋白相关性组合物包含在一个或多个表位中的截短和突变。在另外的实施方案中，突变包括丙氨酸对表位残基的替换。在另外的实施方案中，突变的表位包含以下残基的一个或多个：e153、s444、t154、n440、q142、f131、d443、n68、t447、s110、q117、r124、d113、e120、n127和q128。

鞭毛蛋白相关性组合物可包含对d0、d1、d2和可变d3结构域中的任一个的插入、缺失、转座子插入和变化。d3结构域可以部分或全部被允许d1和d2结构域正确折叠的铰链或接头多肽取代，以使得变体刺激tlr5活性。

在一些实施方案中，本发明涉及鞭毛蛋白的最小功能性核心的开始，例如相对于已经缩短的cblb502分子删除残基。在一些实施方案中，本发明涉及鞭毛蛋白相关性组合物的开发，所述及鞭毛蛋白相关性组合物相对于野生型具有改变的氨基酸同一性，包括缺失、添加和取代，其提供改善的活性。在一些实施方案中，鞭毛蛋白相关性组合物源自cblb502(seqidno:2)。在一些实施方案中，鞭毛蛋白相关性组合物包含在一个或多个结构域中的截短。在另外的实施方案中，鞭毛蛋白相关性组合物包含在n-末端结构域中的缺失。在另外的实施方案中，鞭毛蛋白相关性组合物包含在nd0结构域中的缺失。在另外的实施方案中，鞭毛蛋白相关性组合物包含整个nd0结构域中的缺失。在另外的实施方案中，鞭毛蛋白相关性组合物包含在c末端结构域中的缺失。在另外的实施方案中，鞭毛蛋白相关性组合物包含在cd0结构域中的缺失。在另外的实施方案中，鞭毛蛋白相关性组合物保留cd0结构域的氨基酸470-485。在另外的实施方案中，最小化的鞭毛蛋白相关性组合物是cblb502-s33(seqidno:17)。

鞭毛蛋白相关性组合物可包含图1a和图1b中所示的13个保守氨基酸残基(位置89、90、91、95、98、101、115、422、423、426、431、436和452)所示的13个保守氨基酸中的至少10个、11个、12个或13个。鞭毛蛋白相关性组合物可与seqidno:1的氨基酸1-174和418-505具有至少30-99％同一性。

在一些实施方案中，鞭毛蛋白相关性组合物具有改善的功能和药理学性质，所述性质例如允许改善的医学作用。在一些实施方案中，鞭毛蛋白相关性组合物相对于cblb502具有改善的nf-κb活化和放射防护作用。在一些实施方案中，鞭毛蛋白相关性组合物具有改善的药代动力学，导致成比例地更强的药效学反应(如通过例如细胞因子测定法检测的)。

在一些实施方案中，鞭毛蛋白相关性组合物具有改善的药理学性质，包括降低的抗原性和免疫原性，所述改善的药理学性质例如允许用于多种疾病状态和患者类型。降低的抗原性和免疫原性扩展了可将本发明的鞭毛蛋白相关性组合物用于其的医学应用，包括，例如，需要反复施用的医学应用。在一些实施方案中，降低的抗原性转化为针对预先存在的人抗体(例如，抗-鞭毛蛋白)以及响应于cblb502注射诱导的那些抗体的中和作用的改善的抗性。在另外的实施方案中，鞭毛蛋白相关性组合物在体内具有更长的保留时间。更长的保留时间可以允许组合物在较少的剂量或间隔更远的剂量上有效。

在一些实施方案中，鞭毛蛋白相关性组合物包含标签。在另外的实施方案中，将标签附接于鞭毛蛋白相关性组合物的n-末端。在另外的实施方案中，将标签附接于鞭毛蛋白相关性组合物的c-末端。

在一些实施方案中，鞭毛蛋白相关性组合物包含柔性接头。在另外的实施方案中，柔性接头包含seqidno:16。在另外的实施方案中，柔性接头包含seqidno:242。

在一些实施方案中，鞭毛蛋白相关性组合物包含表1中所列的多肽中的任一种多肽或编码所述多肽的核酸或由所述多肽或核酸组成。在一些实施方案中，鞭毛蛋白相关性组合物由表1中所列的核苷酸序列编码。在另外的实施方案中，鞭毛蛋白相关性组合物包含表1中所列的多肽。在一些实施方案中，鞭毛蛋白相关性组合物包含由seqidno:69或70编码的多肽或由所述多肽组成。在一些实施方案中，鞭毛蛋白相关性组合物包含seqidno:71的多肽“cblb543”或由所述多肽组成。在一些实施方案中，鞭毛蛋白相关性组合物由seqidno:149或151编码的多肽组成或由所述多肽组成。在一些实施方案中，鞭毛蛋白相关性组合物包含seqidno:150的多肽“cblb533”或由所述多肽组成。在一些实施方案中，鞭毛蛋白相关性组合物可与表1中所列的序列具有至少30-99％同一性，例如与表1中所列的序列具有约50％，或约60％，或约70％，或约805，或约90％，或约95％，或约97％，或约98％，或约99％，或约100％同一性。

鞭毛蛋白相关性组合物的用途

在一些实施方案中，鞭毛蛋白相关性组合物可刺激toll样受体活性(例如tlr1，和/或tlr2，和/或tlr3，和/或tlr4，和/或tlr5，和/或tlr6，和/或tlr7，和/或tlr8，和/或tlr9，和/或tlr10，和/或tlr11，和/或tlr12，和/或tlr13)。tlr家族由至少10个成员组成，并且对于针对病原体的先天性免疫防御是必需的。先天性免疫系统识别保守的病原体相关分子模式(pamp)。tlr可识别细菌鞭毛蛋白特有的保守结构，其可由稍微允许氨基酸含量变化的一大组残基组成。smith等，nat.immunol.4:1247-53(2003)已鉴定了鞭毛蛋白中为被tlr5识别的保守结构的部分的13个保守氨基酸。对于tlr5活性可能重要的鞭毛蛋白的13个保守氨基酸示于图1a和1b。

在一些实施方案中，鞭毛蛋白相关性组合物激活tlr5信号传导。在一些实施方案中，鞭毛蛋白相关性组合物以与cblb502相同的水平或相似水平激活tlr5。tlr5的激活诱导核因子nf-κb的表达，其进而激活许多炎症相关细胞因子。在另外的实施方案中，鞭毛蛋白相关性组合物诱导促炎细胞因子的表达。在另外的实施方案中，鞭毛蛋白相关性组合物诱导抗炎分子的表达。在另外的实施方案中，鞭毛蛋白相关性组合物诱导抗细胞凋亡分子的表达。在另外的实施方案中，鞭毛蛋白相关性组合物诱导抗菌分子的表达。nf-κb的靶标包括但不限于il-β、tnf-α、il-6、il-8、il-18、g-csf、tnfsf13b、角质细胞趋化因子(kc)、blimp1/prdm1、ccl5、ccl15、ccl17、ccl19、ccl20、ccl22、ccl23、cxcl1、ccl28、cxcl11、cxcl10、cxcl3、cxcl1、gro-β、gro-γ、cxcl1、icos、ifng、il-1a、il-1b、il1rn、il-2、il-9、il-10、il-11、il-12、il-12b、il-12a、il-13、il-15、il-17、il-23a、il-27、ebi3、ifnb1、cxcl5、kc、iigp1、cxcl5、cxcl6、lta、ltb、ccl2、cxcl9、mcp-1/je、ccl3、ccl4、cxcl3、ccl20、cxcl10、cxcl5、ccl5、ccl1、tnfβ、tnfsf10、tff3、tnfsf15、cd86、补体成分8a、ccl27、防御素-β3、mig、mip-2和/或nod2/card15。

在一些实施方案中，激活tlr5信号传导可通过增加调节性t细胞(treg)的产生，减少lps诱导的erk1/2激活和/或激活天然杀伤(nk)t细胞来调节cd4⁺t细胞免疫功能。

疾病及治疗/预防的方法

在各种实施方案中，本文所述的鞭毛蛋白相关性组合物(和/或另外的试剂)和方法适用于多种疾病状态。在一个方面，本发明提供了刺激tlr5信号传导的方法，所述方法包括施用向有此需要的受试者施用本发明的鞭毛蛋白相关性组合物。激活tlr5信号传导可具有广泛的治疗应用，包括但不限于治疗癌症、防止放射诱导或再灌注诱导的损伤、在疫苗中作为佐剂或保护细胞免受细胞毒性化合物的侵害。

在一些实施方案中，本发明的鞭毛蛋白相关性组合物或其片段可以作为病毒疫苗的佐剂提供。在一个实施方案中，可将鞭毛蛋白相关性组合物或其片段与流感疫苗或抗原结合施用，以引发针对流感抗原的更大的宿主免疫反应。在另外的实施方案中，本发明的鞭毛蛋白相关性组合物或其片段可作为针对寄生虫的疫苗的佐剂提供。在一个实施方案中，可将鞭毛蛋白相关性组合物或其片段与疟原虫属(plasmodium)疫苗或抗原结合施用，以引发对疟原虫属抗原的更大的宿主免疫反应。

在一些实施方案中，可施用本发明的鞭毛蛋白相关性组合物以保护细胞免受毒性条件的侵害。在一些实施方案中，鞭毛蛋白相关性组合物可防止肝细胞受fas介导的损伤。本发明的鞭毛蛋白相关性组合物可引起外周血中的肝酶和胱天蛋白酶活化的降低。

癌症

在各种实施方案中，本发明涉及癌症和/或肿瘤；例如，癌症和/或肿瘤的治疗或预防。如本文中所用，“癌症”或“肿瘤”是指细胞的不受控制的生长和/或异常增加的细胞存活和/或细胞凋亡的抑制，其干扰身体器官和系统的正常功能。包括良性和恶性癌症、息肉、增生以及休眠肿瘤或微小转移。还包括具有不受免疫系统阻止的异常增殖的细胞(例如，病毒感染的细胞)。具有癌症或肿瘤的受试者是具有存在于受试者身体中的客观可测量的癌细胞的受试者。从它们的原始位置和种子重要器官迁移的可通过受影响的器官的功能退化最终导致受试者的死亡。造血系统癌症诸如白血病能够竞争过受试者的正常造血区室，从而导致造血功能障碍(呈贫血、血小板减少症和中性粒细胞减少症形式)，最终导致死亡。

癌症可以是原发性癌或转移性癌。原发性癌可以是在起始部位处变成临床可检测的癌细胞区域，并且可以是原发性肿瘤。相反，转移性癌可以是疾病从一个器官或部分至另一个非相邻器官或部分的扩散。转移性癌可由获得穿透和浸润局部区域中的周围正常组织的能力的癌细胞引起，形成新的肿瘤，其可以是局部转移。

癌症还可由获得穿透淋巴和/或血管壁的能力的癌细胞引起，之后癌细胞能够通过血流循环(从而是循环肿瘤细胞)至体内的其它部位和组织。癌症可由过程诸如经淋巴或经血行扩散引起。癌症还可由肿瘤细胞引起，所述肿瘤细胞在另一个部位进入静止状态，重新穿透血管或壁，继续繁殖，并且最终形成另一个临床可检测的肿瘤。癌症可以是该新的肿瘤，其可以是转移性(或继发性)肿瘤。

癌症可由已转移的肿瘤细胞引起，所述肿瘤细胞可以是继发性肿瘤或转移性肿瘤。肿瘤的细胞可以与原始肿瘤中的那些细胞相同。例如，如果乳腺癌或结肠癌转移至肝，则存在于肝中的继发性肿瘤由异常乳腺或结肠细胞而不是异常肝细胞组成。因此，肝中的肿瘤从而可以是转移性乳腺癌或转移性结肠癌，而不是肝癌。

所述癌可具有来自任何组织的来源。癌症可起源于例如黑素瘤、结肠、乳腺或前列腺，因此可以分别由原来是皮肤、结肠、乳腺或前列腺的细胞组成。癌症还可以是血液恶性肿瘤，其可以是淋巴瘤。癌症可侵入组织，诸如肝、肺、膀胱或肠。侵入的组织可表达tlr，而癌症可以表达或可以不表达tlr。

本文还提供了减少癌症复发的方法，包括向有此需要的哺乳动物施用本发明的鞭毛蛋白相关性组合物。癌症可以存在于或可以已经存在于表达或不表达tlr诸如tlr5的组织中。该方法还可以预防癌症复发。癌症可以是肿瘤疾病。癌症可以是休眠肿瘤，其可由癌症的转移产生。休眠肿瘤也可以从肿瘤的手术切除中留下。癌症复发可以是肿瘤再生、肺转移或肝转移。

本发明的代表性癌症和/或肿瘤可以表达或可以不表达tlr5，并且可以包括但不限于基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌，骨癌，脑和中枢神经系统癌症；乳腺癌；腹膜癌；宫颈癌；绒毛膜癌；结肠和直肠癌；结缔组织癌；消化系统的癌症；子宫内膜癌；食管癌；眼癌；头颈癌；胃癌(包括胃肠癌)；胶质母细胞瘤；肝癌；肝细胞瘤；上皮内肿瘤；肾或肾脏癌；喉癌；白血病；肝癌；肺癌(例如，小细胞肺癌、非小细胞肺癌、腺癌肺和肺鳞状细胞癌)；黑素瘤；骨髓瘤；神经母细胞瘤；口腔癌(唇、舌、口和咽癌)；卵巢癌；胰腺癌；前列腺癌；视网膜母细胞瘤；横纹肌肉瘤；直肠癌；呼吸系统癌；唾液腺癌；肉瘤；皮肤癌；鳞状细胞癌；胃癌；睾丸癌；甲状腺癌；子宫或子宫内膜癌；泌尿系统癌；外阴癌；淋巴瘤包括何杰金氏淋巴瘤和非何杰金氏淋巴瘤以及b细胞淋巴瘤(包括低度/滤泡性非何杰金氏淋巴瘤(nhl)；小淋巴细胞(sl)nhl；中度/滤泡性nhl；中度弥漫性nhl；高度免疫母细胞性nhl；高度淋巴母细胞性nhl；高度小无核裂细胞性nhl；巨块型nhl；套细胞淋巴瘤；aids相关淋巴瘤；和瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症；慢性淋巴细胞性白血病(cll)；急性成淋巴细胞性白血病(all)；毛细胞白血病；慢性成髓细胞白血病；以及其它癌和其它肉瘤；和移植后淋巴增生性障碍(ptld)，以及与斑痔性错构瘤病(phakomatoses)、水肿(诸如与脑瘤有关)或梅格斯氏综合征相关的异常血管增殖。

本文所述的鞭毛蛋白相关性组合物(和/或另外的试剂)和方法适用于转移性疾病，包括癌症和/或肿瘤。“转移”是指癌症从原发部位扩散至身体中的其它位置。癌细胞可以从原发性肿瘤脱离，穿透进入淋巴和血管，通过血流循环，并在身体中的其它部位的正常组织中的远端病灶(转移)中生长。转移可以是局部或远端的。转移是一种顺序过程，依赖于肿瘤细胞从原发性肿瘤中脱离，穿过血流，并停止在远端部位。在新部位，细胞建立血液供应并可以生长形成威胁生命的肿块。肿瘤细胞内的刺激和抑制分子途径都调节该行为，并且肿瘤细胞与远端部位中的宿主细胞之间的相互作用也是显著的。

除了特定症状的监测以外，还可通过磁共振成像(mri)扫描、计算机x线断层扫描(ct)扫描、血液和血小板计数、肝功能研究、胸部x射线和骨扫描的单独或组合使用来检测转移。

在一些实施方案中，本发明涉及治疗患有组成型活性的nf-κb癌症的哺乳动物的方法，包括向所述哺乳动物施用包含治疗有效量的诱导nf-κb活性的试剂的组合物，所述试剂包括本文所述的鞭毛蛋白相关性组合物(和/或另外的试剂)。可将诱导nf-κb活性的试剂与癌症治疗组合施用。

在一些实施方案中，本发明包括用于治疗来自癌症治疗的副作用的方法，包括施用本文所述的鞭毛蛋白相关性组合物(和/或另外的试剂)。在一些实施方案中，来自癌症治疗的副作用包括秃发、骨髓抑制、肾毒性、体重减轻、疼痛、恶心、呕吐、腹泻、便秘、贫血、营养不良、脱发、麻木、味觉改变、食欲不振、头发变稀或脆、口腔溃疡、记忆丧失、出血、心脏毒性、肝毒性、耳毒性和化学疗法后的认知损害。

在一些实施方案中，本发明涉及治疗患有归因于癌症(包括但不限于组成型活性nf-κb癌症)的治疗的正常组织损伤的哺乳动物的方法，包括向哺乳动物施用组合物包含治疗有效量的本文所述的鞭毛蛋白相关性组合物(和/或另外的试剂)的组合物。

衰老和应激

在一些实施方案中，本发明包括用于调节细胞衰老的方法，包括施用本文所述的鞭毛蛋白相关性组合物(和/或另外的试剂)。

在一些实施方案中，本发明包括用于治疗应激的方法，包括施用本文所述的鞭毛蛋白相关性组合物(和/或另外的试剂)。本发明还涉及治疗患有归因于应激的对正常组织的损伤的受试者的方法，包括向所述哺乳动物施用包含治疗有效量的鞭毛蛋白相关性组合物(和/或另外的试剂)的组合物。所述应激可归因于任何来源，包括但不限于放射、伤害、中毒、感染和温度休克。

在一些实施方案中，鞭毛蛋白相关性组合物(和/或另外的试剂)可以在暴露于应激之前的任何点施用，包括但不限于暴露前约48小时、约46小时、约44小时、约42小时、约40小时、约38小时、约36小时、约34小时、约32小时、约30小时、约28小时、约26小时、约24小时、约22小时、约20小时、约18小时、约16小时、约14小时、约12小时、约10小时、约8小时、约6小时、约4小时、约3小时、约2小时或约1小时。在一些实施方案中，鞭毛蛋白相关性组合物可在暴露于应激之后的任何点施用，包括但不限于暴露后约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约6小时、约8小时、约10小时、约12小时、约14小时、约16小时、约18小时、约20小时、约22小时、约24小时、约26小时、约28小时、约30小时、约32小时、约34小时、约36小时、约38小时、约40小时、约42小时、约44小时、约46小时或约48小时。

放射损伤的减轻和预防

在其它实施方案中，本发明涉及放射相关性疾病或损伤的治疗。在具体实施方案中，本发明涉及减轻或预防和/或防止放射相关性疾病。

在一个实施方案中，本发明涉及保护细胞免受对放射的暴露的影响。在一些实施方案中，本发明涉及保护受试者免受放射损伤的方法，包括施用本文所述的鞭毛蛋白相关性组合物(和/或另外的试剂)。在一些实施方案中，放射是电离放射。在一些实施方案中，电离放射足以引起胃肠道综合征或造血综合征。在一些实施方案中，将本文所述的鞭毛蛋白相关性组合物(和/或另外的药剂)与放射防护剂例如抗氧化剂(例如氨磷汀和维生素e)、细胞因子(例如干细胞因子)等组合施用。在一些实施方案中，在放射之前、或同时或之后施用本文所述的鞭毛蛋白相关性组合物(和/或另外的试剂)。在一些实施方案中，将本文所述的鞭毛蛋白相关性组合物(和/或另外的试剂)与生长因子(例如角质细胞生长因子)、类固醇(例如5-雄烯二醇)、三氯(二氧亚乙基-o,o')碲酸盐、甲状腺保护剂(例如碘化钾(ki))、抗恶心药、抗腹泻药、止痛药、抗焦虑药、镇静剂、细胞因子疗法、抗生素、抗真菌剂和/或抗病毒剂组合施用。

在一些实施方案中，本发明涉及治疗和/或减轻受试者中细胞凋亡介导的组织损伤的方法，包括向有此需要的受试者施用包含本文所述的鞭毛蛋白相关性组合物(和/或另外的试剂)的组合物。在一些实施方案中，细胞凋亡归因于细胞应激。在一些实施方案中，在组织损伤之前、同时或之后施用本文所述的鞭毛蛋白相关性组合物(和/或另外的试剂)。在一些实施方案中，所述细胞应激是放射。在一些实施方案中，将鞭毛蛋白相关性组合物(和/或另外的试剂)与放射防护剂(例如抗氧化剂(例如氨磷汀和维生素e))、细胞因子(例如干细胞因子)等组合施用。

来自电离放射的正常细胞的损伤和死亡是对暴露的细胞的直接放射诱导的损伤和对放射诱导的应激的活性遗传程序化细胞反应(其导致自杀性死亡或凋亡)的组合。细胞凋亡在于几种放射敏感性器官(例如，造血和免疫系统，消化道上皮等)中发生的大量细胞损失中起作用，其失效决定生物体的一般放射敏感性。在一些实施方案中，向有此需要的受试者施用本发明的鞭毛蛋白相关性组合物抑制细胞的凋亡。在一些实施方案中，向正在经历癌症放射疗法治疗的受试者施用本发明的鞭毛蛋白相关性组合物以保护健康细胞免受放射治疗的损害作用。

对电离放射(ir)的暴露可以是短期或长期的，和/或其可以以单次剂量或多个剂量施用和/或其可被施用于全身或局部。在一些实施方案中，本发明涉及核事故或军事攻击，其可牵涉对单一高剂量的全身性辐照的暴露(有时随后是对放射性同位素的长期中毒)。例如，对于当需要通过从宿主血液前体“清洁”供体骨髓来制备供体骨髓的造血器官时要进行骨髓移植的患者的预治疗，同样地牵涉对单一高剂量的全身性放射的暴露(通过严格控制应用剂量)。癌症治疗可包括多个剂量的局部辐照，如果所述剂量被用作全身性辐照，则其大大超过致死剂量。利用放射性同位素的中毒或治疗导致靶向器官(例如，在吸¹²⁵i的情况下的甲状腺)对放射的长期局部暴露。另外，存在许多在生物效应的严重程度上显著不同的电离放射的物理形式。

在分子和细胞水平，放射粒子能够在dna、蛋白质、细胞膜和其它大分子结构中产生断裂和交联。电离放射还通过产生自由基和活性氧(ros)来诱导对细胞组分的二次损伤。多种修复系统抵消该损伤，诸如几种恢复dna的完整性和保真度的dna修复途径，以及清除自由基和ros并还原氧化的蛋白质和脂质的抗氧化化学品和酶。细胞检查点系统检测dna缺陷并延迟细胞周期进展，直至损伤被修复或达到使细胞进行生长停滞的决定或程序化细胞死亡(细胞凋亡)

放射可以引起对哺乳动物生物的损害，范围从低剂量的轻度诱变和致癌作用至通过高剂量的几乎立即杀死。生物体的总体放射敏感性通过在几种敏感组织中发展的病理学改变来确定，所述敏感组织包括造血系统、生殖系统和具有高细胞周转率的不同的上皮。

导致死亡的γ辐照的急性病理结果对于不同剂量是不同的，并且可通过定义生物体对每个特定剂量的敏感性的阈值的某些器官的衰竭来确定。因此，较低剂量上的致死率例如来自骨髓发育不良发生，而中等剂量更快地杀死，例如通过诱导胃肠道(gi)综合征。非常高的剂量的放射可引起引发神经元变性的几乎立即死亡。

在放射的急性毒性期内存活的生物体可遭受长期远程后果，包括在辐照后数月和数年中于暴露的器官(例如肾、肝或肺)中发展的放射诱导的癌发生和纤维化。

细胞dna是ir的主要靶标，所述ir通过直接和间接(例如基于自由基)机制引起多种类型的dna损伤(基因毒性应激)。所有生物维持能够有效恢复放射-损伤的dna的dna修复系统；dna修复过程中的错误可导致突变。

在一些实施方案中，受试者经历的放射暴露是癌症放射疗法治疗的结果。肿瘤通常对γ放射更敏感，并且可用引起对正常组织的相对低的损伤的多个局部剂量治疗。然而，在一些情况下，正常组织的损伤是应用γ放射进行癌症治疗的限制因素。通过常规的三维共形或甚至更集中的beamcath递送在癌症疗法期间使用γ-放射也具有由辐照的累积作用引起的剂量限制性毒性，并诱导快速更新的正常组织诸如骨髓和胃肠道(gi)的干细胞的损伤。本发明的鞭毛蛋白相关性组合物的施用可以保护患者的健康细胞免受放射损伤，而不影响肿瘤细胞的放射敏感性。

在一些实施方案中，受试者已暴露于致死剂量的放射。在高剂量下，放射诱导的致死率与所谓的造血和胃肠放射综合征相关。造血综合征的特征在于造血细胞及其祖细胞的损失，这使得不可能再生血液和淋巴系统。死亡通常作为感染(免疫抑制的结果)、出血和/或贫血的结果而发生。gi综合征由肠上皮中(主要在小肠中)的大量细胞死亡引起，随后是肠壁的崩解和由菌血症和脓毒症引起的死亡。造血综合征通常在较低剂量的放射下占优势，并导致比gi综合征更延迟的死亡。

过去，放射防护剂通常是抗氧化剂-合成的和天然的。最近，细胞因子和生长因子已被添加至放射防护剂的列表中；它们的放射防护机制被认为是促进对敏感组织的再生的作用的结果。由于一些细胞因子诱导细胞抗氧化蛋白(诸如锰超氧化物歧化酶(mnsod)和金属硫蛋白)的表达，因此在两组放射防护剂之间没有明确的功能区别。

特定试剂的保护的测量可以通过剂量修改因子(dmf或drf)来表达。通过用一系列放射剂量辐照放射防护剂治疗的受试者和未治疗的对照受试者，然后比较存活或一些其它终点来测定dmf。通常计算dmf的30天存活率(ld50/30药物治疗的除以ld50/30媒介物治疗的)并量化造血系统的保护作用。为了估计胃肠系统保护作用，计算ld50和dmf的6或7天存活率。

本文所述的鞭毛蛋白相关性组合物在细胞水平上和对作为整体的生物体具有强的促存活活性。响应于超致死剂量的放射，本文所述的鞭毛蛋白相关性组合物可抑制胃肠道和造血综合征，所述综合征是来自急性放射暴露的主要死亡原因。作为这些性质的结果，本文所述的鞭毛蛋白相关性组合物可用于处理天然放射事件和核事故的影响。此外，可将本文所述的鞭毛蛋白相关性组合物其它放射防护剂组合使用，从而显著增加了对电离放射的保护规模。

与常规放射防护剂(例如，自由基清除剂)相反，抗细胞凋亡剂可以不减少原发性放射介导的损伤，但可对牵涉有关原发性损伤的活性细胞反应的继发性事件起作用，从而补充现有防线。pifithrin-α，一种p53的药理学抑制剂(哺乳动物细胞中的放射反应的关键介质)，是这类新型放射防护剂的一个实例。然而，p53抑制剂的活性限于造血系统的保护作用，并且在消化道(胃肠综合征)中没有保护作用，因此降低这些化合物的治疗价值。

本文所述的鞭毛蛋白相关性组合物可用作放射防护剂，以通过增加人的抗放射性超过可通过目前可用的测量(屏蔽和应用现有生物保护剂)实现的水平来扩大可耐受放射剂量的范围，和例如在核事故或大规模太阳粒子事件的情况下显著增加机组人员存活的机会。

本文所述的鞭毛蛋白相关性组合物还可用于治疗由低剂量辐照引起的不可替代的细胞损失，例如在中枢神经系统和生殖器官中。本文所述的鞭毛蛋白相关性组合物还可在癌症化学疗法期间用于治疗伴随化学疗法的副作用，包括脱发、骨髓抑制、肾毒性、体重减轻、疼痛、恶心、呕吐、腹泻、便秘、贫血、营养不良、脱发、麻木、口觉改变、食欲不振、头发变稀或脆、口腔溃疡、记忆丧失、出血、心脏毒性、肝毒性、耳毒性和化学疗法后认知损害。

在一个实施方案中，治疗哺乳动物以暴露于放射，包括向哺乳动物施用包含治疗有效量的鞭毛蛋白相关性组合物的组合物。可将鞭毛蛋白相关性组合物与一种或多种放射防护剂组合施用。所述一种或多种放射防护剂可以是治疗放射暴露的作用的任何试剂，包括但不限于抗氧化剂、自由基清除剂和细胞因子。

本文所述的鞭毛蛋白相关性组合物可抑制响应于dna和其它细胞结构的损伤的放射诱导的程序化细胞死亡。在一些实施方案中，本文所述的鞭毛蛋白相关性组合物可能不能处理细胞的损伤，并且可能不能防止突变。自由基和活性氧(ros)是突变和其它细胞内损伤的主要原因。抗氧化剂和自由基清除剂有效预防由自由基引起的损伤。鞭毛蛋白相关性组合物和抗氧化剂或自由基清除剂可导致暴露于放射的哺乳动物的不太广泛的损伤、较高的存活率和改善的健康。可用于本发明的实践的抗氧化剂和自由基清除剂包括但不限于：硫醇，诸如半胱氨酸、半胱胺、谷胱甘肽和胆红素；氨磷汀(wr-2721)；维生素a；维生素c；维生素e；以及黄酮类诸如印度零陵香(对罗勒(ocimumsanctum))、赶草素(orientin)和巢菜素(vicenin)。

还可将本文所述的鞭毛蛋白相关性组合物与通过补充和/或保护放射敏感性干细胞群体来赋予放射防护作用的多种细胞因子和生长因子组合施用。具有最小副作用的放射防护作用可通过使用干细胞因子(scf、c-kit配体)、flt-3配体和白细胞介素-1片段il-1b-rd来实现。保护作用可以通过诱导干细胞(所有提及的细胞因子)的增殖和预防其凋亡(scf)来实现。所述治疗允许白细胞及其前体在辐照前累积，从而使得在辐照后能够更快地重建免疫系统。scf高效地拯救用在1.3-1.35范围内的dmf致死性放射的小鼠，并且也有效对抗胃肠综合征。flt-3配体还在小鼠和兔中提供强保护作用。

几种因素(尽管性质上不是细胞因子)刺激免疫细胞的增殖，并且可与本文所述的鞭毛蛋白相关性组合物组合使用。例如，5-aed(5-雄烯二醇)是刺激细胞因子表达并增加对细菌和病毒感染的抗性的甾类。合成化合物，诸如三氯(二氧亚乙基-o,o'-)碲酸盐(as-101)，也可以用于诱导许多细胞因子的分泌和与本文所述的鞭毛蛋白相关性组合物组合使用。

生长因子和细胞因子也可用于提供抗胃肠综合征的保护作用。角质细胞生长因子(kgf)促进肠粘膜中的增殖和分化，并且增加肠隐窝中的辐照后细胞存活。造血细胞因子和放射防护剂scf也可增加肠干细胞存活和相关的短期生物体存活。

本文所述的鞭毛蛋白相关性组合物可提供抗胃肠(gi)和造血综合征的保护作用。可将此类组合物与一种或多种gi综合征抑制剂(包括但不限于细胞因子诸如scf和kgf)组合使用。

鞭毛蛋白相关性组合物可以在暴露于放射之前的任何时间点施用，包括但不限于暴露前约48小时、约46小时、约44小时、约42小时、约40小时、约38小时、约36小时、约34小时、约32小时、约30小时、约28小时、约26小时、约24小时、约22小时、约20小时、约18小时、约16小时、约14小时、约12小时、约10小时、约8小时、约6小时、约4小时、约3小时、约2小时或约1小时。鞭毛蛋白相关性组合物可以在暴露于放射之后的任何点施用，包括但不限于暴露于放射后约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约6小时、约8小时、约10小时、约12小时、约14小时、约16小时、约18小时、约20小时、约22小时、约24小时、约26小时、约28小时、约30小时、约32小时、约34小时、约36小时、约38小时、约40小时、约42小时、约44小时、约46小时或约48小时。

在各种实施方案中，本发明的方法和组合物提供了对放射相关性病症(诸如ars)的治疗或预防。在各种实施方案中，本文所述的治疗降低暴露的人类患者群体的发病率或死亡率或加速从ars症状恢复。ars通常表现为一系列分期症状，其可随个体放射敏感性、放射类型和所吸收的放射剂量而变化。通常，不希望受理论束缚，症状的程度将升高，并且每个时期的持续时间将随着放射剂量的增加而缩短。ars可被分为三个时期：先兆期(亦称n-v-d期)、潜伏期和明显的疾病。在各种实施方案中，可在这3个时期的任一时期中向人患者施用如本文所述的鞭毛蛋白相关性组合物(和/或另外的试剂)(即可在先兆期向人患者施用鞭毛蛋白相关性组合物额外的试剂)，可在潜伏期向人患者施用鞭毛蛋白相关性组合物(和/或另外的试剂)，或可在明显的疾病期向人患者施用鞭毛蛋白相关性组合物(和/或另外的药剂))。

在无兆期中，常常有恶心、呕吐和不适的相对快地发作。在高剂量放射暴露已发生，可能发性或不可避免的情况下，可指示使用止吐剂(例如口服预防性止吐剂)，诸如格拉司琼(kytril)、昂丹司琼(zofran)和具有或不具有地塞米松的5-ht3阻断剂。因此，在各种实施方案中，可向接受止吐剂的人患者施用鞭毛蛋白相关性组合物(和/或另外的试剂)，或者将cblb502与止吐剂组合施用于人患者。例如，还可将鞭毛蛋白相关性组合物(和/或另外的试剂)添加至以下止吐方案中：昂丹司琼：最初0.15mg/kgiv；连续iv剂量选项由8mg，随后1mg/h(持续随后的24小时)组成。口服剂量是根据需要每8小时8mg，或格拉司琼(口服剂型)：最初剂量通常为1mg，然后在第一剂量后12小时重复。或者，可将2mg作为一个剂量。iv剂量基于体重；通常为10μg/kg(4.5μg/lb)体重。

在潜伏期中，人患者可以相对无症状。该时期的长度随剂量而变化。潜伏期在造血综合征的骨髓抑制之前是最长的，并且可在约2周和6周之间变化。潜伏期在胃肠综合征之前稍短，持续数天至一周。其在所有前述神经血管综合征中是最短的，持续仅几个小时。这些时间是可变的，并且可因其它疾病或损伤的存在而改变。明显的疾病呈现与受损的主要器官系统(骨髓、肠、神经血管)相关的临床症状。

在一些实施方案中，本发明涉及减轻或保护细胞免受对放射的暴露影响。在一些实施方案中，本发明涉及减轻和/或保护人患者免于放射侵害的方法，包括施用鞭毛蛋白相关性组合物(和/或另外的试剂)。在一些实施方案中，放射是电离放射。在一些实施方案中，电离放射足以引起胃肠综合征或造血综合征。

在一些实施方案中，ars包括以下的一种或多种：胃肠综合征、造血综合征、神经血管综合征、凋亡介导的组织损伤，其中凋亡任选地归因于细胞应激和电离放射诱导的凋亡组织损伤。

造血综合征(亦称骨髓综合征)的特征在于造血细胞及其祖细胞的损失，这使得不可能再生血液和淋巴系统。该综合征通常表现为血细胞数目的下降，即再生障碍性贫血。这可导致因低量的白细胞而引起的感染(例如机会性感染)，因血小板的缺乏而导致的出血以及因循环中少量红细胞而导致的贫血。这些变化可在接受全身急性剂量后通过血液测试来检测。由炸弹爆炸引起的常规创伤和烧伤并发由造血综合征引起的不良伤口愈合，从而增加死亡率。死亡可作为感染(免疫抑制的结果)、出血和/或贫血的结果而发生。造血综合征通常在较低剂量的放射下占优势，并导致比gi综合征更延迟的死亡。

胃肠道综合征由肠上皮中(主要在小肠中)的大量细胞死亡引起，随后肠壁崩解和因菌血症和脓毒症而死亡。该形式的放射损伤的症状包括恶心、呕吐、食欲不振、吸收能力丧失、裸露区域的出血和腹痛。胃肠综合征的示例性全身效应包括营养不良、脱水、肾衰竭、贫血、脓毒症等。在没有治疗(包括例如骨髓移植)的情况下，死亡是常见的(例如通过肠道细菌的感染)。在一些实施方案中，可将鞭毛蛋白相关性组合物(和/或另外的试剂)与骨髓移植组合使用。在一些实施方案中，可将鞭毛蛋白相关性组合物(和/或另外的试剂)与一种或多种gi综合征抑制剂和/或本文所述的任何另外的试剂组合使用。

神经血管综合征呈现神经学症状，诸如头晕、头痛或意识水平降低(在数分钟至几小时内发生)，并且没有呕吐。另外的症状包括极度紧张和意识错乱；严重的恶心、呕吐和水泻；意识丧失；和皮肤的灼烧感。神经血管综合征通常是致命的。

在一些实施方案中，本发明提供了用于降低暴露于辐照后的死亡风险的方法，包括施用有效量的鞭毛蛋白相关性组合物(和/或另外的试剂)。在一些实施方案中，放射是潜在致死的，并且任选地作为放射灾害的结果发生。在各种实施方案中，在放射暴露后约25小时内施用鞭毛蛋白相关性组合物(和/或另外的试剂)。在一些实施方案中，本发明提供了用于降低在暴露于作为放射灾害的结果而发生的潜在致死性辐照后的死亡风险的方法，包括在放射暴露后约25小时内施用鞭毛蛋白相关性组合物(和/或另外的试剂)。

在各种实施方案中，向已暴露于高剂量的放射(即全身剂量)的患者施用鞭毛蛋白相关性组合物(和/或另外的试剂)。在各种实施方案中，高剂量的放射可以是不均匀的。在各种实施方案中，ars是高剂量放射的结果。在各种实施方案中，高剂量的放射为约2.0gy，或约2.5gy，或约3.0gy，或约3.5gy，或约4.0gy，或约4.5gy，或约5gy，或约10gy，或约15gy，或约20gy，或约25gy，或约30gy。在各种实施方案中，高剂量的放射为约5至约30gy，或约10至25gy，或约15至20gy。在一些实施方案中，高剂量的放射通过以下方法的一种或多种来评估：物理剂量测定和/或生物剂量测定(例如多参数剂量评估)、细胞遗传学(例如，对于血液样品的染色体分析(包括，通过非限制性实例，双着丝粒分析))。在各种实施方案中，全身放射剂量可以分为亚致死(<2gy)、潜在致死(2-10gy)和超致死(>10gy)。

再灌注损伤

在一些实施方案中，本发明涉及治疗再灌注对受试者组织的作用的方法，包括施用本文所述的鞭毛蛋白相关性组合物(和/或另外的试剂)。可将本文所述的鞭毛蛋白相关性组合物(和/或另外的试剂)与抗氧化剂诸如，例如氨磷汀和维生素e组合施用。

再灌注可以由损伤引起，所述损伤可以是缺血或缺氧。缺血可由病症引起，所述病症是诸如，例如，心动过速、梗塞、低血压、栓塞、血栓形成(血凝块)、镰状细胞病、对肢体的局部压力(localizedpressuretoextremitiestothebody)和肿瘤。缺氧可选自血氧不足性缺氧(一氧化碳中毒；睡眠呼吸暂停、慢性阻塞性肺病、呼吸停止；分流)、贫血性缺氧(o2含量低)、血氧不足性缺氧和组织毒性缺氧。局部压力可由止血带引起。

可在氧气流入之前、同时或之后施用在本文所述的鞭毛蛋白相关性组合物(和/或另外的试剂)。组织可以是例如胃肠道、肺、肾、肝、心血管系统、血管内皮、中枢神经系统、周围神经系统、肌肉、骨和毛囊。

当损伤后血液供应返回至身体部位时，再灌注可损伤身体部位。再灌注的作用可比损伤本身对身体部位的损害更大。存在再灌注的几种机制和介质，包括例如，氧自由基、细胞内钙超载和内皮功能障碍。当重新引入先前受损的身体部分中时，过量的活性氧经历顺序还原，从而导致氧自由基的形成。强效氧化剂自由基，诸如超氧阴离子、羟基自由基和过氧亚硝酸盐可在回流至身体部分的最初几分钟内产生，并且可在再灌注损伤的发展中起关键作用。氧自由基还可从除分子氧的还原外的来源产生。这些来源包括酶，诸如，例如黄嘌呤氧化酶、细胞色素氧化酶和环加氧酶，以及儿茶酚胺的氧化。

再灌注也是嗜中性粒细胞活化和积累的有效刺激物，其进而用作活性氧产生的强效刺激物。具体地，嗜中性粒细胞呼吸爆发的主要产物是强氧化剂，包括过氧化氢、游离氧自由基和次氯酸盐。嗜中性粒细胞是最丰富类型的吞噬细胞，通常占总循环白细胞的50-60％，并且通常是到达受损身体部位的位置的第一个细胞。氧源自由基通过与多不饱和脂肪酸反应，导致损害身体部分和削弱膜结合的酶系统的功能的脂质过氧化物和氢过氧化物的形成来产生损伤。自由基刺激血小板活化因子和趋化因子诸如嗜中性粒细胞活化因子、趋化因子(c-x-c基序)配体1和趋化因子(c-x-c基序)配体1的内皮释放，所述因子吸引更多的嗜中性粒细胞并且放大氧化剂自由基的产生和再灌注损伤程度。反应性氧也淬灭一氧化氮，夸大内皮损伤和组织细胞功能障碍。除了增加的产量，还存在内源氧化剂清除酶的相对缺乏，这进一步夸大了自由基介导的心脏功能障碍。

再灌注还可导致明显的内皮细胞功能障碍。内皮功能障碍促进以血小板和嗜中性粒细胞活化为特征的血栓前表型的表达，所述活化是再灌注的重要介质。一旦嗜中性粒细胞与功能障碍的内皮接触，它们就被活化，并且在一系列的明确确定的步骤(滚动、牢固的粘附和迁移)中，它们通过内皮细胞连接迁移至组织损伤的区域中，作为先天性免疫反应的一部分。

细胞内钙稳态的变化在再灌注的发展中起重要作用。再灌注可能与细胞内钙的增加相关；该作用可与通过l-型钙通道的增加的肌浆钙进入相关，或可以继发于肌质网钙循环中的改变。除了细胞内钙超载以外，肌丝对钙的敏感性的改变已牵涉再灌注。已建议所得肌原纤维蛋白水解对钙依赖性蛋白酶(钙蛋白酶i)的激活来强调再灌注损伤，肌钙蛋白的蛋白水解亦被建议来强调再灌注损伤。

经历损伤的组织细胞的再灌注具有改变的细胞代谢，所述改变的细胞代谢进而可促成延迟的功能恢复。例如，损伤可诱导具有乳酸的净产生的细胞的无氧代谢。乳酸盐释放在再灌注期间持续，这表明正常有氧代谢的延迟恢复。同样地，线粒体丙酮酸脱氢酶(pdh)的活性可以在损伤后被抑制高达40％，并且可在再灌注后保持抑制长达30分钟。

再灌注期间的这些事件中的每一个可导致对组织细胞的应激和程序化细胞死亡(凋亡)和组织细胞的坏死。凋亡通常起着“清除”组织的受伤的和遗传损伤的细胞的作用，而细胞因子用于调动生物体对抗病原体的防御系统。然而，在严重损伤的条件下，两个应激反应机制本身可以作为死亡的原因。

在各种实施方案中，再灌注的作用可由对身体的损伤引起。损伤可归因于缺血、缺氧、梗塞或栓塞。损伤的治疗可导致再灌注和对身体部分的进一步损伤。

缺血可以是对身体部位的血液供应的绝对或相对缺少。相对缺少可以是向身体部分供应的血液(氧递送)相对身体部分进行足够的氧化所需的血液的不匹配(尽管很小)。缺血也可以是由于供应血液的血管的收缩或阻塞而引起的血液至身体的部分的不充足流动，并且可影响身体中的任何身体部分。不足的血液供应导致身体部分变得缺氧，或者如果根本没有供应氧，缺氧。这可能引起坏死。缺血的机制可能变化很大。例如，对任何身体部分的缺血可归因于心动过速(心脏异常快速跳动)、动脉粥样硬化(阻塞动脉管腔的脂质负载斑块)、低血压(脓毒性休克、心力衰竭中的低血压)、血栓栓塞(血凝块)、血管的外部压迫(肿瘤)、栓塞(循环中的异物，例如羊水栓塞)、镰状细胞病(异常形状的血红蛋白)、梗塞、诱导的g力(其限制血流并迫使血液至身体的四肢)、因冻伤、冰、不适当的冷压疗法而导致的局部极寒，以及限制血液流向四肢的任何其它力诸如止血带。由于严重的撕裂、切口、穿孔诸如切割、由于钝力创伤引起的破碎损伤以及由于枪击而引起的弹道损伤或弹片伤，可能需要限制血液流向四肢的力。缺血可以是心脏病、缺血性结肠炎、短暂性脑缺血发作、脑血管意外、急性肾损伤、破裂的动静脉畸形和外周动脉闭塞性疾病的特征。

缺氧可以是足够氧供应的缺乏。缺氧可以是其中身体作为整体(全身缺氧)或身体的区域(组织缺氧)缺乏足够氧供应的病理病况。动脉氧水平的变化可归因于身体部分的氧供应与需求之间的不匹配。氧供应的完全缺乏是缺氧。缺氧可以是血氧不足性缺氧、贫血性缺氧、血氧不足性缺氧、组织毒性缺氧、组织毒性缺氧和缺血性缺氧。

血氧不足性缺氧可以由动脉血中氧气的低分压导致的对整个身体的氧供应不足。血氧不足性缺氧可归因于大气氧的低分压，诸如在高海拔、改性的气氛(诸如下水道)的呼吸混合物中的氧的替换、当在一氧化二氮的娱乐性使用中时有意的氧的替换、因睡眠呼吸暂停或呼吸不足、肺通气不足诸如慢性阻塞性肺病或呼吸停止、肺循环中的解剖或机械分流或心脏和肺中的右至左分流而导致的血液的氧饱和度的降低。分流可引起仍然灌注的萎缩肺泡或通向肺部区域的出口的阻塞。分流可呈现血液意味着肺系统不通气，并且阻止气体交换，因为血管排空至左心室和支气管循环中，其向支气管提供氧气。

贫血性缺氧可以是总氧含量降低，但动脉氧压正常。血氧不足性缺氧可以是当血液不能将氧递送至目标身体组分时。血氧不足性缺氧可由一氧化碳中毒(其抑制血红蛋白释放与其结合的氧)或高铁血红蛋白血症(积聚在血液中的异常血红蛋白)引起。组织性缺氧可由于因失效的氧化磷酸化酶而不能有效地使用氧而引起。

梗塞是一种可引起缺血的病理病况。梗死可以是由因阻塞而导致的足够血液供应的损失引起的肉眼可见的坏死组织区域。梗塞可以是由血小板组成的白色梗塞，并引起在器官组织诸如心脏、脾和肾的坏融会贯通。梗塞可以是由肺器官组织中的红细胞和血纤蛋白链组成的红色梗塞。与梗塞相关的疾病可包括心肌梗塞、肺栓塞、脑血管意外(中风)、急性肾衰竭、外周动脉闭塞性疾病(例如坏疽)、抗磷脂综合征、脓毒症、巨细胞关节炎、疝气和肠扭转。

栓塞是可以引起缺血的一种病理状况。栓塞可以是从身体的一部分迁移并引起身体另一部分中的血管闭塞或阻塞的物体。栓塞可以是血栓栓塞、脂肪栓塞、空气栓塞、脓毒性栓塞、组织栓塞、异体栓塞、羊水栓塞。血栓栓塞可以是完全或部分从血栓形成部位脱离的血凝块。脂肪栓塞可以是逃逸至血液循环中的内源脂肪组织。骨折是脂肪组织泄漏至破裂的血管和动脉中的一个实例。空气栓塞可以是肺泡的破裂和泄漏至血管中的空气。锁骨下静脉穿刺或静脉内疗法是空气泄漏至血管中的实例。空气栓塞可以是气体诸如氮气和氦气，因为在血液中不溶并形成小气泡。

药学上可接受的盐和赋形剂

本文所述的鞭毛蛋白相关性组合物(和/或另外的试剂)可具有足够碱性的官能团，其可与无机或有机酸或羧基反应，其可与无机或有机碱反应，形成药学上可接受的盐。药学上可接受的酸加成盐从药学上可接受的酸形成，这在本领域中是熟知的。此类盐包括例如journalofpharmaceuticalscience,66,2-19(1977)和thehandbookofpharmaceuticalsalts；properties,selection,anduse.p.h.stahl和c.g.wermuth(编辑),verlag,zurich(switzerland)2002(将所述文献通过引用整体并入本文)中所列的药学上可接受的盐。

作为非限制性实例，药学上可接受的盐包括硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、蔗糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐、双羟萘酸盐、苯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙烯酸盐、氯代苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻乙酰氧基苯甲酸盐、萘-2-苯甲酸盐、异丁酸盐、苯基丁酸盐、α-羟基丁酸盐、丁炔-1,4-二羧酸盐、己炔-1,4-二羧酸盐、癸酸盐、辛酸盐、肉桂酸盐、乙醇酸盐、庚酸盐、马尿酸盐、苹果酸盐、羟基马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、丙炔酸盐、丙酸盐、苯丙酸盐、癸二酸盐、辛二酸盐、对溴苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、乙基磺酸盐、2-羟基乙基磺酸盐、甲基磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、萘-1,5-磺酸盐、二甲苯磺酸盐和酒石酸盐。

术语“药学上可接受的盐”还指具有酸性官能团(诸如羧酸官能团)和碱的本发明组合物的盐。合适的碱包括但不限于碱金属诸如钠、钾和锂的氢氧化物；碱土金属诸如钙和镁的氢氧化物；其它金属诸如铝和锌的氢氧化物；氨和有机胺诸如未取代的或羟基取代的单-、二-或三-烷基胺、二环己基胺；三丁基胺；吡啶；n-甲基、n-乙基胺；二乙基胺；三乙基胺；单-、双-或三-(2-oh-低级烷基胺)，诸如单-双-或或三-(2-羟乙基)胺、2-羟基-叔丁基胺或三-(羟基甲基)甲基胺、n,n-二-低级烷基-n-(羟基-低级烷基)-胺，诸如n,n-二甲基-n-(2-羟基乙基)胺或三-(2-羟基乙基)胺；n-甲基-d-葡糖胺；和氨基酸诸如精氨酸、赖氨酸等。

在一些实施方案中，本文所述的组合物呈药学上可接受的盐的形式。

另外，可将本文所述的任何鞭毛蛋白相关性组合物(和/或另外的试剂)作为包含药学上可接受的载体或媒介物的组合物的组分向受试者施用。此类组合物可任选地包含合适量的药学上可接受的赋形剂，以提供用于适当施用的形式。

药物赋形剂可以是液体，诸如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些油，诸如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。药物赋形剂可以是，例如盐水、阿拉伯树胶、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、胶体二氧化硅、尿素等。另外，可使用辅助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。在一个实施方案中，药学上可接受的赋形剂当向受试者施用时是无菌的。当静脉内施用本文所述的任何试剂时，水是有用的赋形剂。盐溶液和葡萄糖水溶液以及甘油溶液也可用作液体赋形剂，特别地用于注射液。合适的药物赋形剂还包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂乳、甘油、丙二醇、乙二醇、水、乙醇等。如果需要，本文所述的任何试剂还可包含少量的润湿剂或乳化剂或ph缓冲剂。

制剂、施用、给药和治疗方案

本发明包括在各种制剂中描述的鞭毛蛋白相关性组合物(和/或另外的试剂)。本文所述的任何鞭毛蛋白相关性组合物(和/或另外的试剂)可采取溶液、混悬剂、乳剂、滴剂、片剂、丸剂、丹剂(pellet)、胶囊剂、含有液体的胶囊剂、粉剂、持续释放、栓剂、乳剂、气雾剂、喷雾剂、混悬剂的形式或适合使用的任何其它形式。在一个实施方案中，组合物呈胶囊剂的形式(参见，例如，美国专利第5,698,155号)。合适的药物赋形剂的其它实例描述于remington’spharmaceuticalsciences1447-1676(alfonsor.gennaro编辑，第19版，1995)中，其通过引用并入本文。

必要时，鞭毛蛋白相关性组合物(和/或另外的试剂)还可包含增溶剂。同样地，试剂也可用本领域已知的合适的媒介物或递送装置进行递送。可将本文概述的联合治疗在单一递送媒介物或递送装置中共递送。用于施用的组合物可任选地包括局部麻醉剂诸如，例如利多卡因，以减轻注射部位的疼痛。

包含本发明的鞭毛蛋白相关性组合物(和/或另外的试剂)的制剂可以方便地以单位剂型提供，并且可以通过药学领域熟知的任何方法制备。此类方法通常包括使治疗剂与载体结合的步骤，所述载体构成一种或多种辅助成分。通常，通过将治疗剂均匀且紧密地与液体载体、细碎的固体载体或两者结合，然后如果需要，将产品塑形为所需制剂的剂型(例如，湿法或干法制粒、粉末混合物等)，随后使用本领域已知的常规方法压片来制备制剂。

在一个实施方案中，将本文所述的任何鞭毛蛋白相关性组合物(和/或另外的试剂)按照常规方法配制为适用于本文所述的施用模式的组合物。

施用途径包括例如：真皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、口服、舌下、鼻内、脑内、阴道内、经皮、直肠、通过吸入或局部(特别地对鼻、眼睛或皮肤)。在一些实施方案中，所述施用通过口服或通过肠胃外注射来实现。施用模式可以由从医师判定，并且部分地取决于医学病况的部位。在大多数情况下，施用导致本文所述的任何药剂释放至血流中。

可口服施用本文所述的任何鞭毛蛋白相关性组合物(和/或另外的试剂)。此类鞭毛蛋白相关性组合物(和/或另外的试剂)还可通过任何其它方便的途径施用，例如，通过静脉内输注或推注，经由通过上皮或粘膜内衬(例如，口腔粘膜、直肠和肠粘膜等)的吸收，并且可与另一种生物活性剂一起施用。施用可以是全身性的或局部的。各种递送系统是已知的，例如，脂质体中的包封、微粒、微胶囊、胶囊等中，并且可以用于施用。

在具体实施方案中，可能需要局部施用于需要治疗的区域。

在一个实施方案中，将本文所述的任何鞭毛蛋白相关性组合物(和/或另外的试剂)按照常规方法配制为适合于向人口服施用的组合物。用于口服递送的组合物可以是例如片剂、锭剂、水性或油性混悬剂、颗粒剂、粉剂、乳剂、胶囊剂、糖浆剂或酏剂。口服施用的组合物可包含一种或多种试剂，例如甜味剂诸如果糖、阿斯巴甜或糖精；调味剂诸如薄荷、冬青油或樱桃；着色剂；和防腐剂，以提供药学上可口的制剂。此外，当呈片剂或丸剂形式时，可将组合物包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而在延长的时期内提供持续作用。包围驱动本文所述的任何鞭毛蛋白相关性组合物(和/或另外的试剂)的渗透活性的选择性可渗透膜也适用于口服施用的组合物。在这些较后的平台中，来自围绕胶囊的环境的流体被吸入驱动化合物，所述化合物膨胀以使试剂或试剂组合物移位通过孔口。这些递送平台可提供基本上零级递送分布，与立即释放制剂的峰状分布型相反。延时材料诸如单硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯也可以是有用的。口服组合物可包括标准赋形剂诸如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素和碳酸镁。在一个实施方案中，赋形剂是药物级的。除了活性化合物外，混悬剂还可含有助悬剂诸如，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂、黄蓍胶等，及其混合物。

适于肠胃外施用(例如静脉内、肌内、腹膜内、皮下和关节内注射和输注)的剂型包括例如溶液、混悬剂、分散体、乳液等。还可以以无菌固体组合物(例如冻干组合物)的形式制备它们，可在即将使用前将其溶解或悬浮在无菌可注射介质中。它们可含有例如本领域已知的悬浮剂或分散剂。

本文所述的任何鞭毛蛋白相关性组合物(和/或另外的试剂)的剂量以及给药方案可取决于各种参数，包括但不限于所治疗的疾病、受试者的一般健康以及施用医生的判定。可在施用另外的治疗剂之前(例如，之前约5分钟、约15分钟、约30分钟、约45分钟、约1小时、约2小时、约4小时、约6小时、约12小时、约24小时、约48小时、约72小时、约96小时、约1周、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约8周或约12周)、同时或之后(例如，之后约5分钟、约15分钟、约30分钟、约45分钟、约1小时、约2小时、约4小时、约6小时、约12小时、约24小时、约48小时、约72小时、约96小时、约1周、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约8周或约12周)向有此需要的受试者施用本文所述的任何试剂。在各种实施方案中，可以以约1分钟的间隔、约10分钟的间隔、约30分钟的间隔、少于约1小时的间隔、约1小时的间隔、约1小时至约2小时的间隔、约2小时至约3小时的间隔、约3小时至约4小时的间隔、约4小时至约5小时的间隔、约5小时至约6小时的间隔、约6小时至约7小时的间隔、约7小时至约8小时的间隔、约8小时至约9小时的间隔、约9小时至约10小时的间隔、约10小时至约11小时的间隔、约11小时至约12小时间隔的间隔，不超过约24小时或不超过48小时的的间隔，施用本文所述的任何药剂。

与载体材料混合以产生单一剂量的本文所述的任何鞭毛蛋白相关性组合物(和/或另外的试剂)的量可根据所治疗的受试者和特定的施用模式而变化。可以采用体外或体内测定来帮助鉴定最佳剂量范围。

一般地，有用的剂量是本领域技术人员已知的。例如，可以参考physicians’deskreference，第66版，pdrnetwork；2012版(2011年12月27日)(其内容通过引用整体并入本文)来确定剂量。

本文所述的任何鞭毛蛋白相关性组合物(和/或另外的试剂)的剂量可以取决于几个因素，包括病况的严重程度，要治疗还是预防该病况，以及待治疗的受试者的年龄、体重和健康。另外，关于特定受试者的药物基因组学(基因型对治疗剂的药代动力学、药效学或效率谱的影响)信息可影响所用的剂量。此外，取决于多种因素，包括所施用的药剂的具体组合、施用时间、施用途径、制剂的性质、排泄速率、所治疗的具体疾病、病症的严重性以及病症的解剖位置，可稍微调整确切的个体剂量。可以预期剂量的一些变化。

通常，当向哺乳动物口服施用时，本文所述的任何鞭毛蛋白相关性组合物(和/或另外的试剂)的剂量可以是约0.001mg/kg/日至约100mg/kg/日、约0.01mg/kg/天至约50mg/kg/天或约0.1mg/kg/天至约10mg/kg/天。当向人口服施用时，本文所述的任何试剂的剂量通常为约0.001mg至约1000mg/日，约1mg至约600mg/日，或约5mg至约30mg/日。

对于通过肠胃外注射进行的本文所述的任何鞭毛蛋白相关性组合物(和/或另外的试剂)的施用，剂量通常为约0.1mg至约250mg/日，约1mg至约20mg/日，或约3mg至约5mg/日。可给予注射多达每日4次。通常，当口服或肠胃外施用时，本文所述的任何试剂的剂量通常为约0.1mg至约1500mg/日，或约0.5mg至约10mg/日，或约0.5mg至约5mg/日。可以施用高达约3000mg/日的剂量。

在另一个实施方案中，可以在囊泡中，特别地脂质体中进行递送(参见，langer,1990,science249:1527-1533；treat等，于liposomesinthetherapyofinfectiousdiseaseandcancer,lopez-berestein和fidler(编辑),liss,newyork，第353-365页(1989))。

本文所述的任何鞭毛蛋白相关性组合物(和/或另外的试剂)可以通过控制或持续释放手段或通过本领域普通技术人员熟知的递送装置来施用。实例包括，但不限于美国专利第3,845,770号、第3,916,899号、第3,536,809号、第3,598,123号、第4,008,719号、第5,674,533号、第5,059,595号、第5,591,767号、第5,120,548号、第5,073,543号、第5,639,476号、第5,354,556号和第5,733,556号(其各自通过引用整体并入本文)中描述的那些手段或装置。此类剂型可用于使用例如羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、可渗透膜、渗透系统、多层包衣、微粒、脂质体、微球体或其组合提供一种或多种活性成分的控制释放或持续释放，以提供不同比例的所需释放谱。本领域技术人员已知的合适的控制释放或持续释放(包括本文所述的那些)可容易地被选择来与本文所述的试剂的活性成分一起使用。本发明因而提供了适于口服施用的单一单位剂型，诸如但不限于适于控制释放或持续释放的片剂、胶囊、软胶囊和小胶囊。

活性成分的控制或持续释放可通过各种条件刺激，包括但不限于ph的变化、温度的变化、适当波长的光的刺激、酶的浓度或可用性、水的浓度或可用性或其它生理条件或化合物。

在另一个实施方案中，可使用聚合物材料(参见medicalapplicationsofcontrolledrelease,langer和wise(编辑),crcpres.,bocaraton,florida(1974)；controlleddrugbioavailability,drugproductdesignandperformance,smolen和ball(编辑),wiley,newyork(1984)；ranger和peppas,1983,j.macromol.sci.rev.macromol.chem.23:61；也参见levy等，1985,science228:190；during等，1989,ann.neurol.25:351；howard等，1989,j.neurosurg.71:105)。

在另一个实施方案中，可将控制释放系统放置在待治疗的靶区域附近，因此仅需要全身剂量的一部分(参见，例如，goodson，于medicalapplicationsofcontrolledrelease，同上，第2卷，第115-138页(1984))。可以使用由langer,1990,science249:1527-1533的综述中讨论的其它控制释放系统。

本文所述的任何鞭毛蛋白相关性组合物(和/或另外的试剂)的施用可以独立地是每日1至4次或每月1至4次，或每年1至6次或每两年、三年、四年或五年1次。施用可持续约1天或约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约1年、约2年、约3年的持续时间，甚至可以是受试者的一生。在许多情况下将指示慢性的长期施用。可将剂量可以作为单一剂量施用或分成多个剂量。一般地，对于延长的时期，应以设定的间隔施用期望的剂量，通常至少在数周或数月内，尽管可能需要数月或数年或更长的更长施用期。

利用本文所述的任何鞭毛蛋白相关性组合物(和/或另外的试剂)的剂量方案可以根据多种因素进行选择，所述因素包括受试者的类型、物种、年龄、体重、性别和医学状况；待治疗的病况的严重性；施用途径；受试者的肾或肝功能；个体的药物基因组学构成；和所使用的本发明的具体化合物。本文所述的任何鞭毛蛋白相关性组合物(和/或另外的试剂)可以以单一日剂量施用，或者每日总剂量可以以每日两次、三次或四次的分剂量施用。此外，可在整个剂量方案中连续施用而不间歇施用本文所述的任何鞭毛蛋白相关性组合物(和/或另外的试剂)。

联合治疗和缀合

在一些实施方案中，本发明提供鞭毛蛋白相关性组合物和方法，所述方法还包括向受试者施用另外的试剂。在一些实施方案中，本发明涉及共施用和/或共配制。可共同配制和/或共同施用本文所述的组合物。

在一些实施方案中，本文所述的任何鞭毛蛋白相关性组合物在与另一试剂共施用时协同作用，并且以低于当此类药剂用作单一疗法时通常使用的剂量的剂量施用。在各种实施方案中，可将本文提及的任何试剂与本文所述的任何鞭毛蛋白相关性组合物组合使用。

在一些实施方案中，本发明涉及作为额外试剂的化疗剂。

化疗剂的实例包括但不限于烷化剂，诸如塞替派和cytoxan环磷酰胺；烷基磺酸盐类诸如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙啶类诸如苯并多巴，卡波醌、美妥替哌和乌瑞替派；乙烯亚胺类和甲基密胺，包括六甲蜜胺、三乙撑蜜胺、三乙撑磷酰胺、三乙撑硫代磷酰胺和三轻甲蜜胺；番荔枝内酯(acetogenins)(例如，布拉他辛和布拉它辛酮)；喜树碱(包括合成类似物拓扑替康)；苔藓抑素；卡莉他汀类；cc-1065(包括其阿多来新、卡折来新和比泽来新合成类似物)；隐藻素类(例如，隐藻素1和隐藻素8)；多拉司他汀；多卡米星(包括合成类似物kw-2189和cb1-tm1)；软珊瑚醇；水鬼蕉碱(pancratistatin)；葡枝珊瑚醇；海绵抑制素；氮芥诸如苯丁酸氮芥、萘氮芥、胆磷酰胺、雌莫司汀、异环磷酰胺、双氯乙基甲胺、盐酸氧氮芥、美法仑、新氮芥、苯芥胆留醇、泼尼莫司汀、曲磷胺、尿嘧啶氮芥；亚硝脲类诸如卡莫司汀、氯脲菌素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀和雷莫司汀；抗生素类诸如烯二炔类抗生素(例如，加利车霉素，尤其是加利车霉素γii和加利车霉素ωii(参见，例如，agnew,chem.intl.ed.engl.,33:183-186(1994))；达内霉素，包括达内霉素a；双磷酸盐类，诸如氯膦酸盐；埃斯波霉素；以及新制癌菌素发色团和相关色蛋白烯二炔抗生素发色团)、阿克拉霉素、放线菌素、氨茴霉素、偶氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素c、卡柔比星、洋红霉素、嗜癌霉素、色霉素、放线菌素d、柔红霉素、地托比星、6-二氮杂-5-氧-l-正亮氨酸、亚德理亚霉素(adriamycin)、多柔比星(包括吗啉代-多柔比星、氰基吗啉代-多柔比星、2-吡咯啉多柔比星和脱氧多柔比星)、表柔比星、依索比星、伊达比星、麻西罗霉素、丝裂霉素类诸如丝裂霉素c、霉酷酸、诺拉霉素、橄榄霉素、培洛霉素、泊非霉素、嘌呤霉素、三铁阿霉素、罗多比星、链黑菌素、链佐星、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁、佐柔比星；抗代谢物类诸如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-fu)；叶酸类似物诸如二甲叶酸、甲氨蝶呤、蝶罗呤、三甲曲沙；嘌呤类似物诸如氟达拉滨、6-疏基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物诸如安西他滨、阿扎胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、双脱氧尿苷、去氧氟尿苷、依诺他滨、氟尿苷；雄激素类诸如卡鲁睾酮、丙酸屈他雄酮、表硫雄醇、美雄烷、睾内酯；抗肾上腺类诸如氨鲁米特、米托坦、曲洛司坦；叶酸补充剂诸如亚叶酸；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸；恩尿嘧啶；安吖啶；bestrabucil；比生群；依达曲沙；地磷酰胺；地美可辛；地吖醌；依洛尼塞；依利醋铵；爱波喜龙；依托格鲁；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；氯尼达明；美登木素生物碱类诸如美登素和安丝菌素；米托胍腙；米托蒽醌；莫呢达醇；二胺硝吖啶；喷司他丁；蛋氨氮芥；吡柔比星；洛索蒽醌；鬼臼酸；2-乙基酰胼；丙卡巴胼；psk多糖复合物(jhsnaturalproducts,eugene,oreg.)；雷佐生；根霉素；西索菲兰；螺旋锗；替奴佐酸；三亚胺醌；2,2',2"-三氯三乙胺；单端孢霉烯类(例如，t-2毒素、疣孢菌素a、杆孢菌素a和蛇行菌素)；乌拉坦；长春地辛；达卡巴嗪；甘露莫司汀；二溴甘露醇；二漠卫矛醇；哌泊溴烷；gacytosine；阿糖胞苷(“ara-c")；环磷酰胺；塞替派；紫杉烷类，例如泰素(taxol)紫杉醇(bristol-myerssquibboncology,princeton,n.j.)、abraxanecremophor-free，白蛋白工程化的紫杉醇纳米颗粒制剂(americanpharmaceuticalpartners,schaumberg,111.)和泰素帝(taxotere)多西他赛(rhone-poulencrorer,antony,france)；苯丁酸氮芥；健择(gemzar)吉西他滨；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；铂类似物诸如顺铂、奥沙利铂和卡铂；长春碱；铂；依托泊苷(vp-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；诺维本(navelbine)、长春瑞滨；诺肖林(novantrone)；替尼泊苷；依达曲沙；道诺霉素；氨基蝶呤；希罗达；伊班膦酸盐；伊立替康(camptosar,cpt-11)(包括伊立替康与5-fu和甲酰四氢叶酸的治疗方案)；拓扑异构酶抑制剂rfs2000；二氟甲基鸟氨酸(dmfo)；维a酸类诸如视黄酸；卡培他滨；考布他汀；甲酰四氢叶酸(lv)；奥沙利铂，包括奥沙利铂治疗方案(folfox)；拉帕替尼(tykerb)；减少细胞增殖的pkc-α、raf、h-ras、egfr(例如，埃罗替尼(特罗凯(tarceva))和vegf-a的抑制剂，以及任何上述试剂的药学上可接受的盐、酸或衍生物。另外，治疗方法还可包括使用放射。另外，治疗方法还可包括使用光动力疗法。

在一些实施方案中，本文所述的鞭毛蛋白相关性组合物(和/或另外的试剂)包括被修饰(即通过将任何类型的分子共价附接于组合物，以使得共价附接不阻止组合物的活性)的衍生物。例如，如但不限于，衍生物包括已通过，除其它以外，糖基化、脂化、乙酰化、聚乙二醇化、磷酸化、酰胺化、通过已知的保护/封闭基团的衍生化、蛋白水解切割、与细胞配体或其它蛋白质的键接等修饰的组合物。可通过已知技术进行任何大量化学修饰，包括但不限于特异性化学裂解、乙酰化、甲酰化、衣霉素的代谢合成等。另外，所述衍生物可含有一个或多个非经典氨基酸。

在其它实施方案中，本文所述的鞭毛蛋白相关性组合物(和/或另外的试剂)还包含细胞毒性剂，其在示例性实施方案中包含毒素、化疗剂、放射性同位素、引起细胞凋亡或细胞死亡的试剂。可将此类试剂与本文所述的组合物缀合。

因此，可翻译后修饰本文所述的鞭毛蛋白相关性组合物(和/或另外的试剂)，以添加效应子部分诸如化学接头、可检测部分诸如荧光染料、酶、底物、生物发光材料、放射性材料和化学发光部分，或功能部分诸如例如链霉抗生物素蛋白、抗生物素蛋白、生物素、细胞毒素、细胞毒性剂和放射性材料。

示例性细胞毒性剂包括但不限于甲氨蝶呤、氨基喋呤、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶氨烯咪胺；烷化剂诸如氮芥、苯丁酸氮芥、美法仑、卡莫司汀(bsnu)、丝裂霉素c、洛莫司汀(ccnu)、1-甲基亚硝脲、环磷酰胺、氮芥、白消安、二溴甘露醇、链脲佐菌素、丝裂霉素c、顺-二氯二胺铂(ii)(ddp)顺铂和卡铂(帕拉帕汀)；蒽环霉素包括柔红霉素(以前称为道诺霉素)、多柔比星(亚德利亚霉素)、地托比星、洋红霉素、伊达比星、表柔比星、米托蒽醌和比生群；抗生素类包括更生霉素(放线菌素d)、博来霉素、加利车霉素、光辉霉素和安曲霉素(amc)；和抗有丝分裂剂诸如长春花生物碱、长春新碱和长春碱。其它细胞毒性剂包括紫杉醇(泰素)、蓖麻毒素、假单胞菌外毒素、吉西他滨、细胞松弛素b、短杆菌肽d、溴化乙锭、依米丁、依托泊苷、替尼泊苷、秋水仙碱、二羟基炭疽菌素二酮、1-脱氢睾酮、糖皮质激素、普鲁卡因、丁卡因、利多卡因、普萘洛尔、嘌呤霉素、丙卡巴肼、羟基脲、天冬酰胺酶、皮质类固醇、米托坦(mytotane)(o,p'-(ddd))、干扰素和这些细胞毒性剂的混合物。

其它细胞毒性剂包括但不限于化疗剂如卡铂、顺铂、紫杉醇、吉西他滨、加利车霉素、多柔比星、5-氟尿嘧啶、丝裂霉素c、放线菌素d、环磷酰胺、长春新碱、博来霉素、vegf拮抗剂、egfr拮抗剂、铂、泰素、伊立替康、5-氟尿嘧啶、吉西他滨、甲酰四氢叶酸、甾类、环磷酰胺、美法仑、长春花生物碱(例如，长春碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨)、盐酸氮芥、酪氨酸激酶抑制剂、放射疗法、性激素拮抗剂、选择性雄激素受体调节剂、选择性雌激素受体调节剂、pdgf拮抗剂、tnf拮抗剂、il-1拮抗剂、白细胞介素(例如il-12或il-2)、il-12r拮抗剂、偶联有毒素的单克隆抗体、肿瘤抗原特异性单克隆抗体、爱必妥、阿瓦斯丁、培妥珠单抗、抗-cd20抗体、利妥昔单抗(rituxan)、奥瑞珠单抗、奥法木单抗、dxl625、或其任何组合。可将来自植物和细菌的毒性酶诸如蓖麻毒素、白喉毒素和假单胞菌毒素缀合于治疗剂(例如抗体)以产生细胞类型特异性杀伤试剂(youle等，proc.nat'lacad.sci.usa77:5483(1980)；gilliland等，proc.nat'lacad.sci.usa77:4539(1980)；krolick等，proc.nat'lacad.sci.usa77:5419(1980))。

其它细胞毒性剂包括如由goldenberg在美国专利第6,653,104号中描述的细胞毒性核糖核酸酶。本发明的实施方案还涉及放射免疫缀合物，其中在使用或不使用复合物形成剂的情况下将发射α或β粒子的放射性核素稳定偶联至抗体或其结合片段。此类放射性核素包括β发射体诸如磷-32、钪-47、铜-67、镓-67、钇-88、钇-90、碘-125、碘-131、钐-153、镥-177、铼-186或铼-188、以及α-发射体诸如砹-211、铅-212、铋-212、铋-213或锕-225。

示例性可检测部分还包括但不限于辣根过氧化物酶、乙酰胆碱酯酶、碱性磷酸酶、β-半乳糖苷酶和荧光素酶。其它示例性荧光材料包括但不限于罗丹明、荧光素、异硫氰酸荧光素、伞形酮、二氯三嗪基胺、藻红蛋白和丹磺酰氯。其它示例性化学发光部分包括但不限于鲁米诺。其它示例性生物发光材料包括但不限于荧光素和水母发光蛋白。其它示例性放射性材料包括但不限于碘-125、碳-14、硫-35、氚和磷-32。

在各种实施方案中，本发明的另外的试剂包括以下的一种或多种：血液制品、集落刺激因子、细胞因子和/或生长因子、抗生素、稀释剂和/或阻断剂、流变剂或螯合剂、干细胞移植物、抗氧化剂或自由基以及放射防护剂。

在一些实施方案中，血液制品是一种或多种造血生长因子诸如非格司亭(例如neupogen)、粒细胞集落刺激因子(g-csf)，其可以任选地被聚乙二醇化(例如neulasta)；沙格司亭(leukine)；以及粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(gm-csf)和ksf。

在一些实施方案中，另外的试剂是一种或多种细胞因子和/或生长因子，其可通过补充和/或保护放射敏感性干细胞群体来赋予放射防护。具有最小副作用的放射防护可通过使用干细胞因子(scf，c-kit配体)、flt-3配体和白细胞介素-1片段il-1b-rd来实现。可通过诱导干细胞的增殖(例如通过所有提及的细胞因子)和防止其凋亡(例如通过scf)来实现保护。所述治疗允许白细胞及其前体在放射前累积，从而使得在放射后能够更快地重建免疫系统。scf用在1.3-1.35的范围内的剂量修改因子(dmf)有效地挽救致死性辐照的小鼠，并且也有效地对抗胃肠综合征。flt-3配体还在小鼠和兔中提供强保护作用。

几种因子，尽管在性质上不是细胞因子，刺激免疫细胞的增殖，并且可以以本文所述的剂量和方案与鞭毛蛋白相关性组合物组合使用。例如，5-aed(5-雄烯二醇)是刺激细胞因子表达并增加对细菌和病毒感染的抗性的甾类。合成化合物诸如三氯(二氧亚乙基-o,o'-)碲酸盐(as-101)，也可用于诱导许多细胞因子的分泌和与鞭毛蛋白相关性组合物的组合。生长因子和细胞因子也可用于提供抗胃肠综合征的保护作用。角质细胞生长因子(kgf)促进肠粘膜中的增殖和分化，并且增加肠隐窝中的辐照后细胞存活。造血细胞因子和放射防护剂scf也可增加肠干细胞存活和相关的短期生物体存活。

在某些实施方案中，可将鞭毛蛋白相关性组合物添加至细胞因子的方案(例如对于非格司亭(g-csf)，2.5-5μg/kg/dqds.c.(100-200μg/m²/d)；对于沙格司亭(gm-csf)，5-10μg/kg/dqds.c.(200-400μg/m²/d)；和/或对于培非司亭(pegg-csf)，6mg/s.c.)。

在一些实施方案中，抗生素是抗细菌(抗革兰阳性和抗革兰阴性试剂)和/或抗真菌剂和/或抗病毒剂中的一种或多种。作为非限制性实例，在一些实施方案中，抗生素可以是喹诺酮，例如环丙沙星、左氧氟沙星、具有假单胞菌覆盖的第三代或第四代头孢菌素：例如，头孢吡肟、头孢他啶或氨基葡糖苷：例如庆大霉素、阿米卡星、青霉素或阿莫西林、阿昔洛韦、万古霉素。在各种实施方案中，抗生素靶向铜绿假单胞菌(pseudomonasaeruginosa)。

在一些实施方案中，另外的试剂是稀释剂和/或阻断剂。例如，可使用稳定的碘化物(例如液体(thyroshield)和片剂(iosat)ki(nukepills)、radblock、i.a.a.a.m.、no-rad、lifeextension(lef)、ki4u、nukeprotect、proki))。可将每日130mg剂量的口服碘化钾(ki)与鞭毛蛋白相关性组合物结合使用。

在一些实施方案中，另外的试剂是流变剂或螯合剂。示例性流变剂包括丙基硫尿嘧啶和甲巯咪唑，其可以减少甲状腺对放射性化合物的保留。另外，可将鞭毛蛋白相关性组合物与增加口腔液一起用于人患者以促进排泄。示例性螯合剂是水溶性的并且在尿中排泄。示例性螯合剂包括dtpa和edta。二巯基丙醇与汞、铅、砷、金、铋、铬和镍形成稳定的螯合物，因此其可被考虑来用于处理这些元素的放射性同位素的内部污染。青霉胺螯合铜、铁、汞、铅、金和可能的其它重金属。

在一些实施方案中，另外的试剂是干细胞移植物(例如骨髓移植物、pbsct、msct)。在一些实施方案中，干细胞转移物是clt-008(cellerant)的remestemcel-l(osiris)。

在一些实施方案中，另外的试剂是抗氧化剂或自由基。可用于本发明的实践的抗氧化剂和自由基清除剂包括但不限于：硫醇诸如半胱氨酸、半胱胺、谷胱甘肽和胆红素；氨磷汀(wr-2721)；维生素a；维生素c；维生素e；以及黄酮类诸如印度零陵香(对罗勒)、赶草素和巢菜素。

在一些实施方案中，所述另外的试剂可以是放射防护剂例如抗氧化剂(例如氨磷汀和维生素e、γ生育三烯酚(维生素e部分)和染料木黄酮(大豆副产物))、细胞因子(例如干细胞因子)、生长因子(例如角质细胞生长因子)、甾类(例如5-雄烯二醇)、三氯(二氧亚乙基-o,o')碲酸盐、甲状腺保护剂(例如碘化钾(ki)或碘酸钾(kio3)(例如液体(thyroshield)和片剂(iosat)ki(nukepills)、radblock、i.a.a.a.m.、no-rad、lifeextension(lef)、ki4u、nukeprotect、proki))、抗恶心剂、抗腹泻剂、止吐剂(例如口服预防性止吐剂)诸如格拉司琼(kytril)、昂丹司琼(zofran)和具有或不具有地塞米松的5-ht3阻断剂)、镇痛药，抗焦虑剂、镇静剂，细胞因子疗法和抗生素。

可用作另外的试剂的胃灌洗和催吐剂可用于在摄入有毒物质之后立即和完全地排空胃。也可用作额外试剂的泻药、轻泻药和灌肠剂可减少放射性物质在结肠中的停留时间。其它另外的试剂包括离子交换树脂，其可限制摄入或吸入的放射性核素、亚铁氰化铁(普鲁士蓝)和藻酸盐的胃肠摄取，其已在人体内用于加速铯-137的粪便排泄。

在其它实施方案中，另外的药剂可以是用于治疗放射相关性病症的药剂，诸如，例如5-aed(humanetics)、ex-rad(onconova)、二丙酸倍氯米松(soligenix)、脱毒内毒素、ea-230(exponentialbiotherapies)、on-01210.na(onconova)、血栓调节素α(paion)、remestemcel-l(osiris)、bio-100、bio-200、bio-300、bio-400、bio-500(humanetics)、clt-008(cellerant)、edl-2000(rxbio)、homspera(immuneregen)、mndteip(aeoluspharmaceuticals)、rlip-76(terapio)以及rx-100和rx101(rxbio)。

另外，在一些实施方案中，可将鞭毛蛋白相关性组合物(和/或另外的试剂)与屏蔽、放射暴露时间的减少以及减少身体暴露的试剂的使用(例如手套、面罩、头罩、防护服(例如抗污染服诸如tyvekanti-csuits或mopp-4)的使用)组合使用。

编码治疗剂的病毒载体和表达所述病毒载体的细胞

在各种实施方案中，本发明的鞭毛蛋白相关性组合物(和/或另外的试剂)由病毒载体和转化的细胞表达。例如，本文所述的病毒载体和转化的人细胞可以表达本发明的组合物。在一个实施方案中，表达治疗剂的病毒载体或人细胞能够在肿瘤附近表达所述试剂。可在体内修饰细胞，或可选择地可通过多种方法诸如通过注射向患者施用离体修饰的细胞。

在一个实施方案中，所述细胞是肿瘤细胞。对于离体转化，可辐照此类肿瘤细胞以消除细胞复制的能力，如本领域已知的，同时在施用后保持治疗剂的瞬时表达。对于体内转化，非整合型表达载体可以是优选的。

在某些实施方案中，肿瘤细胞是自体的或内源性的。在前一种情况下，从患者获取肿瘤细胞，用编码治疗剂的构建体进行转染或转导，并例如在辐照后重新引入患者。在后一种情况下，通过局部施用如本文所述的适当构建体体内转化肿瘤细胞。

在替代实施方案中，经修饰的肿瘤细胞是同种异体的。因此，可在细胞系中维持同种异体肿瘤细胞。在该情况下，可从细胞系选择肿瘤细胞，对所述细胞进行辐照，并引入患者。

能够产生鞭毛蛋白相关性组合物(和/或另外的试剂)的经修饰的人细胞可通过用编码治疗剂的表达载体转染或转导细胞来制备。用于表达鞭毛蛋白相关性组合物(和/或另外的试剂)或治疗剂的组合的表达载体可通过本领域公知的方法制备。

在各种实施方案中，可以以一种或多种核酸构建体的形式向患者施用鞭毛蛋白相关性组合物(和/或另外的试剂)。

在一个实施方案中，构建体包含逆转录病毒载体。逆转录病毒载体能够将编码鞭毛蛋白相关性组合物(和/或另外的试剂)的dna永久整合至细胞基因组中。因此，在离体操作自体或同种异体细胞的情况下，可制备组成型产生鞭毛蛋白相关性组合物(和/或另外的试剂)的稳定细胞系。在一个实施方案中，在向患者施用之前辐照细胞。经辐照的细胞产生鞭毛蛋白相关性组合物(和/或另外的试剂)，持续有限的时间。

在一个实施方案中，表达构建体包含sfv载体，其在哺乳动物细胞中表现高水平的瞬时表达。在例如lundstrom,expertopin.biol.ther.3:771-777(2003)(通过引用整体并入本文)中描述了sfv载体。因此，在体内操作患者的内源细胞的情况下，可实现鞭毛蛋白相关性组合物(和/或另外的试剂)的高水平瞬时表达。

能够在体内表达重组蛋白的系统是本领域已知的。例如，所述系统可以使用在fang等，naturebiotech.23(5):584-590(2005)和美国专利公布第2005/0003506号(所述文献和专利公布的公开内容通过引用整体明确地并入本文)中公开的2a介导的抗体表达系统。本领域已知的其它系统也被考虑，并且也可适于在体内产生鞭毛蛋白相关性组合物(和/或另外的试剂)，如本文中所描述的。

在各种实施方案中，可将本文公开的表达鞭毛蛋白相关性组合物(和/或另外的试剂)的细胞或本文公开的本发明的试剂的施用与刺激抗原呈递细胞的细胞因子的施用组合，所述细胞因子是诸如粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(gm-csf)、巨噬细胞集落刺激因子(m-csf)、粒细胞集落刺激因子(g-csf)、白细胞介素3(il-3)、白细胞介素12(il-12)、干扰素等或表达此类细胞因子的细胞疫苗。在一些实施方案中，表达鞭毛蛋白相关性组合物(和/或其它试剂)的细胞被进一步修饰来表达此类细胞因子。可将已知增强t细胞增殖和分泌的另外的蛋白质和/或细胞因子，诸如il-1、il-2、b7、抗cd3和抗cd28与本发明的鞭毛蛋白相关性组合物(和/或另外的试剂)同时或顺次使用，以增强免疫反应和/或刺激共刺激途径和/或诱导效应t细胞的活化/增殖。

载体和转化方法

编码鞭毛蛋白相关性组合物(和/或另外的试剂)的表达载体可以是病毒或非病毒的。病毒载体优选用于体内使用。本发明的表达载体包含编码鞭毛蛋白相关性组合物(和/或另外的试剂)的核酸或其互补序列，所述核酸任选地可操作地连接至在哺乳动物细胞中有功能的表达控制区或其互补序列。所述表达控制区能够驱动可操作地连接的阻断剂和/或刺激剂编码核酸的表达，以使得在用所述表达载体转化的人细胞中产生阻断剂和/或刺激剂。

表达控制区是影响可操作地连接的核酸的表达的调控多核苷酸(有时在本文中称为元件)，诸如启动子和增强子。

本发明的表达载体的表达控制区能够在人细胞中表达可操作地连接的编码核酸。在一个实施方案中，所述细胞是肿瘤细胞。在另一个实施方案中，所述细胞是非肿瘤细胞。

在一个实施方案中，所述表达控制区将可调节的表达赋予可操作地连接的核酸。信号(有时称为刺激)可增加或减少与此类表达控制区可操作地连接的核酸的表达。响应于信号增加表达的此类表达控制区通常被称为可诱导的。响应于信号减少表达的此类表达控制区通常被称为是可抑制的。通常，此类元件赋予的增加或减少的量与存在的信号量成比例；信号量越大，表达的增加或减少越大。

在一个实施方案中，本发明考虑使用能够响应于提示而瞬时实现高水平表达的诱导型启动子。当在肿瘤细胞附近时，通过将转化的细胞暴露于适当的提示，诱导用包含此类表达控制序列的鞭毛蛋白相关性组合物(和/或另外的试剂)的表达载体转化的细胞瞬时产生高水平的试剂。示例性诱导型表达控制区包括包含诱导启动子的那些表达控制区，所述诱导型启动子用提示诸如小分子化学化合物来进行刺激。具体实例可见于例如美国专利第5,989,910号、第5,935,934号、第6,015,709号和第6,004,941号(其各自通过引用整体并入本文)中。

表达控制区包括全长启动子序列诸如天然启动子和增强子元件，以及保留全部或部分的全长或非变体功能的子序列或多核苷酸变体。如本文中所用，当用于提及核酸序列、子序列或片段时，术语“功能性的”及其语法上的变体意指该序列具有天然核酸序列(例如，非变体或未经修饰的序列)的一个或多个功能。

如本文中所用，“可操作连接”是指允许它们以其预期方式起作用的所描述的组分的物理并置。在与核酸可操作地连接的表达控制元件的实例中，关系是使得控制元件调节核酸的表达。通常，将调节转录的表达控制区并置在转录核酸的5'末端附近(即“上游”)。表达控制区也可位于转录序列的3'末端(即，“下游”)或在转录物内(例如，在内含子中)。表达控制元件可位于离转录序列一定距离处(例如，离所述核酸100至500个、500至1000个、2000至5000个或更多个核苷酸)。表达控制元件的具体实例是启动子，其通常位于转录序列的5'。表达控制元件的另一个实例是增强子，其可位于转录序列的5'或3'，或在转录序列内。

在人细胞中有功能的表达系统是本领域公知的，并且包括病毒系统。通常，在人细胞中起作用的启动子是能够结合哺乳动物rna聚合酶并启动b7-h4配体编码序列的下游(3')转录(转录成mrna)的任何dna序列。启动子将具有转录起始区，其通常位于编码序列的5'端附近，并且通常地tata盒位于转录起始位点上游的25-30个碱基对。tata盒被认为指导rna聚合酶ii在正确的位点开始rna合成。启动子通常还含有上游启动子元件(增强子元件)，通常位于tata盒上游的100至200个碱基对。上游启动子元件决定启动转录的速率并且可在任一方向上起作用。作为启动子特别有用的是来自哺乳动物病毒基因的启动子，因为病毒基因常常被高度表达并具有广泛的宿主范围。实例包括sv40早期启动子、小鼠乳腺肿瘤病毒ltr启动子、腺病毒主要晚期启动子、单纯疱疹病毒启动子和cmv启动子。

通常，被哺乳动物细胞识别的转录终止和多聚腺苷酸化序列是位于翻译终止密码子3'的调节区，因此与启动子元件一起位于编码序列的侧翼。通过位点特异性翻译后切割和多腺苷酸化形成成熟mrna的3'末端。转录终止子和多腺苷酸化信号的实例包括源自sv40的那些。还可在表达构建体中包含内含子。

存在多种可用于将核酸引入活细胞的技术。适于将核酸在体外转移至哺乳动物细胞中的技术包括脂质体、电穿孔、显微注射、细胞融合、基于聚合物的系统、deae-葡聚糖、病毒转导、磷酸钙沉淀法等的使用。为了进行体内基因转移，还可使用许多技术和试剂，包括脂质体；基于天然聚合物的递送媒介物，诸如壳聚糖和明胶；病毒载体也优选用于体内转导。在一些情况下，期望提供靶向剂，诸如对肿瘤细胞表面膜蛋白是特异的抗体或配体。当使用脂质体时，结合与胞吞作用相关的细胞表面膜蛋白的蛋白质可用于靶向和/或促进摄取例如对特定细胞类型具有向性的衣壳蛋白或其片段、在循环中经历内化的蛋白质的抗体、靶向细胞内定位和增强细胞内半衰期的蛋白质。例如由wu等，j.biol.chem.262,4429-4432(1987)和wagner等，proc.natl.acad.sci.usa87,3410-3414(1990)描述了受体介导的内吞作用的技术。

在合适的情况下，还可使用基因递送剂诸如，例如整合序列。许多整合序列是本领域已知的(参见，例如，nunes-duby等，nucleicacidsres.26:391-406,1998；sadwoski,j.bacteriol.,165:341-357,1986；bestor,cell,122(3):322-325,2005；plasterk等，tig15:326-332,1999；kootstra等，ann.rev.pharm.toxicol.,43:413-439,2003)。这些包括重组酶和转座酶。实例包括cre(sternberg和hamilton,j.mol.biol.,150:467-486,1981)、λ(nash,nature,247,543-545,1974)、flp(broach等，cell,29:227-234,1982)、r(matsuzaki等，j.bacteriology,172:610-618,1990)、cpc31(参见，例如，groth等，j.mol.biol.335:667-678,2004)、睡眠美容、水手家族的转座酶(plasterk等，同上)和用于整合病毒诸如aav、逆转录病毒的组分，以及具有提供病毒整合的组分诸如逆转录病毒或慢病毒的ltr序列和aav的itr序列的抗病毒(kootstra等，ann.rev.pharm.toxicol.,43:413-439,2003)。

病毒载体

在一个方面，本发明提供了用于表达鞭毛蛋白相关性组合物(和/或另外的试剂)的表达载体，其为病毒载体。用于基因治疗的许多病毒载体是已知的(参见，例如，lundstrom,trendsbiotechnol.,21:117,122,2003)。

示例性病毒载体包括选自抗病毒(lv)、逆转录病毒(rv)、腺病毒(av)、腺相关病毒(aav)和α病毒的那些病毒，尽管也可使用其它病毒载体。对于体内使用，不整合入宿主基因组中的病毒载体是优选的，诸如α病毒和腺病毒，其中α病毒是特别优选的。α病毒的示例类型包括辛德毕斯病毒(sindbisvirus)、委内瑞拉马脑炎(vee)病毒(venezuelanequineencephalitis(vee)virus)和塞姆利基森林病毒(semlikiforestvirus)(sfv)，其中sfv是特别优选的。对于体外使用，整合至宿主基因组中的病毒载体是优选的，诸如逆转录病毒、aav和抗病毒。

在一个实施方案中，所述病毒载体在转导的人细胞中提供瞬时高水平表达。

在一个实施方案中，所述病毒载体不提供鞭毛蛋白相关性组合物(和/或其它试剂)编码核酸至转导的人细胞的基因组中的整合。

在另一个实施方案中，所述病毒载体提供鞭毛蛋白相关性组合物(和/或另外的试剂)编码核酸至转导的人细胞的基因组中的整合。

在一个实施方案中，本发明提供了体内转导人细胞的方法，包括将实体瘤在体内与本发明的病毒载体接触。

在另一个实施方案中，本发明提供了离体转导人细胞的方法，包括将人细胞离体地与本发明的病毒载体接触。在一个实施方案中，所述人细胞是肿瘤细胞。在一个实施方案中，人细胞是同种异体的。在一个实施方案中，所述肿瘤细胞源自患者。在一个实施方案中，人细胞是非肿瘤细胞，诸如，例如抗原呈递细胞(apc)或t细胞。

如本领域所熟知的，可修饰病毒颗粒包衣以改变特异性和改善细胞/组织靶向。也可在其它媒介物例如脂质体中递送病毒载体。脂质体还可具有附着于其表面以改善细胞/组织靶向的靶向部分。

在一些实施方案中，本发明提供了表达本发明的治疗剂的人细胞。在各种实施方案中，所述人细胞表达接近例如患者的肿瘤细胞的试剂。

诊断和预测方法

在一些方面，本发明提供了用于鉴定可响应利用tlr5激动剂的治疗的受试者的方法。在一些实施方案中，本发明提供确定患者的肿瘤是否表达tlr5的方法。

tlr5表达可以是用于确定患者的肿瘤或发育不良的等级和/或进展的预测标志物。在一些实施方案中，本文所述的鞭毛蛋白相关性组合物(和/或另外的试剂)可用于确定特定癌症的肿瘤等级和/或分期。

肿瘤等级是用于根据癌细胞在显微镜下看起来的异常程度以及肿瘤可能生长和扩散的速度来分类癌细胞的系统。当确定肿瘤等级时考虑许多因素，包括细胞的结构和生长模式。用于确定肿瘤等级的特定因子可随每种类型的癌症而变化，并且是本领域已知的。

组织学等级，也称为分化，是指肿瘤细胞与相同组织类型的正常细胞类似的程度。核级指肿瘤细胞中细胞核的大小和形状以及正在分裂的肿瘤细胞的百分比。

基于癌细胞的微观外观，病理学家通常通过4个严重程度：1级、2级、3级和4级来描述肿瘤等级。1级肿瘤的细胞类似于正常细胞，并且倾向于缓慢生长和繁殖。1级肿瘤通常被认为在行为上是最不具侵袭性的。相反，3级或4级肿瘤的细胞看起来不像相同类型的正常细胞。3级和4级肿瘤倾向于比具有较低等级的肿瘤更快速地生长和更快地扩散。美国癌症联合委员会建议用于对肿瘤进行分级的以下指南：gx级不能被评估(未确定的等级)；g1-良好地分化的(低等级)；g2-中度分化的(中等级)；g3-低分化(高等级)；和g4-未分化(高等级)。

分级系统对于每种类型的癌症是不同的。例如，病理学家使用gleason系统来描述前列腺癌细胞的分化程度。gleason系统使用从2级到10级的分数。较低的gleason分数描述良好-分化的，侵袭性较小的肿瘤。较高的分数描述了低分化，更具侵袭性的肿瘤。其它分级系统包括例如用于乳腺癌的bloom-richardson系统和用于肾癌的fuhrman系统。

癌症存活率或存活统计可以指在某种类型的癌症下存活特定量的时间的人的百分比。癌症统计通常使用总体五年存活率。例如，膀胱癌的总的五年存活率发生率为80％，即诊断为膀胱癌的每100个人体内有80个在诊断后存活5年，在膀胱癌诊断的5年内每100个中死亡20个。可使用其他类型的存活率，例如：无疾病存活率(达到缓解的癌症患者的数目)和无进展存活率(仍然有癌症，但他们的疾病不进展的人数)。

在一些实施方案中，本文所述的鞭毛蛋白相关性组合物(和/或另外的试剂)可用于建立肿瘤等级以用于特定癌症的诊断或预后，包括在施用本文公开的鞭毛蛋白相关性组合物(和/或另外的试剂)之前、期间和/或之后，和/或在施用抗癌剂或疗法之前、期间和/或之后预测存活率、无疾病存活率和/或无进展存活率。

在一些实施方案中，将本文所述的鞭毛蛋白相关性组合物(和/或另外的试剂)用作对肿瘤等级评分以帮助选择和/或预测治疗结果的方法的一部分。例如，本文描述的鞭毛蛋白相关性组合物(和/或另外的试剂)可用于将来自患者的癌症诊断或鉴定作为i期(例如未局部晚期的)，预测需要不太积极的治疗。或者，本文所述的治疗剂可用于将来自患者的癌症诊断或鉴定为ii期或iii期(例如，癌症可以是局部晚期的)，预测需要更积极的治疗。类似地，鞭毛蛋白相关性组合物(和/或另外的试剂)可用于将来自患者的癌症诊断或鉴定为iv期，或者是转移性的，预测需要非常积极的治疗。

在一些实施方案中，所述癌症是不可切除的。不可切除的癌症是由于转移灶的数量或者因为其在手术危险区域中而不能通过手术去除的恶性肿瘤。在一些实施方案中，本文所述的治疗剂用作治疗肿瘤的方法的一部分，以帮助选择治疗的性质和/或时间安排/施用，包括例如在化学疗法和/或放射治疗之前施用减小肿瘤体积的抗癌剂，和/或增加或减少向患者施用的化学疗法或放射治疗的剂量。

在一些实施方案中，所述癌症是多药耐药的。例如，患者可以已经历了一个或多个化学疗法周期，没有实质反应。可选择地或另外地，所述肿瘤具有一个或多个多药耐药性的标志物。因此，如本文中所用，术语多药耐药意指对联合化学疗法的至少一个周期表现出无反应性，或可选择地，对以下试剂(包括与其可比较的试剂)的至少两种已评分为抗性的癌症：多西紫杉醇、紫杉醇、多柔比星、表柔比星、卡铂、顺铂、长春碱、长春新碱、奥沙利铂、卡莫司汀、氟尿嘧啶、吉西他滨、环磷酰胺、异环磷酰胺、拓扑替康、埃罗替尼、依托泊苷和丝裂霉素。在一些实施方案中，本文所述的治疗剂用于确定肿瘤是否响应于一种或多种化疗剂、放射疗法和/或其它抗癌疗法。

在其它实施方案中，癌症是在对初始癌症的常规化学疗法之后的复发。通常，复发性癌症已经产生了耐药性，因此特别难以治疗，并且常常具有不良的存活预后。

在一些实施方案中，本文所述的鞭毛蛋白相关性组合物(和/或另外的试剂)用作取代性能状态的肿瘤评价方法的一部分。性能状态可使用本领域已知的用于对患者的性能状态评分的任何系统和方法来定量。该测量常常用于确定患者是否可以接受化学疗法、剂量调整和/或确定姑息治疗的强度。存在各种评分系统，包括karnofsky评分和zubrod评分。平行评分系统包括整体功能评价(gaf)评分，其已被纳入作为精神病学诊断和统计手册(dsm)的第五轴。

较高的性能状态(例如，使用karnofsky评分系统的至少约80％或至少约70％)可以指示防止疾病状态进展的治疗，并且增强患者接受化学疗法和/或放射治疗的能力。例如，当本文所述的治疗剂表现出较高的性能状态时，患者是非卧床的并且能够自我护理。在其它实施方案中，当本文所述的治疗剂表现出低性能状态(例如，使用karnofsky评分系统的小于约50％，小于约30％或小于约20％)时，患者很大程度上局限于床或椅子，甚至对于自我护理也是失能的。

karnofsky得分从100至0，其中100是“完美的”健康，0是死亡。得分可以10的间隔使用，其中：约100％是正常的，没有抱怨，无疾病迹象；约90％能够正常活动，几乎没有疾病的症状或体征，约80％是具有一些困难的正常活动，一些症状或体征；约70％是自我关照，不能正常活动或工作；约60％需要一些帮助，可以照顾大多数个人需求；约50％需要经常帮助，需要频繁的医疗护理；约40％是残疾，需要特殊照顾和帮助；约30％是严重残疾，指示入院，但无死亡风险；约20％病得厉害，迫切需要入院，需要支持措施或治疗；约10％是垂死的，快速进行性致命疾病过程。

用于性能状态的zubrod评分系统包括：0，完全活动，能够无限制地进行所有疾病前的表现；1，身体剧烈活动受限，但不卧床并且能够进行轻或久坐性质的工作，例如，灯塔工作、，办公室工作；2，不卧床并且能够进行所有自我护理，但不能进行任何工作活动，达到和约超过约50％的清醒时间；3，只能有限的自我护理，局限于床或椅子超过约50％的清醒时间；4，完全残疾，不能进行任何自我护理，完全局限于床或椅子；5，死亡。

在一些实施方案中，使用本文所述的治疗剂根据elston&ellis,histopathology,1991,19:403-10(其通过引用整体并入本文)来对肿瘤的组织学样品进行分级。在一些实施方案中，本文所述的治疗剂用于建立肿瘤等级以用于特定癌症的诊断或预后。

在一些实施方案中，本文所述的鞭毛蛋白相关性组合物(和/或另外的试剂)可用于评价受试者和/或来自受试者(例如癌症患者)的样本。在一些实施方案中，评价是诊断、预后和/或对治疗的反应中的一种或多种。

诊断是指尝试确定或鉴定可能的疾病或病症(诸如，例如，癌症)的过程。预后是指预测疾病或病症(诸如，例如癌症)的可能结果。完整的预后通常包括预期的持续时间、功能以及疾病过程(诸如进行性衰退、间歇性危机或突然的不可预测的危机)的描述。对治疗的反应是当接受治疗时患者的医学结果的预测。作为非限制性实例，对治疗的反应可以是病理学完全反应、存活和复发概率。

在各种实施方案中，本文所述的诊断和预测方法包括评估蛋白质的存在、不存在或水平。在另一个实施方案中，本文所述的方法包括评价核酸的存在、不存在或表达水平。本文所述的组合物可用于这些测量。例如，在一些实施方案中，本文所述的方法包括将肿瘤的样本或从肿瘤培养的细胞与本文所述的治疗剂接触。

在一些实施方案中，本发明包括肿瘤样品(包括活检或手术样本样品)的测量。在一些实施方案中，活检是人活检。在各种实施方案中，活检是冷冻肿瘤组织样本、培养的细胞、循环的肿瘤细胞和福尔马林固定的石蜡包埋的肿瘤组织样本的任一种。在一些实施方案中，肿瘤样本可以是活检样品，诸如冷冻的肿瘤组织(冷冻切片)样本。如本领域已知的，冷冻切片可使用低温恒温器，其在冷冻器内部包含切片机。将手术样本放置在金属组织盘上，然后将其固定在卡盘中并快速冷冻至约-20℃至约-30℃。将样本包埋在由例如聚乙二醇和聚乙烯醇组成的凝胶状介质中。将冷冻的组织用低温恒温器的切片机部分冷冻切割，并且任选地将切片拾取在玻璃载片上并染色。在一些实施方案中，肿瘤样本可以是活检样品，诸如培养的细胞。这些细胞可以使用本领域已知的常规细胞培养技术进行处理。这些细胞可以是循环肿瘤细胞。在一些实施方案中，肿瘤样本可以是活检样品，诸如福尔马林固定石蜡包埋的(ffpe)肿瘤组织样本。如本领域已知的，可将活检标本置于具有福尔马林(水和甲醛的混合物)或者一些其它流体的容器中，以保存其。可将组织样品置于具有热石蜡的模具中。蜡冷却以形成保护组织的固体块。将具有包埋的组织的石蜡块置于切片机上，其切割非常薄的组织片。在某些实施方案中，肿瘤样本含有少于约100mg的组织，或在某些实施方案中，含有约50mg或更少的组织。肿瘤标本(或活组织检查)可含有约20mg至约50mg组织，诸如约35mg组织。组织可以例如作为一个或多个(例如1个、2个、3个、4个或5个)针活检(例如，使用14规针或其它合适的尺寸)。在一些实施方案中，活检是细针抽吸，其中将长而细的针插入可疑区域，并使用注射器抽出流体和细胞以用于分析。在一些实施方案中，活检是芯针活检，其中在芯针活检期间使用具有切割尖端的大针以从可疑区域抽出组织柱。在一些实施方案中，活检是真空辅助活检，其中抽吸装置增加通过针提取的流体和细胞的量。在一些实施方案中，活检是图像引导的活检，其中将针吸活检与成像过程诸如，例如x射线、计算机化断层摄影(ct)、磁共振成像(mri)或超声组合。在其他实施方案中，可以通过装置诸如活检系统获得样品，所述活检系统是用于乳腺活检的激光引导的真空辅助活检系统。

在一些实施方案中，诊断和预测方法和/或评价可指导治疗(包括利用本文所述的治疗剂的治疗)。在一个实施方案中，评价可指导切除后辅助疗法的使用或停止。辅助疗法(也称为辅助护理)，是除了最主要、主要或初始治疗以外给予的治疗。作非限制性实例，辅助疗法可以是通常在手术后(其中所有可检测的疾病已被除去，但其中因隐匿性疾病而仍然存在复发的统计学风险)给予的另外的治疗。在一些实施方案中，本文所述的治疗剂用作癌症治疗中的辅助疗法。在一些实施方案中，本文所述的治疗剂在癌症治疗中用作唯一的辅助疗法。在一些实施方案中，本文所述的治疗剂在癌症治疗中被拒绝用作辅助疗法。例如，如果患者不可能对本文所述的治疗剂反应或将具有最小反应，则为了生活质量的目的而可以不施用治疗，并且避免无效化学疗法的不必要的毒性。在这种情况下，可以使用姑息治疗。

在一些实施方案中，在切除之前将本文所述的治疗剂作为新辅助疗法施用。在某些实施方案中，新辅助疗法是指在任何手术之前使肿瘤萎缩和/或消退的疗法。在一些实施方案中，新辅助疗法意指在手术前向癌症患者施用化学疗法。在一些实施中，新辅助化学疗法意指在手术之前向癌症患者施用本文所述的治疗剂。对于其通常考虑新辅助化学疗法的癌症的类型包括例如乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌、宫颈癌、膀胱癌和肺癌。在一些实施方案中，本文所述的治疗剂在癌症治疗中用作新辅助疗法。在一些实施方案中，所述用途是在切除之前。在一些实施方案中，在癌症治疗中拒绝将本文所述的治疗剂用作新辅助疗法。例如，如果患者不可能对本文所述的治疗剂反应或将具有最小反应，则可为了生活质量的目的而不施用治疗，并且避免无效化学疗法引起的不必要的毒性。在这种情况下，可以使用姑息治疗。

受试者和/或动物

在一些实施方案中，受试者和/或动物是哺乳动物，例如人、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、牛、猪、兔、绵羊或非人灵长类动物诸如猴、黑猩猩或狒狒。在其它实施方案中，受试者和/或动物是非哺乳动物，诸如，例如斑马鱼。在一些实施方案中，受试者和/或动物可包包含荧光标记的细胞(利用例如gfp)。在一些实施方案中，受试者和/或动物是包含荧光细胞的转基因动物。

在一些实施方案中，受试者和/或动物是人。在一些实施方案中，所述人是儿科的人。在其它实施方案中，所述人是成人。在其它实施方案中，所述人是老年人。在其它实施方案中，可将人称为患者。

在某些实施方案中，所述人的年龄范围为约0个月至约6个月大、约6至约12个月大、约6至约18个月大、约18至约36个月龄大、约1至约5岁、约5至约10岁、约10至约15岁、约15至约20岁、约20至约25岁、约25至约30岁、约30至约35岁、约35至约40岁、约40至约45岁、约45至约50岁、约50至约55岁、约55至约60岁、约60至约65岁、约65至约70岁、约70至约75岁、约75至约80岁、约80至约85岁、约85至约90岁、约90至约95岁或约95至约100岁。

在其它实施方案中，受试者是非人动物，因此本发明涉及兽医用途。在具体实施方案中，非人动物是家庭宠物。在另一个具体实施方案中，非人动物是家畜。

试剂盒

本发明提供了可简化本文所述的任何试剂的施用的试剂盒。本发明的示例性试剂盒包括本文所述的以单位剂型存在的任何组合物。在一个实施方案中，单位剂型是容器，诸如预填充的注射器，其可以是无菌的，含有本文所述的任何试剂和药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或媒介物。试剂盒还可包含指导本文所述的任何试剂的使用的标签或印刷说明书。试剂盒还可包括开睑器、局部麻醉剂和用于施用位置的清洁剂。试剂盒还可包含本文所述的一种或多种另外的试剂。在一个实施方案中，试剂盒包含含有有效量的本发明的组合物和有效量的另一种组合物(如本文所述的那些组合物)的容器。

定义

将以下定义与本文公开的本发明结合使用。除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的技术人员通常理解的相同的含义。

如本文所使用的，“一个/一种(a)”、“一个/一种(an)”或“该(the)”可以表示一个或不止一个。

另外，当结合所引用的数字指示使用时，术语“约”意指所引用的数字指示加上或减去高达所引用的数字指示的10％。例如，语言“约50”覆盖45至55的范围。

当与医学用途结合使用时，“有效量”是对于提供目标疾病的可测量的治疗、预防或发病率的降低是有效的量。

如本文中所使用的，如果在试剂或刺激存在的情况下相对于此类调节的不存在，活性和/或作用的读出减少显著的量，例如减少至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约97％、至少约98％或更多、高达且包括至少约100％，则某物“减少”。如本领域普通技术人员将理解的，在一些实施方案中，活性降低，并且一些下游读出将减小，但其它读出可增加。

相反，如果在试剂或刺激存在的情况下相对于此类试剂或刺激的不存在，活性和/或作用的读出例如增加显著的量，例如增加至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约97％、至少约98％或更高、高达并包括至少约100％或更高、至少约2倍、至少约3倍、至少约4倍、至少约5倍、至少约6倍、至少约7倍、至少约8倍、至少约9倍、至少约10倍、至少约50倍、至少约100倍，则活性“降低”。

如本文中所述，除非另有说明，否则所有组成百分比均按总组合物的重量计。如本文中所用，词语“包括”及其变体旨在是非限制性的，以使得列表中的项目的引述不排除也可在该技术的组合物和方法中使用的其它类似项目。类似地，术语“能够”和“可以”及其变体旨在是非限制性的，以使得实施方案能够包含或可以包含某些元素或特征的引述不排除本技术的不包含那些元素或特征的其它实施方案。

虽然在本文中使用开放性术语“包含”作为术语诸如包括、含有或具有的同义词来描述和要求保护本发明，但是本发明或其实施方案可以备选地使用替代术语诸如“由...组成”或“基本上由...组成”来描述。

如本文所使用的，词语“优选的”和“优选地”是指在某些情况下提供某些益处的技术的实施方案。然而，在相同或其他情况下，其它实施方案也可以是优选的。此外，一个或多个优选实施方案的引述并不意味着其它实施方案是无用的，并且不旨在将其它实施方案排除在本技术的范围之外。

本文所述的实现治疗作用所需的组合物的量可根据用于特定目的的常规方法凭经验确定。通常，为了施用治疗剂(例如本文所述的鞭毛蛋白相关性组合物(和/或另外的剂))以用于治疗目的，以药理学有效剂量给予治疗剂。“药理学有效量”、“药理学有效剂量”、“治疗有效量”或“有效量”是指足以产生所需的生理作用的量或能够实现所需的结果(特别是用于治疗病症或疾病)的量。本文使用的有效量将包括足以例如延迟病症或疾病的症状的发展，改变病症或疾病的症状的进程(例如，减缓病症或疾病的症状进展)，减少或消除病症或疾病的一个或多个症状或性能，以及逆转病症或疾病的症状。例如，向患有癌症的患者施用治疗剂不仅在基础病况被根除或改善时，而且还在患者报告与疾病相关的症状的严重性或持续时间减少时提供治疗益处，例如，肿瘤负荷的减轻，循环肿瘤细胞的减少，无进展存活的增加。治疗益处还包括停止或减缓基础疾病或病症的进展，而不管是否实现改善。

有效量、毒性和治疗效率可通过细胞培养物或实验动物中的标准制药程序来确定，所述程序例如用于测定ld50(对约50％的群体致死的剂量)和ed50(在约50％的人口中治疗上有效的剂量)。剂量可根据所使用的剂型和所使用的施用途径而变化。毒性与治疗作用之间的剂量比是治疗指数，并且可以表示为比率ld50/ed50。在一些实施方案中，表现出大的治疗指数的组合物和方法是优选的。最初可从体外测定法，包括例如细胞培养测定法估计治疗有效剂量。此外，还可在动物模型中配制剂量以获得包括在细胞培养物中或在合适的动物模型中测定的ic50的循环血浆浓度范围。所述组合物在血浆中的水平可以例如通过高效液相色谱测量。可通过合适的生物测定法监测任何特定剂量的作用。剂量可由医生确定并且根据需要调整以适合观察到的治疗作用。

在某些实施方案中，所述作用将导致至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约50％、至少约70％或至少约90％的可定量的变化。在一些实施方案中，所述作用将导致约10％、约20％、约30％、约50％、约70％或甚至约90％或更多的可定量的变化。治疗益处还包括停止或减缓基础疾病或病症的进展，而不管是否实现改善。

在某些实施方案中，将治疗癌症的药理学有效量通常将调节症状至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％或至少约50％。在示例性实施方案中，此类调节将导致例如癌细胞数量的统计学显著的和可量化的变化。

本发明通过以下非限制性实施例进一步说明。

实施例

实施例1：具有相对于cblb502的改善的效率的鞭毛蛋白相关性组合物的工程化

a.结构-活性关系分析(sar)：

包括定点诱变和缺失的组合的分析结果示于图2中。在大肠杆菌(e.coli)中表达cblb502的所得变体，通过以下方法进行纯化和表征：(i)通过基于竞争的荧光偏振(fp)测定，使用鱼来源的tlr5胞外结构域的重组纯化的片段在无细胞系统中测定相对结合亲和力，和(ii)通过基于细胞的荧光素酶报道分子测定，使用野生型cblb502作为参照(如yoon等(2012)中所述的)测定相对信号传导效率。该分析证实了结构域d1的氨基酸区段和某些残基在根据3d结构预测的主界面和次级界面的形成中的作用(图3)。其还显示了结构域d0对于信号传导(但不是主要结合)的重要性，尽管该域的实际作用仍然未知。该分析还显示，只有d0(c_d0)的c-末端片段是必需的，而n-末端片段可以被消除而不丧失信号传导活性(如在例如缺失变体s33(seqidno:17)一样)。

主界面和次级界面以及cblb502的δ-d0缺失变体中的突变体的信号传导活性的体内测试显示了与体外信号传导数据的相关性。这通过将不同剂量的各种突变体(重组纯化和脱毒的蛋白质)注射至nf-κb-荧光素酶报道小鼠中并测量各种器官中的荧光素酶活性来建立(参见图4，图a-e)。

简言之，如所指示的，用cblb502突变体(每组3只小鼠)皮下注射nf-κb荧光素酶报道小鼠。所使用的相对注射量基于它们在基于细胞的nf-κb报道分子测定中的信号传导效率。注射后3小时收集器官，并在干冰中快速冷冻。通过粉碎器官，随后使用补充有蛋白酶抑制剂的ripa缓冲液裂解来制备组织匀浆。对于荧光素酶测定，将20μl的每种裂解物与30μl荧光素试剂(bright-glo荧光素酶测定系统，promegainc.)混合，并使用光度计定量荧光素酶活性。基于使用bradford测定法测量的蛋白质浓度，将荧光素酶活性标准化。结果表明，尽管对于s33突变体观察到的肝脏中的反应适度地增加约3倍，但该突变体显示，在膀胱和大肠中观察到强得多的增强(在0.3μg的相同剂量下>10倍)。

在另外的系统sar期间，产生了大量截短的变体，并且主要表征(使用基于荧光素酶的cblb502生物活性测定或使用lacz报道系统的标准cblb502生物活性测定)其信号传导活性。这些缺失(部分地由图5中的简图举例说明的)允许我们精细化最小基本核心的边界并解决长度(从33aa至12aa)与标签的位置(n-末端对比c-末端)的潜在相关性以及测试使接头区最小化的可能性(如构建体“33ml”(seqidno:35)中)。

在表2中提供了包含广泛sar分析的cblb502变体的列表。不希望受理论束缚，其中最重要的观察是消除内源c_d0区段的至少一半，仅留下其被c-末端his-标签(帽的存在对于活性是必需的，因为变体33-485失去约90％的信号传导活性，参见表2)加帽的n-末端一半(470-485)的基本可能性。这些观察结果一起表明，不希望受理论束缚，d0结构域对与tlr5的直接相互作用仅有微小(如果有的话)贡献，并且其作用可限于维持d1结构域的结构完整性。另一方面，残基c_d0区段(470-485)不能被除去，或被c_d0的c-末端一半(485-504)或其它序列(例如gfp的片段(如在cgd1中)或n-d0区段(如在新构建体mf233(seqidno:123)中)，参见下表2)替代。同时，一些极性残基可以在该区段中被丙氨酸替代而没有明显的活性损失(参见表2)。

总之，变体cblb502-485ct(“cblb533”(seqidno:71))表示cblb502的无信号传导活性损失(至少在体外)的最终最小化的结果。该变体(233aa长)比cblb502(329aa)短30％。(参见图5)。

对具有删除的n_d0区段和原始33aan-末端标签(图5)的最小化-cblb502-s33(seqidno:17)中的关键中间体完成了体内表征。相应的重组纯化的蛋白在体外显示几乎完全的信号传导活性(表2)。值得注意的是，在与cblb502并行进行的nf-κb-luc-报道小鼠中的体内测试的第一个结果显示基于xenogen成像的cblb502-s33在体内的显著更高的效力(图6)。单个器官中的荧光素酶活性的更加定量的分析显示，虽然肝脏中的反应中度增加约3倍，但在膀胱和大肠中观察到强得多的增强(>10倍，在0.3μg的相同剂量下)(图7)。

重要的是，在放射防护效力水平上也观察到增强的反应(图8)。

该观察结果表明，不希望受理论束缚，cblb502的最小化变体可在较低剂量下高效地用于抗急性放射综合征(ars)适应症。该增强的效力还可以以放射缓解模式(暴露之后施用)表现出来。该预期得到观察到的更强的细胞因子反应(包括被选择作为cblb502pd-生物标志物并且被证明对于其放射缓解活性是机理上必需的(burdelya等2008)的关键细胞因子(g-csf和il-6))(图9)证实。

在nf-κb信号传导、放射防护和细胞因子产生(pd)的水平上的cblb502-s33体内活性的相关增强的显而易见的原理是显著改善的pk(图10)。cblb502-s33在血浆中的增强的持久性可能反映对蛋白水解的更高稳定性或更可能地，在某些器官/组织中(例如在肝脏中)不太有效的“捕获”和从循环的较慢清除，从而增加其它组织的暴露。后一种解释提供了此类组织(例如外周血细胞)对药物的moa的贡献的另外证据。

作为非限制性概述，cblb502-s33的表征显示sar分析和迭代最小化递送具有改善的药理学性质的生物活性蛋白质变体。该信息用于设计、工程化cblb533和表征cblb533的最终设计。

sar结果表明基于变体cblb502-485ct(具有或不具有另外的突变)的cblb533的最终设计。可以以足够的量产生该蛋白质，并且以与针对通过测试放射缓解性质额外扩展的中间先导候选物cblb502-s33进行的分析类似的分析在体内表征其。重要的是，它们提供了用于设计去免疫化的nextgen药物候选物cblb543的最佳支架。

实施例2：具有相对于cblb502降低的抗原性的鞭毛蛋白相关性组合物的工程化。

在体外显示中和活性的抗cblb502抗体(预先存在的或/和通过cblb502处理加强的)也应当中和其nf-κb信号传导(和从而治疗)活性。这通过在小鼠中的直接实验来证实(图11)。实际上，在nf-κb荧光素酶小鼠中注射cblb502中和人血清或单克隆抗体完全消除器官(活的)裂解物中的荧光素酶活性。

在该实验中，对5组nf-kb报道小鼠(每组3只)静脉内注射(1)pbs、(2)非中和血清、(3)中和血清(第15天放血)，(4)mab7c、(5)mab11d，将动物在45分钟后放血。以每只小鼠100μg的剂量使用所述单克隆抗体。在初始注射抗体后1小时，向所有小鼠皮下注射cblb502(1μg)。在注射cblb502后3小时对动物进行成像，收集肝脏以制备裂解物。来自该研究的结果示于表3中。

按照以下方案测量荧光素酶的比活性。使用生物粉碎机在干冰上粉碎肝样品。添加750μl1xreporter裂解缓冲液(promega目录号e397a)+1x蛋白酶抑制剂混合物(pic，sigmap8340)，将匀浆的混合物在4℃，13,000rpm下离心30分钟。将上清液收集至干净的eppendorf管中，并测量上清液的蛋白质浓度。加入20μl上清液和20μl荧光素酶缓冲液(promegae2620)。将所有蛋白质浓度针对最低蛋白质样品进行标准化，并相应地加入，并使用具有pic的裂解缓冲液调整上清液的体积。在发光板(luminoplate)读数器上测量荧光素酶活性。

表3：通过在报道小鼠中注射抗血清和抗体(中和非中和的)来进行cblb502的体内中和

概述提供于下文中(并示于表4和5以及图12中)。

表4:cblb502表位作图和去免疫化

表5：通过用多种人抗血清的抗体滴定(elisa)检测cblb502缺失变体的抗原性

初始研究基于线性表位的计算预测、一系列截短变体的抗原性(通过elisa用一系列人血清样品评估的)的比较分析以及这样的观察：缺失变体445(关于组成，参见表2)显著失去针对相当短的氨基酸区段(440-470)内的主要表位的存在的抗原性。然而，基于该前提产生的大量突变体的抗原性分析未证实这些预测(参见图12)。

基于这些观察，在以下工作中，将方法调整为使用预测的结构(潜在不连续的)表位(图13)，测试中间突变体的“中和抗原性”(在信号传导测定中通过中和ab的抑制程度评估的)。我们从使用全长cblb502支架进展至第一截短的先导cblb502-s33(关于组成，参见表2)，以及其进一步修饰s33mx(seqidno:150)进展。

在第一系列设计的突变体中，在降低对针对cblb502产生的中和单克隆抗体和中和抗血清的敏感性方面取得了实质性进展。在一系列含有明显的未诱导的中和抗体的滴度的人正常血清中观察到改善。

为了解决该问题，设计并表征了另一系列的突变体。

作为此类迭代的结果，大多数中和表位被定位和消除而无信号传导活性的损失(参见表4)。

为了工程化第一代完全活性的“去免疫化的”cblb502先导候选物(cblb543)，进行以下步骤。

如上所述获得的表位作图数据(参见表5)为去免疫化的cblb543先导候选物(cblb502-s33mx(seqidno:150))的最终设计提供了基础。该蛋白质被工程化，并且通过信号传导活性(未改变的)和中和抗原性来进行表征。如图14中所示(关于个体数据，参见表4)，在该蛋白质中，中和抗原性相较于cblb502显著降低。与cblb502-s33ml(seqidno:35)(用于先导工程的截短的支架)的额外比较显示，该效应归因于突变的组合而非减小的大小。

实施例3：去免疫化的变体(cblb502-33mx和cblb502-s33)的效力和药理学性质

进行研究以评价选定的鞭毛蛋白相关性组合物的pk/pd性质。具体地，将部分去免疫化的蛋白cblb502-33mx的pk/pd性质与cblb502的pk/pd性质进行比较。因此，该研究建立了工程化的新变体cblb502-33mx的功能性和药理学特征，所述变体具有显著降低的“中和抗原性”并从而在体外信号传导测定中抗人中和抗体中和的中和。

pk/pd研究的存活期：将320只c57bi6小鼠用于实验，每组10只小鼠。静脉内注射cblb502(1和2μg/kg)和33mx(1和2μg/kg)。在处理后5分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、8小时和24小时后处死动物，收集血浆样品。

pk测量：根据基于标准elisa的方案，使用cblb502和33mx校准曲线测量血浆样品中的cblb502和33mx的浓度。

pk测量的结果示于图15中。图15的图a和b显示小鼠血浆样品中的cblb502和33mx的定量。(blq-低于定量限)。因此，cblb502-33mx具有与亲本cblb502非常相似的pk特性，即它以大致相同的速率从循环中清除。因此，cblb502的pk特性不被工程化来使构建体去免疫(例如在cblb502-33mx的背景中)的突变消除。

将相同的320个血浆样品用于细胞因子分布表征，以用于33mx相较于cblb502的pd特性的分析。数据(图16)显示cblb502-33mx具有与亲本cblb502非常相似的pd分布。因此，cblb502的pd特性也未被工程化来使构建体去免疫(例如在cblb502-33mx的背景中)的突变消除。

将亲本cblb502的体内信号传导与中间变体cblb502-s33(在去免疫化之前最小化的)和cblb502-33mx(i期去免疫化的终产物)进行比较。使用小鼠中的nf-κb-荧光素酶报告基因测定，并用以下蛋白之一注射小鼠：cblb502(以0.1μg、0.3μg、1μg和3μg的剂量)、cblb502-s33(以0.1μg、0.3μg、1μg和3μg的剂量)和cblb502-33mx(以0.1μg、0.3μg、1μg和3μg的剂量)。处理后3小时处死小鼠，收获以下器官并在-80℃下冷冻：肝、膀胱、小肠和大肠、心脏、脾、肺、脑和肾。使用bright-glo荧光素酶测定溶液(promega)测量器官裂解物中的荧光素酶活性，并将其表示为荧光素酶比活性(rlu/mg的蛋白质+/-sem)。

图17中所示的实验结果证明去免疫化的候选物33mx的nf-κb激活能力与s33和cblb502相似，并且在某些器官(例如，大肠和肺)中甚至超过这些蛋白在某些器官中的活性

因此，除其它以外，本实施例显示去免疫化的变体cblb502-33mx在一些参数上完全保持或超过了原始cblb502的生物活性和药理学特征。

实施例4：33mx在局部头颈部辐照的鼠模型中的体内功效

相较于cblb502，以多种剂量评价33mx在辐照背景下的体内作用。在每次辐照后1小时注射治疗，从而防止损伤并在分次h&n辐照后加速组织恢复。

评价6个组8只小鼠，并按照图18中呈现数据的顺序列出(在对于8种组织类型的系列中，对于每种组织类型从左到右鉴定条)：组1(媒介物)：6gy×5次，间隔24小时(总共30gy)，在每次ir后1小时注射pbs-tween，组6(33mx，0.03μg)：6gy×5次，间隔24小时(总共30gy)，在每次ir后1小时注射0.03μg33mx，组5(33mx，0.1μg)：6gy×5次，间隔24小时(总共30gy)，在每次ir后1小时注射0.1μg33mx，组4(33mx，0.3μg)：6gy×5次，间隔24小时(总共30gy)，在每次ir后1小时注射0.3μg33mx，组3(33mx，1μg)：6gy×5次，间隔24小时(总共30gy)，在每次ir后1小时注射1μg33mx，和组2(cblb502,0.1μg)：6gy×5次，间隔24小时(总共30gy)，在每次ir后1小时注射0.1μgcblb502(该剂量在单独的研究中被确定为特别有效的)。

在第一次ir(第0天)后第10天，取所有小鼠用于小鼠上皮、舌、上部食管、唾液腺和皮肤的组织病理学分析。

研究的结果示于图18中。损伤得分基于组织切片的组织学评价。得分值标度：0表示无损伤，4表示最高损伤。

等同物

虽然本发明已经结合其具体实施方案进行了描述，但是应当理解的是，其能够进一步修改，而且本申请意图覆盖本发明的任何如下变化形式、用途、或改编，其一般遵循本发明的原理，并且包括诸如在本发明所属技术领域内的已知或惯例实践范围内和可以应用于前文所提出的实质特征及如下在所附权利要求书的范围内的本公开内容的偏离。

本领域技术人员将仅使用常规实验来认识或能够确定本文具体描述的具体实施方案的许多等同物。此类等同物旨在被包括在所附权利要求的范围内。

通过引用并入

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<170>patentin3.5版

<210>1

<211>505

<212>prt

<213>都柏林沙门氏菌

<400>1

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<220>

<223>合成序列

<400>12

glyprosergly

1

<210>13

<211>12

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>13

glyseralaglyseralaalaglyserglygluphe

1510

<210>14

<211>4

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>14

glyserprogly

1

<210>15

<211>18

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>15

lysgluserglyservalsersergluglnleualaglnpheargser

151015

leuasp

<210>16

<211>16

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>16

serproglyileserglyglyglyglyglyileleuaspsermetgly

151015

<210>17

<211>300

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>17

metargglyserhishishishishishisglymetalasermetthr

151015

glyglyglnglnmetglyargaspleutyraspleuvalproarggly

202530

seralalysaspproserglyleuargileasnseralalysaspasp

354045

alaalaglyglnalailealaasnargphethrserasnilelysgly

505560

leuthrglnalaserargasnalaasnaspglyileserilealagln

65707580

thrthrgluglyalaleuasngluileasnasnasnleuglnargval

859095

arggluleuservalglnalathrasnglythrasnseraspserasp

100105110

leulysserileglnaspgluileglnglnargleuglugluileasp

115120125

argvalserasnglnthrglnpheasnglyvallysvalleusergln

130135140

aspasnglnmetlysileglnvalglyalaasnaspglygluthrile

145150155160

thrileaspleuglnlysileaspvallysserleuglyleuaspgly

165170175

pheasnvalasnserproglyileserglyglyglyglyglyileleu

180185190

aspsermetglythrleuileasngluaspalaalaalaalalyslys

195200205

serthralaasnproleualaserileaspseralaleuserlysval

210215220

aspalavalargserserleuglyalaileglnasnargpheaspser

225230235240

alailethrasnleuglyasnthrvalthrasnleuasnseralaarg

245250255

serargilegluaspalaasptyralathrgluvalserasnmetser

260265270

lysalaglnileleuglnglnalaglythrservalleualaglnala

275280285

asnglnvalproglnasnvalleuserleuleuarg

290295300

<210>18

<211>48

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>18

gcagattctgcagcaggctggttgataatctggcgcaggctaaccagg48

<210>19

<211>60

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>19

tctaaagcgcagattctgcagcaggctggtacttccgttctggcgcaggctaaccaggtt60

<210>20

<211>48

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>20

cctggttagcctgcgccagattatcaaccagcctgctgcagaatctgc48

<210>21

<211>936

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>21

taatacgactcactataggggaattgtgagcggataacaattcccctctagaataatttt60

gtttaactttaagaaggagatatacatatgcggggttctcatcatcatcatcatcatggt120

atggctagcatgactggtggacagcaaatgggtcgggatctgtacgacctggttccgcgc180

ggtagcgcgaaggatccgtctggtctgcgtatcaacagcgcgaaagacgatgcggcaggc240

caggcgattgctaaccgcttcacttctaatatcaaaggtctgactcaggcttcccgtaac300

gctaacgacggcatttctattgcgcagaccactgaaggtgcgctgaatgaaatcaacaac360

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aatcagactcaatttaacggtgttaaagtcctgtctcaggacaaccagatgaaaatccag540

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cttggccttgatgggttcaatgttaattccccgggaatttccggtggtggtggtggaatt660

ctagactccatgggtacattaatcaatgaagacgctgccgcagccaagaaaagtaccgct720

aacccactggcttcaattgattctgcattgtcaaaagtggacgcagttcgttcttctctg780

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ctgaactccgcgcgtagccgtatcgaagatgctgactatgcaacggaagtttctaatatg900

tctaaagcgcagattctgcagcaggctggttgataa936

<210>22

<211>281

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>22

metargglyserhishishishishishisglymetalasermetthr

151015

glyglyglnglnmetglyargaspleutyraspleuvalproarggly

202530

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354045

alaalaglyglnalailealaasnargphethrserasnilelysgly

505560

leuthrglnalaserargasnalaasnaspglyileserilealagln

65707580

thrthrgluglyalaleuasngluileasnasnasnleuglnargval

859095

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100105110

leulysserileglnaspgluileglnglnargleuglugluileasp

115120125

argvalserasnglnthrglnpheasnglyvallysvalleusergln

130135140

aspasnglnmetlysileglnvalglyalaasnaspglygluthrile

145150155160

thrileaspleuglnlysileaspvallysserleuglyleuaspgly

165170175

pheasnvalasnserproglyileserglyglyglyglyglyileleu

180185190

aspsermetglythrleuileasngluaspalaalaalaalalyslys

195200205

serthralaasnproleualaserileaspseralaleuserlysval

210215220

aspalavalargserserleuglyalaileglnasnargpheaspser

225230235240

alailethrasnleuglyasnthrvalthrasnleuasnseralaarg

245250255

serargilegluaspalaasptyralathrgluvalserasnmetser

260265270

lysalaglnileleuglnglnalagly

275280

<210>23

<211>329

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>23

metalaglnvalileasnthrasnserleuserleuleuthrglnasn

151015

asnleuasnlysserglnserserleuserseralailegluargleu

202530

serserglyleuargileasnseralalysaspaspalaalaglygln

354045

alailealaasnargphethrserasnilelysglyleuthrglnala

505560

serargasnalaasnaspglyileserilealaglnthrthrglugly

65707580

alaleuasngluileasnasnasnleuglnargvalarggluleuser

859095

valglnalathrasnglythrasnseraspseraspleulysserile

100105110

glnaspgluileglnglnargleuglugluileaspargvalserasn

115120125

glnthrglnpheasnglyvallysvalleuserglnaspasnglnmet

130135140

lysileglnvalglyalaasnaspglygluthrilethrileaspleu

145150155160

glnlysileaspvallysserleuglyleuaspglypheasnvalasn

165170175

serproglyileserglyglyglyglyglyileleuaspsermetgly

180185190

thrleuileasngluaspalaalaalaalalyslysserthralaasn

195200205

proleualaserileaspseralaleuserlysvalaspalavalarg

210215220

serserleuglyalaileglnasnargpheaspseralailethrasn

225230235240

leuglyasnthrvalthrasnleuasnseralaargserargileglu

245250255

aspalaasptyralathrgluvalserasnmetserlysalaglnile

260265270

leuglnglnalaglythrservalleualaglnalaasnglnvalpro

275280285

glnasnvalleuserleuleuvalproargglyserhishishishis

290295300

hishisglymetalasermetthrglyglyglnglnmetglyargasp

305310315320

leutyraspaspaspasplysasppro

325

<210>24

<211>1005

<212>dna

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<400>24

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gcgaaagacgatgcggcaggccaggcgattgctaaccgcttcacttctaatatcaaaggt180

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<223>合成序列

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<210>27

<211>952

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<223>合成序列

<400>27

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tgtttaactttaagaaggagatatacatatggcaggccaggcgattgctaaccgcttcac120

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caatgaagacgctgccgcagccaagaaaagtaccgctaacccactggcttcaattgattc600

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gcaaatgggtcgggatctgtacgacgatgacgataaggatccgtaagtcgac952

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<211>285

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>28

metalaglyglnalailealaasnargphethrserasnilelysgly

151015

leuthrglnalaserargasnalaasnaspglyileserilealagln

202530

thrthrgluglyalaleuasngluileasnasnasnleuglnargval

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505560

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argvalserasnglnthrglnpheasnglyvallysvalleusergln

859095

aspasnglnmetlysileglnvalglyalaasnaspglygluthrile

100105110

thrileaspleuglnlysileaspvallysserleuglyleuaspgly

115120125

pheasnvalasnserproglyileserglyglyglyglyglyileleu

130135140

aspsermetglythrleuileasngluaspalaalaalaalalyslys

145150155160

serthralaasnproleualaserileaspseralaleuserlysval

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aspalavalargserserleuglyalaileglnasnargpheaspser

180185190

alailethrasnleuglyasnthrvalthrasnleuasnseralaarg

195200205

serargilegluaspalaasptyralathrgluvalserasnmetser

210215220

lysalaglnileleuglnglnalaglythrservalleualaglnala

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asnglnvalproglnasnvalleuserleuleuvalproargglyser

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hishishishishishisglymetalasermetthrglyglyglngln

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metglyargaspleutyraspaspaspasplysasppro

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<212>dna

<213>人工序列

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<223>合成序列

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cgcttcacttctaatatcaaaggtctgactcaggcttcccgtaacgctaacgacggcatt120

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ttactggttccgcggggttctcatcatcatcatcatcatggttaa765

<210>30

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<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>30

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151015

alailealaasnargphethrserasnilelysglyleuthrglnala

202530

serargasnalaasnaspglyileserilealaglnthrthrglugly

354045

alaleuasngluileasnasnasnleuglnargvalarggluleuser

505560

valglnalathrasnglythrasnseraspseraspleulysserile

65707580

glyproserglyglnaspgluileglnglnargleuglugluileasp

859095

argvalserasnglnthrglnpheasnglyvallysvalleusergln

100105110

aspasnglnmetlysileglnvalglyalaasnaspglygluthrile

115120125

thrileaspleuglnlysileaspvallysserleuglyleuaspgly

130135140

pheasnvalasnserproglyserthralaasnproleualaserile

145150155160

aspseralaleuserlysvalaspalavalargserserleuglyala

165170175

ileglnasnargpheaspseralailethrasnleuglyasnthrval

180185190

thrasnleuasnseralaargserargilegluaspalaasptyrala

195200205

thrgluvalserasnmetserlysalaglnileleuglnglnalagly

210215220

thrservalleualaglnalaasnglnvalproglnasnvalleuser

225230235240

leuleuvalproargglyserhishishishishishisgly

245250

<210>31

<211>32

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>31

gatatacatatgagcgggttacggatcaacag32

<210>32

<211>29

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>32

agatctcccggggaattaacattgaaccc29

<210>33

<211>816

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>33

taatacgactcactataggggaattgtgagcggataacaattcccctctagaataatttt60

gtttaactttaagaaggagatatacatatgagcgggttacggatcaacagcgcgaaagac120

gatgcggcaggccaggcgattgctaaccgcttcacttctaatatcaaaggtctgactcag180

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ggtgaaattcagcaacgtctggaagaaatcgatcgcgtttctaatcagactcaatttaac360

ggtgttaaagtcctgtctcaggacaaccagatgaaaatccaggttggtgctaacgatggt420

gaaaccattaccatcgatctgcaaaaaattgatgtgaaaagccttggccttgatgggttc480

aatgttaattccccgggaagtaccgctaacccactggcttcaattgattctgcattgtca540

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<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

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metserglyleuargileasnseralalysaspaspalaalaglygln

151015

alailealaasnargphethrserasnilelysglyleuthrglnala

202530

serargasnalaasnaspglyileserilealaglnthrthrglugly

354045

alaleuasngluileasnasnasnleuglnargvalarggluleuser

505560

valglnalathrglyproserglygluileglnglnargleugluglu

65707580

ileaspargvalserasnglnthrglnpheasnglyvallysvalleu

859095

serglnaspasnglnmetlysileglnvalglyalaasnaspglyglu

100105110

thrilethrileaspleuglnlysileaspvallysserleuglyleu

115120125

aspglypheasnvalasnserproglyserthralaasnproleuala

130135140

serileaspseralaleuserlysvalaspalavalargserserleu

145150155160

glyalaileglnasnargpheaspseralailethrasnleuglyasn

165170175

thrvalthrasnleuasnseralaargserargilegluaspalaasp

180185190

tyralathrgluvalserasnmetserlysalaglnileleuglngln

195200205

alaglythrservalleualaglnalaasnglnvalproglnasnval

210215220

leuserleuleuvalproargglyserhishishishishishisgly

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<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>35

metserglyleuargileasnseralalysaspaspalaalaglygln

151015

alailealaasnargphethrserasnilelysglyleuthrglnala

202530

serargasnalaasnaspglyileserilealaglnthrthrglugly

354045

alaleuasngluileasnasnasnleuglnargvalarggluleuser

505560

valglnalathrasnglythrasnseraspseraspleulysserile

65707580

glnaspgluileglnglnargleuglugluileaspargvalserasn

859095

glnthrglnpheasnglyvallysvalleuserglnaspasnglnmet

100105110

lysileglnvalglyalaasnaspglygluthrilethrileaspleu

115120125

glnlysileaspvallysserleuglyleuaspglypheasnvalasn

130135140

serproglyileserglyglyglyglyglyileleuaspsermetgly

145150155160

thrleuileasngluaspalaalaalaalalyslysserthralaasn

165170175

proleualaserileaspseralaleuserlysvalaspalavalarg

180185190

serserleuglyalaileglnasnargpheaspseralailethrasn

195200205

leuglyasnthrvalthrasnleuasnseralaargserargileglu

210215220

aspalaasptyralathrgluvalserasnmetserlysalaglnile

225230235240

leuglnglnalaglythrservalleualaglnalaasnglnvalpro

245250255

glnasnvalleuserleuleuvalproargglyserhishishishis

260265270

hishisgly

275

<210>36

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<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>36

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tctattgcgcagaccactgaaggtgcgctgaatgaaatcaacaacaacctgcagcgtgtg180

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attgattctgcattgtcaaaagtggacgcagttcgttcttctctgggggcaattcaaaac600

cgctttgattcagccattaccaaccttggcaatacggtaaccaatctgaactccgcgcgt660

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ctgcagcaggctggtacttccgttctggcgcaggctaaccaggttccgcaaaacgtcctc780

tctttactggttccgcggggttctcatcatcatcatcatcatggttaa828

<210>37

<211>41

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>37

tctagacccgggaagtaccgctaacccactggcttcaattg41

<210>38

<211>40

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>38

ccagtcatgtcgacttaaccatgatgatgatgatgatgag40

<210>39

<211>55

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>39

ctcatcatcatcatcatcatggttaagtcgacaagcttgcggccgcagagctcgc55

<210>40

<211>846

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>40

taatacgactcactataggggaattgtgagcggataacaattcccctctagaataatttt60

gtttaactttaagaaggagatatacatatgagcgggttacggatcaacagcgcgaaagac120

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gtcgac846

<210>41

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<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>41

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<210>42

<211>250

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>42

metserglyleuargileasnseralalysaspaspalaalaglygln

151015

alailealaasnargphethrserasnilelysglyleuthrglnala

202530

serargasnalaasnaspglyileserilealaglnthrthrglugly

354045

alaleuasngluileasnasnasnleuglnargvalarggluleuser

505560

valglnalathrasnglythrasnseraspseraspleulysserile

65707580

glnaspgluileglnglnargleuglugluileaspargvalserasn

859095

glnthrglnpheasnglyvallysvalleuserglnaspasnglnmet

100105110

lysileglnvalglyalaasnaspglygluthrilethrileaspleu

115120125

glnlysileaspvallysserleuglyleuaspglypheasnvalasn

130135140

serproglyserthralaasnproleualaserileaspseralaleu

145150155160

serlysvalaspalavalargserserleuglyalaileglnasnarg

165170175

pheaspseralailethrasnleuglyasnthrvalthrasnleuasn

180185190

seralaargserargilegluaspalaasptyralathrgluvalser

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asnmetserlysalaglnileleuglnglnalaglythrservalleu

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alaglnalaasnglnvalproglnasnvalleuserleuleuvalpro

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argglyserhishishishishishisgly

245250

<210>43

<211>1005

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>43

atggcacaagtcattaatacaaacagcctgtcgctgttgacccagaataacctgaacaaa60

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gcaacggaagtttctaatatgtctaaagcgcagattctgcagcaggctggtacttccgtt840

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catcatcatcatcatcatggtatggctagcatgactggtggacagcaaatgggtcgggat960

ctgtacgacgatgacgataaggatccgtaagtcgacaagcttgcg1005

<210>44

<211>329

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>44

metalaglnvalileasnthrasnserleuserleuleuthrglnasn

151015

asnleuasnlysserglnserserleuserseralailegluargleu

202530

serserglyleuargileasnglyalalysaspaspalaalaglygln

354045

alailealaasnargphethrserasnilelysglyleuthrglnala

505560

serargasnalaasnaspglyileserilealaglnthrthrglugly

65707580

alaleuasngluileasnasnasnleuglnargvalarggluleuser

859095

valglnalathrasnglythrasnseraspseraspleulysserile

100105110

glnaspgluileglnglnargleuglugluileaspargvalserasn

115120125

glnthrglnpheasnglyvallysvalleuserglnaspasnglnmet

130135140

lysileglnvalglyalaasnaspglygluthrilethrileaspleu

145150155160

glnlysileaspvallysserleuglyleuaspglypheasnvalasn

165170175

serproglyileserglyglyglyglyglyileleuaspsermetgly

180185190

thrleuileasngluaspalaalaalaalalyslysserthralaasn

195200205

proleualaserileaspseralaleuserlysvalaspalavalarg

210215220

serserleuglyalaileglnasnargpheaspseralailethrasn

225230235240

leuglyasnthrvalthrasnleuasnseralaargserargileglu

245250255

aspalaasptyralathrgluvalserasnmetserlysalaglnile

260265270

leuglnglnalaglythrservalleualaglnalaasnglnvalpro

275280285

glnasnvalleuserleuleuvalproargglyserhishishishis

290295300

hishisglymetalasermetthrglyglyglnglnmetglyargasp

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leutyraspaspaspasplysasppro

325

<210>45

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<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>45

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<211>46

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<220>

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<220>

<223>合成序列

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cgatctgaaatctatccaggatgaaattcagcaacgtctggaagaaatcgatcgcgtttc360

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ccttggccttgatgggttcaatgttaattccccgggaatttccggtggtggtggtggaat540

tctagactccatgggtacattaatcaatgaagacgctgccgcagccaagaaaagtaccgc600

taacccactggcttcaattgattctgcattgtcaaaagtggacgcagttcgttcttctct660

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<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>48

metileasnseralalysaspaspalaalaglyglnalailealaasn

151015

argphethrserasnilelysglyleuthrglnalaserargasnala

202530

asnaspglyileserilealaglnthrthrgluglyalaleuasnglu

354045

ileasnasnasnleuglnargvalarggluleuservalglnalathr

505560

asnglythrasnseraspseraspleulysserileglnaspgluile

65707580

glnglnargleuglugluileaspargvalserasnglnthrglnphe

859095

asnglyvallysvalleuserglnaspasnglnmetlysileglnval

100105110

glyalaasnaspglygluthrilethrileaspleuglnlysileasp

115120125

vallysserleuglyleuaspglypheasnvalasnserproglyile

130135140

serglyglyglyglyglyileleuaspsermetglythrleuileasn

145150155160

gluaspalaalaalaalalyslysserthralaasnproleualaser

165170175

ileaspseralaleuserlysvalaspalavalargserserleugly

180185190

alaileglnasnargpheaspseralailethrasnleuglyasnthr

195200205

valthrasnleuasnseralaargserargilegluaspalaasptyr

210215220

alathrgluvalserasnmetserlysalaglnileleuglnglnala

225230235240

glythrservalleualaglnalaasnglnvalproglnasnvalleu

245250255

serleuleuvalproargglyserhishishishishishisglymet

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ala

<210>49

<211>333

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>49

metargglyserhishishishishishisglymetalasermetthr

151015

glyglyglnglnmetglyargaspleutyraspleuvalproarggly

202530

seralalysaspprometalaglnvalileasnthrasnserleuser

354045

leuleuthrglnasnasnleuasnlysserglnserserleuserser

505560

alailegluargleuserserglyleuargileasnseralalysasp

65707580

aspalaalaglyglnalailealaasnargphethrserasnilelys

859095

glyleuthrglnalaserargasnalaasnaspglyileserileala

100105110

glnthrthrgluglyalaleuasngluileasnasnasnleuglnarg

115120125

valarggluleuservalglnalathrasnglythrasnseraspser

130135140

aspleulysserileglnaspgluileglnglnargleuglugluile

145150155160

aspargvalserasnglnthrglnpheasnglyvallysvalleuser

165170175

glnaspasnglnmetlysileglnvalglyalaasnaspglygluthr

180185190

ilethrileaspleuglnlysileaspvallysserleuglyleuasp

195200205

glypheasnvalasnserproglyileserglyglyglyglyglyile

210215220

leuaspsermetglythrleuileasngluaspalaalaalaalalys

225230235240

lysserthralaasnproleualaserileaspseralaleuserlys

245250255

valaspalavalargserserleuglyalaileglnasnargpheasp

260265270

seralailethrasnleuglyasnthrvalthrasnleuasnserala

275280285

argserargilegluaspalaasptyralathrgluvalserasnmet

290295300

serlysalaglnileleuglnglnalaglythrservalleualagln

305310315320

alaasnglnvalproglnasnvalleuserleuleuarg

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<211>1002

<212>dna

<213>人工序列

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<223>合成序列

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gatgtgaaaagccttggccttgatgggttcaatgttaattccccgggaatttccggtggt660

ggtggtggaattctagactccatgggtacattaatcaatgaagacgctgccgcagccaag720

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<211>42

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

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ccaaggttggtaatggcttaatcaaaacggttttgaattgcc42

<210>53

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<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

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gattaa906

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<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

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metargglyserhishishishishishisglymetalasermetthr

151015

glyglyglnglnmetglyargaspleutyraspleuvalproarggly

202530

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505560

alailegluargleuserserglyleuargileasnseralalysasp

65707580

aspalaalaglyglnalailealaasnargphethrserasnilelys

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glyleuthrglnalaserargasnalaasnaspglyileserileala

100105110

glnthrthrgluglyalaleuasngluileasnasnasnleuglnarg

115120125

valarggluleuservalglnalathrasnglythrasnseraspser

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aspleulysserileglnaspgluileglnglnargleuglugluile

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aspargvalserasnglnthrglnpheasnglyvallysvalleuser

165170175

glnaspasnglnmetlysileglnvalglyalaasnaspglygluthr

180185190

ilethrileaspleuglnlysileaspvallysserleuglyleuasp

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glypheasnvalasnserproglyileserglyglyglyglyglyile

210215220

leuaspsermetglythrleuileasngluaspalaalaalaalalys

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lysserthralaasnproleualaserileaspseralaleuserlys

245250255

valaspalavalargserserleuglyalaileglnasnargpheasp

260265270

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<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

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caatctgaactccgcgcgttgacgtatctaagatgctgactatgc45

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<211>45

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<213>人工序列

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<223>合成序列

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gcatagtcagcatcttagatacgtcaacgcgcggagttcagattg45

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<220>

<223>合成序列

<400>57

taatacgactcactataggggaattgtgagcggataacaattcccctctagaataatttt60

gtttaactttaagaaggagatatacatatgcggggttctcatcatcatcatcatcatggt120

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cagaataacctgaacaaatctcagtcctcactgagttccgctattgagcgtctgtcctct300

ggtctgcgtatcaacagcgcgaaagacgatgcggcaggccaggcgattgctaaccgcttc360

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gcgcagaccactgaaggtgcgctgaatgaaatcaacaacaacctgcagcgtgtgcgtgag480

ttgtctgttcaggccactaacgggactaactctgattccgatctgaaatctatccaggat540

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<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

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metargglyserhishishishishishisglymetalasermetthr

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glyglyglnglnmetglyargaspleutyraspleuvalproarggly

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seralalysaspprometalaglnvalileasnthrasnserleuser

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505560

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aspalaalaglyglnalailealaasnargphethrserasnilelys

859095

glyleuthrglnalaserargasnalaasnaspglyileserileala

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glnthrthrgluglyalaleuasngluileasnasnasnleuglnarg

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valarggluleuservalglnalathrasnglythrasnseraspser

130135140

aspleulysserileglnaspgluileglnglnargleuglugluile

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aspargvalserasnglnthrglnpheasnglyvallysvalleuser

165170175

glnaspasnglnmetlysileglnvalglyalaasnaspglygluthr

180185190

ilethrileaspleuglnlysileaspvallysserleuglyleuasp

195200205

glypheasnvalasnserproglyileserglyglyglyglyglyile

210215220

leuaspsermetglythrleuileasngluaspalaalaalaalalys

225230235240

lysserthralaasnproleualaserileaspseralaleuserlys

245250255

valaspalavalargserserleuglyalaileglnasnargpheasp

260265270

seralailethrasnleuglyasnthrvalthrasnleuasnserala

275280285

arg

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<211>48

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

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<210>60

<211>48

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

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<211>978

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>61

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gtttaactttaagaaggagatatacatatgcggggttctcatcatcatcatcatcatggt120

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<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

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metargglyserhishishishishishisglymetalasermetthr

151015

glyglyglnglnmetglyargaspleutyraspleuvalproarggly

202530

seralalysaspprometalaglnvalileasnthrasnserleuser

354045

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505560

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859095

glyleuthrglnalaserargasnalaasnaspglyileserileala

100105110

glnthrthrgluglyalaleuasngluileasnasnasnleuglnarg

115120125

valarggluleuservalglnalathrasnglythrasnseraspser

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aspleulysserileglnaspgluileglnglnargleuglugluile

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165170175

glnaspasnglnmetlysileglnvalglyalaasnaspglygluthr

180185190

ilethrileaspleuglnlysileaspvallysserleuglyleuasp

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glypheasnvalasnserproglyileserglyglyglyglyglyile

210215220

leuaspsermetglythrleuileasngluaspalaalaalaalalys

225230235240

lysserthralaasnproleualaserileaspseralaleuserlys

245250255

valaspalavalargserserleuglyalaileglnasnargpheasp

260265270

seralailethrasnleuglyasnthrvalthrasnleuasnserala

275280285

argserargilegluaspala

290295

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<212>dna

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151015

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serserglyleuargileasnseralalysaspaspalaalaglygln

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serargasnalaasnaspglyileserilealaglnthrthrglugly

65707580

alaleuasngluileasnasnasnleuglnargvalarggluleuser

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valglnalathrasnglythrasnseraspseraspleulysserile

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glnaspgluileglnglnargleuglugluileaspargvalserasn

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glnthrglnpheasnglyvallysvalleuserglnaspasnglnmet

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lysileglnvalglyalaasnaspglygluthrilethrileaspleu

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glnlysileaspvallysserleuglyleuaspglypheasnvalasn

165170175

serproglyileserglyglyglyglyglyileleuaspsermetgly

180185190

thrleuileasngluaspalaalaalaalalyslysserthralaasn

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proleualaserileaspseralaleuserlysvalaspalavalarg

210215220

serserleuglyalaileglnasnargpheaspseralailethrasn

225230235240

leuglyasnthrvalthrasnleuasnseralaargserargileglu

245250255

aspalaasptyralaleuvalproargglyserhishishishishis

260265270

hisgly

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<212>dna

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<212>prt

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151015

alailealaasnargphethrserasnilelysglyleuthrglnala

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glnaspgluileglnglnargleuglugluileaspargvalserasn

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glnthrglnpheasnglyvallysvalleuserglnaspasnglnmet

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serlysvalaspalavalargserserleuglyalaileglnasnarg

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pheaspseralailethrasnleuglyasnthrvalthrasnleuasn

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seralaargserargilegluaspalaasptyralathrgluvalser

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asnmetserlysalaglnileleuglnglnalaglyleuvalproarg

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glyserhishishishishishisgly

225230

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<212>prt

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3540

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gttcgttcttctctgggggcaattgattcagccattaccgcccttg46

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taatacgactcactataggggaattgtgagcggataacaattcccctctagaataatttt60

gtttaactttaagaaggagatatacatatgagcgggttacggatcaacagcgcgaaagac120

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metserglyleuargileasnseralalysaspaspalaalaglygln

151015

alailealaasnargphethrserasnilelysglyleuthrglnala

202530

serargasnalaasnaspglyileserilealaglnthrthrglugly

354045

alaleuasngluileasnasnasnleuglnargvalarggluleuser

505560

valglnalathrasnglythrasnseraspseraspleulysserile

65707580

glnaspgluileglnglnargleuglugluileaspargvalserasn

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glnthrglnpheasnglyvallysvalleuserglnaspasnglnmet

100105110

lysileglnvalglyalaasnaspglygluthrilethrileaspleu

115120125

glnlysileaspvallysserleuglyleuaspglypheasnvalasn

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serproglyserthralaasnproleualaserileaspseralaleu

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serlysvalaspalavalargserserleuglyalaileaspserala

165170175

ilethralaleuglyasnthrvalthrasnleuasnseralaargser

180185190

argilegluaspalaasptyralathrgluvalserasnmetserlys

195200205

alaglnileleuglnglnalaglyleuvalproargglyserhishis

210215220

hishishishisgly

225

<210>78

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gctgactatgcactggttccgcggggttctcatcatcatcatcatcatggttaa654

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<223>合成序列

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metserglyleuargileasnseralalysaspaspalaalaglygln

151015

alailealaasnargphethrserasnilelysglyleuthrglnala

202530

serargasnalaasnaspglyileserilealaglnthrthrglugly

354045

alaleuasngluileasnasnasnleuglnargvalarggluleuser

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valglnalathrasnglythrasnseraspseraspleulysserile

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glnaspgluileglnglnargleuglugluileaspargvalserasn

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glnthrglnpheasnglyvallysvalleuserglnaspasnglnmet

100105110

lysileglnvalglyalaasnaspglygluthrilethrileaspleu

115120125

glnlysileaspvallysserleuglyleuaspglypheasnvalasn

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serproglyserthralaasnproleualaserileaspseralaleu

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serlysvalaspalavalargserserleuglyalaileglnasnarg

165170175

pheaspseralailethrasnleuglyasnthrvalthrasnleuasn

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seralaargserargilegluaspalaasptyralaleuvalproarg

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glyserhishishishishishisgly

210215

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gatgttaatgggcacaaattttctgtcagtggagagggtgaaggtgatgcaacatacgga120

aaacttacccttaaatttatttgcactactggaaaactacctgttccatggccaacactt180

gtcactactctgacgtatggtgttcaatgcttttcccgttatccggatcatatgaaacgg240

catgactttttcaagagtgccatgcccgaaggttatgtacaggaacgcactatatctttc300

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ctgtcgacacaatctgcccttttgaaagatcccaacgaaaagcgtgaccacatggtcctt660

cttgagtttgtaactgctgctgggattacacatggcatggatgaactatacaaa714

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<212>prt

<213>人工序列

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<223>合成序列

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metserlysglyglugluleuphethrglyvalvalproileleuval

151015

gluleuaspglyaspvalasnglyhislyspheservalserglyglu

202530

glygluglyaspalathrtyrglylysleuthrleulyspheilecys

354045

thrthrglylysleuprovalprotrpprothrleuvalthrthrleu

505560

thrtyrglyvalglncyspheserargtyrproasphismetlysarg

65707580

hisaspphephelysseralametprogluglytyrvalglngluarg

859095

thrileserphelysaspaspglyasntyrlysthrargalagluval

100105110

lysphegluglyaspthrleuvalasnargilegluleulysglyile

115120125

aspphelysgluaspglyasnileleuglyhislysleuglutyrasn

130135140

tyrasnserhisasnvaltyrilethralaasplysglnlysasngly

145150155160

ilelysalaasnphelysilearghisasnilegluaspglyserval

165170175

glnleualaasphistyrglnglnasnthrproileglyaspglypro

180185190

valleuleuproaspasnhistyrleuserthrglnseralaleuleu

195200205

lysaspproasnglulysargasphismetvalleuleuglupheval

210215220

thralaalaglyilethrhisglymetaspgluleutyrlys

225230235

<210>82

<211>717

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>82

atgagtaaaggagaagaacttttcactggagttgtcccaattcttgttgaattagatggt60

gatgttaatgggcacaaattttctgtcagtggagagggtgaaggtgatgcaacatacgga120

aaacttacccttaaatttatttgcactactggaaaactacctgttccatggccaacactt180

gtcactactctgacgtatggtgttcaatgcttttcccgttatccggatcacatgaaacgg240

catgactttttcaagagtgccatgcccgaaggttatgtacaggaacgcactatatctttc300

aaagatgacgggaactacaagacgcgtgctgaagtcaagtttgaaggtgatacccttgtt360

aatcgtatcgagttaaaaggtattgattttaaagaagatggaaacattctcggacacaaa420

ctcgagtacaactataactcacacaatgtatacatcacggcagacaaacaaaagaatgga480

atcaaagctaacttcaaaattcgccacaacattgaagatggatccgttcaactagcagac540

cattatcaacaaaatactccaattggcgatggccctgtccttttaccagacaaccattac600

ctgtcgacacaatctgcccttttgaaagatcccaacgaaaagcgtgaccacatggtcctt660

cttgagtttgtaactgctgctgggattacacatggcatggatgaactatacaaataa717

<210>83

<211>54

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>83

tctagacggccgatctcaggtaagaatggaatcaaagctaacttcaaaattcgc54

<210>84

<211>20

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>84

asnvaltyrileproileserglylysasnglyilelysalaasnphe

151015

lysilearghis

20

<210>85

<211>45

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>85

agatctccgcggtttgtatagttcatccatgccatgtgtaatccc45

<210>86

<211>1005

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>86

taatacgactcactataggggaattgtgagcggataacaattcccctctagaataatttt60

gtttaactttaagaaggagatatacatatgagcgggttacggatcaacagcgcgaaagac120

gatgcggcaggccaggcgattgctaaccgcttcacttctaatatcaaaggtctgactcag180

gcttcccgtaacgctaacgacggcatttctattgcgcagaccactgaaggtgcgctgaat240

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aactctgattccgatctgaaatctatccaggatgaaattcagcaacgtctggaagaaatc360

gatcgcgtttctaatcagactcaatttaacggtgttaaagtcctgtctcaggacaaccag420

atgaaaatccaggttggtgctaacgatggtgaaaccattaccatcgatctgcaaaaaatt480

gatgtgaaaagccttggccttgatgggttcaatgttaattccccgggaagtaccgctaac540

ccactggcttcaattgattctgcattgtcaaaagtggacgcagttcgttcttctctgggg600

gcaattcaaaaccgctttgattcagccattaccaaccttggcaatacggtaaccaatctg660

aactccgcgcgtagccgtatcgaagatgctgactatgcactggttccgccgatctcaggt720

aagaatggaatcaaagctaacttcaaaattcgccacaacattgaagatggatccgttcaa780

ctagcagaccattatcaacaaaatactccaattggcgatggccctgtccttttaccagac840

aaccattacctgtcgacacaatctgcccttttgaaagatcccaacgaaaagcgtgaccac900

atggtccttcttgagtttgtaactgctgctgggattacacatggcatggatgaactatac960

aaaccgcggggttctcatcatcatcatcatcatggttaagtcgac1005

<210>87

<211>912

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>87

atgagcgggttacggatcaacagcgcgaaagacgatgcggcaggccaggcgattgctaac60

cgcttcacttctaatatcaaaggtctgactcaggcttcccgtaacgctaacgacggcatt120

tctattgcgcagaccactgaaggtgcgctgaatgaaatcaacaacaacctgcagcgtgtg180

cgtgagttgtctgttcaggccactaacgggactaactctgattccgatctgaaatctatc240

caggatgaaattcagcaacgtctggaagaaatcgatcgcgtttctaatcagactcaattt300

aacggtgttaaagtcctgtctcaggacaaccagatgaaaatccaggttggtgctaacgat360

ggtgaaaccattaccatcgatctgcaaaaaattgatgtgaaaagccttggccttgatggg420

ttcaatgttaattccccgggaagtaccgctaacccactggcttcaattgattctgcattg480

tcaaaagtggacgcagttcgttcttctctgggggcaattcaaaaccgctttgattcagcc540

attaccaaccttggcaatacggtaaccaatctgaactccgcgcgtagccgtatcgaagat600

gctgactatgcactggttccgccgatctcaggtaagaatggaatcaaagctaacttcaaa660

attcgccacaacattgaagatggatccgttcaactagcagaccattatcaacaaaatact720

ccaattggcgatggccctgtccttttaccagacaaccattacctgtcgacacaatctgcc780

cttttgaaagatcccaacgaaaagcgtgaccacatggtccttcttgagtttgtaactgct840

gctgggattacacatggcatggatgaactatacaaaccgcggggttctcatcatcatcat900

catcatggttaa912

<210>88

<211>303

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>88

metserglyleuargileasnseralalysaspaspalaalaglygln

151015

alailealaasnargphethrserasnilelysglyleuthrglnala

202530

serargasnalaasnaspglyileserilealaglnthrthrglugly

354045

alaleuasngluileasnasnasnleuglnargvalarggluleuser

505560

valglnalathrasnglythrasnseraspseraspleulysserile

65707580

glnaspgluileglnglnargleuglugluileaspargvalserasn

859095

glnthrglnpheasnglyvallysvalleuserglnaspasnglnmet

100105110

lysileglnvalglyalaasnaspglygluthrilethrileaspleu

115120125

glnlysileaspvallysserleuglyleuaspglypheasnvalasn

130135140

serproglyserthralaasnproleualaserileaspseralaleu

145150155160

serlysvalaspalavalargserserleuglyalaileglnasnarg

165170175

pheaspseralailethrasnleuglyasnthrvalthrasnleuasn

180185190

seralaargserargilegluaspalaasptyralaleuvalpropro

195200205

ileserglylysasnglyilelysalaasnphelysilearghisasn

210215220

ilegluaspglyservalglnleualaasphistyrglnglnasnthr

225230235240

proileglyaspglyprovalleuleuproaspasnhistyrleuser

245250255

thrglnseralaleuleulysaspproasnglulysargasphismet

260265270

valleuleugluphevalthralaalaglyilethrhisglymetasp

275280285

gluleutyrlysproargglyserhishishishishishisgly

290295300

<210>89

<211>585

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>89

atgagtaccgctaacccactggcttcaattgattctgcattgtcaaaagtggacgcagtt60

cgttcttctctgggggcaattcaaaaccgctttgattcagccattaccaaccttggcaat120

acggtaaccaatctgaactccgcgcgtagccgtatcgaagatgctgactatgcatccccg180

ggaagcgggttacggatcaacagcgcgaaagacgatgcggcaggccaggcgattgctaac240

cgcttcacttctaatatcaaaggtctgactcaggcttcccgtaacgctaacgacggcatt300

tctattgcgcagaccactgaaggtgcgctgaatgaaatcaacaacaacctgcagcgtgtg360

cgtgagttgtctgttcaggccactaacgggactaactctgattccgatctgaaatctatc420

caggatgaaattcagcaacgtctggaagaaatcgatcgcgtttctaatcagactcaattt480

aacggtgttaaagtcctgtctcaggacaaccagatgaaaatccaggttggtgctaacgat540

ggtctggttccgcggggttctcatcatcatcatcatcatggttaa585

<210>90

<211>194

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>90

metserthralaasnproleualaserileaspseralaleuserlys

151015

valaspalavalargserserleuglyalaileglnasnargpheasp

202530

seralailethrasnleuglyasnthrvalthrasnleuasnserala

354045

argserargilegluaspalaasptyralaserproglyserglyleu

505560

argileasnseralalysaspaspalaalaglyglnalailealaasn

65707580

argphethrserasnilelysglyleuthrglnalaserargasnala

859095

asnaspglyileserilealaglnthrthrgluglyalaleuasnglu

100105110

ileasnasnasnleuglnargvalarggluleuservalglnalathr

115120125

asnglythrasnseraspseraspleulysserileglnaspgluile

130135140

glnglnargleuglugluileaspargvalserasnglnthrglnphe

145150155160

asnglyvallysvalleuserglnaspasnglnmetlysileglnval

165170175

glyalaasnaspglyleuvalproargglyserhishishishishis

180185190

hisgly

<210>91

<211>678

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>91

taatacgactcactataggggaattgtgagcggataacaattcccctctagaataatttt60

gtttaactttaagaaggagatatacatatgagtaccgctaacccactggcttcaattgat120

tctgcattgtcaaaagtggacgcagttcgttcttctctgggggcaattcaaaaccgcttt180

gattcagccattaccaaccttggcaatacggtaaccaatctgaactccgcgcgtagccgt240

atcgaagatgctgactatgcatccccgggaagcgggttacggatcaacagcgcgaaagac300

gatgcggcaggccaggcgattgctaaccgcttcacttctaatatcaaaggtctgactcag360

gcttcccgtaacgctaacgacggcatttctattgcgcagaccactgaaggtgcgctgaat420

gaaatcaacaacaacctgcagcgtgtgcgtgagttgtctgttcaggccactaacgggact480

aactctgattccgatctgaaatctatccaggatgaaattcagcaacgtctggaagaaatc540

gatcgcgtttctaatcagactcaatttaacggtgttaaagtcctgtctcaggacaaccag600

atgaaaatccaggttggtgctaacgatggtctggttccgcggggttctcatcatcatcat660

catcatggttaagtcgac678

<210>92

<211>40

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>92

tctagacatatgagtaccgctaacccactggcttcaattg40

<210>93

<211>38

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>93

gcttcccggggatgcatagtcagcatcttcgatacggc38

<210>94

<211>34

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>94

gcatccccgggaagcgggttacggatcaacagcg34

<210>95

<211>50

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>95

agatctccgcggaaccagaccatcgttagcaccaacctggattttcatct50

<210>96

<211>654

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>96

atgagtaccgctaacccactggcttcaattgattctgcattgtcaaaagtggacgcagtt60

cgttcttctctgggggcaattcaaaaccgctttgattcagccattaccaaccttggcaat120

acggtaaccaatctgaactccgcgcgtagccgtatcgaagatgctgactatgcatccccg180

ggaagcgggttacggatcaacagcgcgaaagacgatgcggcaggccaggcgattgctaac240

cgcttcacttctaatatcaaaggtctgactcaggcttcccgtaacgctaacgacggcatt300

tctattgcgcagaccactgaaggtgcgctgaatgaaatcaacaacaacctgcagcgtgtg360

cgtgagttgtctgttcaggccactaacgggactaactctgattccgatctgaaatctatc420

caggatgaaattcagcaacgtctggaagaaatcgatcgcgtttctaatcagactcaattt480

aacggtgttaaagtcctgtctcaggacaaccagatgaaaatccaggttggtgctaacgat540

ggtgaaaccattaccatcgatctgcaaaaaattgatgtgaaaagccttggccttgatggg600

ttcaatgttaatctggttccgcggggttctcatcatcatcatcatcatggttaa654

<210>97

<211>217

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>97

metserthralaasnproleualaserileaspseralaleuserlys

151015

valaspalavalargserserleuglyalaileglnasnargpheasp

202530

seralailethrasnleuglyasnthrvalthrasnleuasnserala

354045

argserargilegluaspalaasptyralaserproglyserglyleu

505560

argileasnseralalysaspaspalaalaglyglnalailealaasn

65707580

argphethrserasnilelysglyleuthrglnalaserargasnala

859095

asnaspglyileserilealaglnthrthrgluglyalaleuasnglu

100105110

ileasnasnasnleuglnargvalarggluleuservalglnalathr

115120125

asnglythrasnseraspseraspleulysserileglnaspgluile

130135140

glnglnargleuglugluileaspargvalserasnglnthrglnphe

145150155160

asnglyvallysvalleuserglnaspasnglnmetlysileglnval

165170175

glyalaasnaspglygluthrilethrileaspleuglnlysileasp

180185190

vallysserleuglyleuaspglypheasnvalasnleuvalproarg

195200205

glyserhishishishishishisgly

210215

<210>98

<211>747

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>98

taatacgactcactataggggaattgtgagcggataacaattcccctctagaataatttt60

gtttaactttaagaaggagatatacatatgagtaccgctaacccactggcttcaattgat120

tctgcattgtcaaaagtggacgcagttcgttcttctctgggggcaattcaaaaccgcttt180

gattcagccattaccaaccttggcaatacggtaaccaatctgaactccgcgcgtagccgt240

atcgaagatgctgactatgcatccccgggaagcgggttacggatcaacagcgcgaaagac300

gatgcggcaggccaggcgattgctaaccgcttcacttctaatatcaaaggtctgactcag360

gcttcccgtaacgctaacgacggcatttctattgcgcagaccactgaaggtgcgctgaat420

gaaatcaacaacaacctgcagcgtgtgcgtgagttgtctgttcaggccactaacgggact480

aactctgattccgatctgaaatctatccaggatgaaattcagcaacgtctggaagaaatc540

gatcgcgtttctaatcagactcaatttaacggtgttaaagtcctgtctcaggacaaccag600

atgaaaatccaggttggtgctaacgatggtgaaaccattaccatcgatctgcaaaaaatt660

gatgtgaaaagccttggccttgatgggttcaatgttaatctggttccgcggggttctcat720

catcatcatcatcatggttaagtcgac747

<210>99

<211>45

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>99

agatctccgcggaaccagattaacattgaacccatcaaggccaag45

<210>100

<211>38

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>100

cccgttatccggatcacatgaaacggcatgactttttc38

<210>101

<211>38

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>101

gaaaaagtcatgccgtttcatgtgatccggataacggg38

<210>102

<211>21

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>102

ctgttccatggccaacacttg21

<210>103

<211>46

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>103

tctagacatatgagtaaaggagaagaacttttcactggagttgtcc46

<210>104

<211>63

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>104

ggcctatgcggccgcagtaaaggagaagaacttttcactggagttgtcccaattcttgtt60

gaa63

<210>105

<211>57

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>105

agatctattaatgcggcctgataggccttgtttgtctgccgtgatgtatacattgtg57

<210>106

<211>18

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>106

serhisasnvaltyrilethralaasplysglnglyleuserglyarg

151015

asnmet

<210>107

<211>1494

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>107

taatacgactcactataggggaattgtgagcggataacaattcccctctagaataatttt60

gtttaactttaagaaggagatatacatatgagtaaaggagaagaacttttcactggagtt120

gtcccaattcttgttgaattagatggtgatgttaatgggcacaaattttctgtcagtgga180

gagggtgaaggtgatgcaacatacggaaaacttacccttaaatttatttgcactactgga240

aaactacctgttccatggccaacacttgtcactactctgacgtatggtgttcaatgcttt300

tcccgttatccggatcacatgaaacggcatgactttttcaagagtgccatgcccgaaggt360

tatgtacaggaacgcactatatctttcaaagatgacgggaactacaagacgcgtgctgaa420

gtcaagtttgaaggtgatacccttgttaatcgtatcgagttaaaaggtattgattttaaa480

gaagatggaaacattctcggacacaaactcgagtacaactataactcacacaatgtatac540

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ctgactcaggcttcccgtaacgctaacgacggcatttctattgcgcagaccactgaaggt720

gcgctgaatgaaatcaacaacaacctgcagcgtgtgcgtgagttgtctgttcaggccact780

aacgggactaactctgattccgatctgaaatctatccaggatgaaattcagcaacgtctg840

gaagaaatcgatcgcgtttctaatcagactcaatttaacggtgttaaagtcctgtctcag900

gacaaccagatgaaaatccaggttggtgctaacgatggtgaaaccattaccatcgatctg960

caaaaaattgatgtgaaaagccttggccttgatgggttcaatgttaattccccgggaagt1020

accgctaacccactggcttcaattgattctgcattgtcaaaagtggacgcagttcgttct1080

tctctgggggcaattcaaaaccgctttgattcagccattaccaaccttggcaatacggta1140

accaatctgaactccgcgcgtagccgtatcgaagatgctgactatgcactggttccgccg1200

atctcaggtaagaatggaatcaaagctaacttcaaaattcgccacaacattgaagatgga1260

tccgttcaactagcagaccattatcaacaaaatactccaattggcgatggccctgtcctt1320

ttaccagacaaccattacctgtcgacacaatctgcccttttgaaagatcccaacgaaaag1380

cgtgaccacatggtccttcttgagtttgtaactgctgctgggattacacatggcatggat1440

gaactatacaaaccgcggggttctcatcatcatcatcatcatggttaagtcgac1494

<210>108

<211>1401

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>108

atgagtaaaggagaagaacttttcactggagttgtcccaattcttgttgaattagatggt60

gatgttaatgggcacaaattttctgtcagtggagagggtgaaggtgatgcaacatacgga120

aaacttacccttaaatttatttgcactactggaaaactacctgttccatggccaacactt180

gtcactactctgacgtatggtgttcaatgcttttcccgttatccggatcacatgaaacgg240

catgactttttcaagagtgccatgcccgaaggttatgtacaggaacgcactatatctttc300

aaagatgacgggaactacaagacgcgtgctgaagtcaagtttgaaggtgatacccttgtt360

aatcgtatcgagttaaaaggtattgattttaaagaagatggaaacattctcggacacaaa420

ctcgagtacaactataactcacacaatgtatacatcacggcagacaaacaaggcctatca480

ggccgcattatgagcgggttacggatcaacagcgcgaaagacgatgcggcaggccaggcg540

attgctaaccgcttcacttctaatatcaaaggtctgactcaggcttcccgtaacgctaac600

gacggcatttctattgcgcagaccactgaaggtgcgctgaatgaaatcaacaacaacctg660

cagcgtgtgcgtgagttgtctgttcaggccactaacgggactaactctgattccgatctg720

aaatctatccaggatgaaattcagcaacgtctggaagaaatcgatcgcgtttctaatcag780

actcaatttaacggtgttaaagtcctgtctcaggacaaccagatgaaaatccaggttggt840

gctaacgatggtgaaaccattaccatcgatctgcaaaaaattgatgtgaaaagccttggc900

cttgatgggttcaatgttaattccccgggaagtaccgctaacccactggcttcaattgat960

tctgcattgtcaaaagtggacgcagttcgttcttctctgggggcaattcaaaaccgcttt1020

gattcagccattaccaaccttggcaatacggtaaccaatctgaactccgcgcgtagccgt1080

atcgaagatgctgactatgcactggttccgccgatctcaggtaagaatggaatcaaagct1140

aacttcaaaattcgccacaacattgaagatggatccgttcaactagcagaccattatcaa1200

caaaatactccaattggcgatggccctgtccttttaccagacaaccattacctgtcgaca1260

caatctgcccttttgaaagatcccaacgaaaagcgtgaccacatggtccttcttgagttt1320

gtaactgctgctgggattacacatggcatggatgaactatacaaaccgcggggttctcat1380

catcatcatcatcatggttaa1401

<210>109

<211>466

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>109

metserlysglyglugluleuphethrglyvalvalproileleuval

151015

gluleuaspglyaspvalasnglyhislyspheservalserglyglu

202530

glygluglyaspalathrtyrglylysleuthrleulyspheilecys

354045

thrthrglylysleuprovalprotrpprothrleuvalthrthrleu

505560

thrtyrglyvalglncyspheserargtyrproasphismetlysarg

65707580

hisaspphephelysseralametprogluglytyrvalglngluarg

859095

thrileserphelysaspaspglyasntyrlysthrargalagluval

100105110

lysphegluglyaspthrleuvalasnargilegluleulysglyile

115120125

aspphelysgluaspglyasnileleuglyhislysleuglutyrasn

130135140

tyrasnserhisasnvaltyrilethralaasplysglnglyleuser

145150155160

glyargilemetserglyleuargileasnseralalysaspaspala

165170175

alaglyglnalailealaasnargphethrserasnilelysglyleu

180185190

thrglnalaserargasnalaasnaspglyileserilealaglnthr

195200205

thrgluglyalaleuasngluileasnasnasnleuglnargvalarg

210215220

gluleuservalglnalathrasnglythrasnseraspseraspleu

225230235240

lysserileglnaspgluileglnglnargleuglugluileasparg

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serlysvalaspalavalargserserleuglyalaileglnasnarg

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aspphelysgluaspglyasnileleuglyhislysleuglutyrasn

130135140

tyrasnserhisasnvaltyrilethralaasplysglnglyleuser

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glyargilemetserglyleuargileasnseralalysaspaspala

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alaglyglnalailealaasnargphethrserasnilelysglyleu

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asnleuasnseralaargserargilegluaspalaasptyralaleu

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gaaatcaacaacaacctgcagcgtgtgcgtgagttgtctgttcaggccactgccggggct300

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<212>dna

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<220>

<223>合成序列

<400>152

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<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>153

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<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>154

metserglyleuargileasnseralalysaspaspalaalaglygln

151015

alailealaasnargphethrserasnilelysglyleuthrglnala

202530

serargasnalaalaaspglyileserilealaglnthrthrglugly

354045

alaleuasngluileasnasnasnleuglnargvalarggluleuser

505560

valglnalathralaglyalaasnalaaspalaalaleulysalaile

65707580

glnalagluileglnglnargleuglugluileaspargvalsergln

859095

glnthrglnalaalaalavallysvalleuserglnaspasnalamet

100105110

alaileglnvalglyalaasnaspglyalaalailethrileaspleu

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glnlysileaspvallysserleuglyleuaspglypheasnvalasn

130135140

serproglyserthralaasnproleualaserileaspseralaleu

145150155160

serlysvalaspalavalargserserleuglyalaileglnasnarg

165170175

pheaspseralailethrasnleuglyasnthrvalthrasnleuasn

180185190

seralaargserargilegluaspalaasptyralathrgluvalser

195200205

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glyserhishishishishishisgly

225230

<210>155

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<212>dna

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<212>prt

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<220>

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asnproleualaserileaspseralaleuserlysvalaspalaval

151015

argserserleuglyalaileglnasnargpheaspseralailethr

202530

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<220>

<223>合成序列

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<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

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151015

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prometalaglnvalileasnthrasnserleuserleuleuthrgln

354045

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505560

leuserserglyleuargileasnseralalysaspaspalaalagly

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100105110

glyalaleuasngluileasnasnasnleuglnargvalarggluleu

115120125

servalglnalathrasnglythrasnseraspseraspleulysser

130135140

ileglnaspgluileglnglnargleuglugluileaspargvalser

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asnglnthrglnpheasnglyvallysvalleuserglnaspasngln

165170175

metlysileglnvalglyalaasnaspglygluthrilethrileasp

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leuglnlysileaspvallysserleuglyleuaspglypheasnval

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asnserproglyileserglyglyglyglyglyileleuaspsermet

210215220

glythrleuileasngluaspalaalaalaalalyslysserthrala

225230235240

asnproleualaserileaspseralaleuserlysvalaspalaval

245250255

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260265270

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leuserleuleuarg

325

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<211>180

<212>dna

<213>人工序列

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<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

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asnproleualaserileaspseralaleuserlysvalaspalaval

151015

argserserleuglyalailealalysalapheaspseralailethr

202530

alaleuglyalathrvalthralaleualaseralaargseralaile

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<212>dna

<213>人工序列

<220>

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<213>人工序列

<220>

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<213>人工序列

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130135140

ileglnaspgluileglnglnargleuglugluileaspargvalser

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165170175

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leuglnlysileaspvallysserleuglyleuaspglypheasnval

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210215220

glythrleuileasngluaspalaalaalaalalyslysserthrala

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245250255

argserserleuglyalailealalysalapheaspseralailethr

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alaleuglyalathrvalthralaleualaseralaalaserargile

275280285

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325

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thrthrgluglyalaleuasngluileasnasnasnleuglnargval

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arggluleuservalglnalathrasnglythrasnseraspserasp

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leulysserileglnaspgluileglnglnargleuglugluileasp

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argvalserasnglnthrglnalaasnglyvallysvalleusergln

130135140

aspasnalametlysileglnvalglyalaasnaspglyalaalaile

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thrileaspleuglnlysileaspvallysserleuglyleuaspgly

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pheasnvalasnserproglyileserglyglyglyglyglyileleu

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serthralaasnproleualaserileaspseralaleuserlysval

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aspalavalargserserleuglyalaileglnalaargphealaala

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alailealaasnleuglyasnthrvalthrasnleuasnseralaarg

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gcaattcaagctcgttttgccgcggccattgctaaccttggcaatacggtaaccaatctg660

aactccgcgcgtagccgtatcgaagatgctgactatgcaacggaagtttctaatatgtct720

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gtcgac846

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<211>250

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>173

metserglyleuargileasnseralalysaspaspalaalaglygln

151015

alailealaasnargphethrserasnilelysglyleuthrglnala

202530

serargasnalaasnaspglyileserilealaglnthrthrglugly

354045

alaleuasngluileasnasnasnleuglnargvalarggluleuser

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valglnalathrasnglythrasnseraspseraspleulysserile

65707580

glnaspgluileglnglnargleuglugluileaspargvalserasn

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glnthrglnpheasnglyvallysvalleuserglnaspasnglnmet

100105110

lysileglnvalglyalaasnaspglygluthrilethrileaspleu

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glnlysileaspvallysserleuglyleuaspglypheasnvalasn

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serlysvalaspalavalargserserleuglyalaileglnalaarg

165170175

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argglyserhishishishishishisgly

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<210>174

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<212>dna

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<220>

<223>合成序列

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<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

<400>175

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<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成序列

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metserglyleuargileasnseralalysaspaspalaalaglygln

151015

alailealaasnargphethrserasnilelysglyleuthrglnala

202530

serargasnalaalaaspglyileserilealaglnthrthrglugly

354045

alaleuasngluileasnasnasnleuglnargvalarggluleuser

505560

valglnalathrasnglythrasnseraspseraspleulysserile

65707580

glnaspgluileglnglnargleuglugluileaspargvalserasn

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glnthrglnalaasnglyvallysvalleuserglnaspasnalamet

100105110

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115120125

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130135140

serproglyserthralaasnproleualaserileaspseralaleu

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serlysvalaspalavalargserserleuglyalaileglnasnarg

165170175

pheaspseralailethrasnleuglyasnthrvalthrasnleuasn

180185190

seralaargserargilegluaspalaasptyralathrgluvalser

195200205

asnmetserlysalaglnileleuglnglnalaglythrservalleu

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argglyserhishishishishishisgly

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<220>

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<210>179

<211>20

<212>prt

<213>人工序列

<220>

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151015

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<211>46

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<212>prt

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tyralathrglu

20

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<211>34

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<212>prt

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<220>

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151015

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<211>39

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<212>prt

<213>人工序列

<220>

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151015

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<212>prt

<213>人工序列

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metserglyleuargileasnseralalysaspaspalaalaglygln

151015

alailealaasnargphethrserasnilelysglyleuthrglnala

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serargasnalaasnaspglyileserilealaglnthrthrglugly

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65707580

glnaspgluileglnglnargleuglugluileaspargvalserasn

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glnthrglnpheasnglyvallysvalleuserglnaspasnglnmet

100105110

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115120125

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130135140

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serlysvalaspalavalargserserleuglyalaileglnasnarg

165170175

pheaspseralailethrasnleuglyasnthrvalthrasnleuasn

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seralaargserargilegluaspalaasptyralathrgluvalser

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<212>prt

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<220>

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valglnalathralaglyalaasnseraspseraspleulysalaile

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serlysvalaspalavalargserserleuglyalaileglnasnarg

165170175

pheaspseralailethrasnleuglyasnthrvalthrasnleuasn

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seralaargserargilegluaspalaasptyralathrgluvalser

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<220>

<223>合成序列

<400>205

taatacgactcactataggggaattgtgagcggataacaattcccctctagaataatttt60

gtttaactttaagaaggagatatacatatgagcgggttacggatcaacagcgcgaaagac120

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<220>

<223>合成序列

<400>231

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<210>232

<211>846

<212>dna

<213>人工序列

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<212>prt

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<213>人工序列

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<223>合成序列

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