新化合物的制作方法

本发明涉及新化合物和制备去泛素化酶(dubs)抑制剂的方法。特别地，本发明涉及抑制泛素c末端水解酶l1(ubiquitinc-terminalhydrolasel1,uchl1)。本发明进一步涉及dub抑制剂在治疗癌症中的用途和筛选方法。

发明背景

本说明书中明显在先公开的文献的列表或讨论不应被视为承认该文献是现有技术的一部分或是公知常识。

泛素是由76个氨基酸组成的小蛋白质，其对于细胞中蛋白质功能的调节是重要的。泛素化和去泛素化是酶介导的过程，泛素通过该过程与靶蛋白共价连接或从靶蛋白除去。这些过程涉及许多细胞功能的调节，包括细胞周期进程、细胞凋亡、细胞表面受体的修饰、dna转录和dna修复的调节。因此，泛素系统涉及许多疾病状态的发病机理，包括炎症、病毒感染、代谢功能障碍、cns病症和瘤形成(clague等人,physiolrev93:1289-1315,2013)。已确定以与泛素类似方式调节细胞中蛋白质功能的许多泛素样(ubls)分子。

通过称为异肽酶或去泛素化酶(dubs)的酶从蛋白质除去泛素和ubls分子，在人细胞中存在约95种dubs，基于序列同源性将其分为亚族：泛素c末端水解酶(uchs)、泛素特异性蛋白酶(usps)、卵巢肿瘤蛋白酶(otus)、machado-josephin结构域蛋白酶(machado-josephindomainproteases,mjds)、jab1/mpn/mov34金属蛋白酶(jamms)或sentrin-特异性蛋白酶(senps)。dubs可以加工泛素或泛素样加和物。许多dubs已与各种疾病相关联，包括癌症、炎症、神经变性疾病和抗感染药(kimkh等人,currpharmdes.2013;19(22):4039-52;nicholsonb等人,jbiomolscreen.2014mar14:19(7);989-999;risticg等人,frontmolneurosci.2014aug19;7:72;ashidah等人,natrevmicrobiol.2014june;12(6):399-413)。由uchl1、uchl3、uchl5和bap1组成的泛素c末端水解酶(uch)家族是半胱氨酸蛋白酶，其通过活性位点硫醇运行。认为uchs涉及泛素的加工和再循环并且优先除去小蛋白质底物。uchl1是223个氨基酸的蛋白质，其表达通常限于哺乳动物的大脑、外周神经系统、卵巢和睾丸。然而，已报道uchl1在若干病理学疾病状态中上调，包括肿瘤组织、copd、中风、帕金森病、阿尔兹海默病、神经性疼痛或溶酶体贮积症。此外，uchl1在许多癌症进程中起致癌基因的作用，包括乳腺癌、淋巴瘤、结直肠癌、骨肉瘤、胰腺癌和非小细胞肺癌，并且与患者存活负相关(hurst-kennedy等人,biochemresint,2012;hussain等人,leukemia24:1641-1655,2010)。因此，药理学抑制uchl1充当病理学例如癌症的新治疗。

泛素-蛋白酶体系统在批准蛋白酶体抑制剂硼替佐米(velcade®)治疗多发性骨髓瘤后作为治疗癌症的靶点已经得到关注。硼替佐米延伸治疗受限于其相关毒性和耐药性。然而，预期更好耐受靶向蛋白酶体的泛素-蛋白酶体通路上游的特定方面例如dubs的治疗策略(bedford等人,naturerev10:29-46,2011)。迄今为止，虽然文献中已经公开了少数抑制剂(综述参见：lill和wertz,trendsinpharmaceuticalsciences,35(4),2014)，但是没有报道已经成功进入临床的dub抑制剂。因此，需要抑制dubs例如uchl1、usp6或usp30的化合物和药物组合物，其用于治疗癌症和其中观察到dub活性的其他适应证。还建议为治疗癌症的潜在治疗靶标的可替换的dubs包括usp1、usp2、usp4、usp6、usp7、usp8、usp9x、usp10、usp11、usp13、usp14、usp17、usp28。其中dub抑制可以证明益处的其他适应证包括cns病症(例如usp30、usp14)或炎症(例如a20、cyld)。

发明概述

根据本发明的第一方面，提供了式(i)的化合物。

具有式(i)的化合物

或其药学上可接受的盐，其中：

r1代表可被任选取代的5-10元杂芳基环；和

r2、r3、r4、r5、r6和r8各自独立地代表氢原子、氰基、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c1-c6烷氧基、一个或多个螺环基团，其中r3与r4连接，r5与r6连接，或r8与r7连接，或r2与r8连接以形成任选取代的c3-c4环烷基环，或r6与r7连接以形成任选取代的c3-c4环烷基环；和

r7代表氢原子、氟原子、氰基、任选取代的c1-c3烷基、任选取代的c1-c3烷氧基或任选取代的芳基或5-6元杂芳基环，或与r8连接以形成螺环基团，或与r6连接以形成任选取代的c3-c4环烷基环。

r1可代表被一个或多个q1-(r9)n取代的5-10元杂芳基环，其中：

n为0或1

q1代表氢原子、卤素原子、氰基、共价键、-nr10-、-conr10-、-nr10co-、氧原子、氧代、硝基、-s(o)m-、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、c1-c6羟基烷基、-co-、-so2r11、-nr11r12、-nr11cor12、-nr10conr11r12、-conr11r12、-co2r11、-nr11co2r12、-so2nr11r12、-conr11、-c(o)r11、-nr11so2r12nr11so2nr13r14和so2nr11或任选取代的c1-c6亚烷基、-c2-c6亚烯基或-c1-c6烷基；

m为0、1或2；

r10、r11和r12各自独立地代表氢原子或任选取代的c1-c6烷基或任选取代的c1-c6亚烷基。

当n为1时，r9代表任选取代的3-10元杂环基、杂芳基、芳基或环烷基环(当n为0时，q存在且r9不存在)。

r9可被选自下列的一个或多个取代基任选取代：卤素、任选取代的c1-c6卤代烷基、任选取代的c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c2-c6烯基、任选取代的c2-c6炔基、c1-c6羟基烷基、氧代、氰基、硝基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、-q2-nr13conr14r15、-q2-nr13r14、-q2-nr13cor14、-q2-cor13、-q2-so2r13、-q2-conr13、q2-conr13r14、-q2-co2r13、-q2-so2nr13r14、-q2-nr13so2r14和-q2-nr13so2nr14r15；其中

q2代表共价键或c1-c6亚烷基或c2-c6亚烯基；和

r13、r14和r15各自独立地代表氢或任选取代的c1-c6烷基或任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基或任选取代的芳基或任选取代的环烷基。

附图简述

图1提供了从哺乳动物细胞纯化的flag-uchl1图像。flag-纯化的蛋白质或指定浓度的bsa通过sds-page分离并用imperial(piercebiotechnology)染色。

图2是使用荧光偏振试验显示纯化的flag-uchl1的蛋白水解活性的图。用tamra标记的通过异肽键与泛素连接的肽孵育标示的各种体积的纯化uchl1。

发明详述

在式(i)的化合物的任何基团被称为任选取代的时，该基团可被取代或未被取代。取代可以是被一个或多个可相同或不同的具体的取代基取代。应当理解将选择取代基的数量和性质以避免任何位阻不期望的组合。

在本说明书的上下文中，除非另外指出，取代基基团中的烷基、烯基或炔基取代基，或烷基、烯基部分可以是线性或支化的。烷基和烯基链还可以包括介于其中的杂原子例如氧。

cx-cy烷基是指可以为线性或支化的具有x-y个碳原子的饱和脂肪族烃基。例如，c1-c6烷基含有1-6个碳原子。“支化”是指在基团中存在至少一个碳分支点。例如，叔丁基和异丙基都是支化基团。c1-c6烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、n-丁基、异丁基、叔丁基、n-戊基、异戊基、新戊基和n-己基。

cx-cy亚烷基基团或部分可以为线性或支化的并且是指具有比上面定义的cx-cy烷基少一个氢原子的二价烃基。c1-c6亚烷基基团的实例包括亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚正丁基、甲基亚甲基和二甲基亚甲基。

c2-c6烯基是指含有至少两个碳原子和至少一个双键的线性或支化的烃链基团。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-己烯基、2-甲基-1-丙烯基、1,2-丁二烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基和1-己二烯基。

c2-c6炔基是指含有至少两个碳原子和至少一个三键的线性或支化的烃链基团。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基和1-己炔基。

c1-c6烷氧基是指根据上述cx-cy烷基的定义，具有-o-cx-cy烷基的基团或部分基团。c1-c6烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基和己氧基。

c1-c6卤代烷基和c1-c6卤代烷氧基是指上面定义的cx-cy烷基，其中用卤素原子替换至少一个氢原子。c1-c6卤代烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、五氟乙基、氟甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基。

c1-c6羟基烷基是指上面定义的cx-cy烷基，其中用羟基(-oh)替换至少一个氢原子。羟基c1-6烷基的实例包括羟基甲基、羟基乙基、二羟基乙基、羟基丙基和羟基异丙基。

术语“卤素”或“卤代”是指氯、溴、氟或碘原子。

为免生疑问应当理解r1或r9定义的3-10元杂芳基、芳基、环烷基或杂环不包括任何不稳定的环结构或任何o-o、o-s或s-s键，并且取代基若存在可以与可为碳原子或杂原子的任何合适的环原子连接。环上的取代还可以包括环原子在取代位置的变化。例如，苯基环上的取代可以包括环原子在取代位置上的变化，从碳变为氮，导致产生吡啶环。3-10元杂芳基、芳基、环烷基或杂环可以是单环的或双环的。

“cx-cy环烷基”是指x-y个碳原子的环状非芳香族烃基。例如，c3-c8环烷基是指含有3-8个碳原子的烃环。c3-c8环烷基的实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。

“芳基”基团/部分是指例如具有至多12个碳原子环成员的含有至少一个芳香族基团的任何单环或双环烃基。芳基基团的实例包括苯基、萘基、四氢萘基和联苯基。

“杂芳基”基团可以是单环的或双环的。双环可以是其中两个环是芳香族的稠合芳香族环，或者可以是其中一个环是非芳香族的稠合环。在r1的情况下，与酰胺氮连接的环是芳香族环，其可以稠合至另一芳香族或非芳香族环。杂芳基环包含1、2或3个杂原子，其选自氧、硫和氮。当杂原子是氮时，其可以是氧化的。杂芳基的实例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲哚基、吲哚嗪基、异吲哚基、吲哚啉基、嘌呤基、呋咱基、咪唑基、吲唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、氧杂氮杂环己烷基、四唑基、噻二唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、萘啶基、蝶啶基、吡嗪基、4h-喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、吲哚啉基、异吲哚啉基、三嗪基、哒嗪基和喹喔啉基。

“杂环基”还可以为单环或包含2或更多个稠合环，其可以为饱和或部分不饱和的，包含1、2或3个选自氧、硫和氮的杂原子。杂环基的实例包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、二氢呋喃基(例如，2,3-二氢呋喃基、2,5-二氢呋喃基)、4,5-二氢-1h-马来酰亚胺基、二氧杂环戊烷基、吗啉基、噁唑烷基、哌嗪基、四氢呋喃基、硫代吗啉基、二氢吡喃基(例如，3,4-二氢吡喃基、3,6-二氢吡喃基)、二噁烷基、六氢嘧啶基、吡唑啉基、吡唑烷基、哒嗪基、4h-喹嗪基、奎宁环基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四亚甲基亚砜、噻唑烷基、乙内酰脲基、苯并吡喃基、四氢噻唑并吡啶基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、四氢吡唑并吡嗪基和四氢噻唑并氮杂环庚三烯基。

应用到任何基团的“任选取代的”是指若需要所述基团可被一个或多个可相同或不同的取代基取代。r2、r3、r4、r5、r6和r8定义内的任选取代基可包括卤素、氘代、c1-3烷基、c1-3烷氧基、氰基、氨基、硝基或sf5(no2的已知模拟物)。对于包括环r1和r9的所有剩余的“取代的”和“任选取代的”部分的合适取代基的实例可包括卤素、氘代、c1-3烷基、羟基、c1-3烷氧基、氰基、氨基、硝基、氧代、芳基、杂芳基、杂环基、c3-c6环烷基、c1-3烷基氨基、c2-6烯基氨基、二-c1-3烷基氨基、c1-3酰基氨基、二-c1-3酰基氨基、羧基、c1-3烷氧基羰基、氨基甲酰基、单-c1-3氨基甲酰基、二-c1-3氨基甲酰基或上述的任一个，其中烃基部分本身被卤素取代。在包含氧原子的基团中，例如羟基和烷氧基，氧原子可以被硫替换以产生基团例如巯基(sh)和硫基-烷基(s-烷基)。因此，任选取代基包括基团例如s-甲基。在硫基-烷基中，硫原子可被进一步氧化以产生亚砜或砜，因此任选取代基包括基团例如s(o)-烷基和s(o)2-烷基。

取代的基团因此包括例如cn、cfh2、cf2h、cf3、ocf3、ch2nh2、ch2oh、ch2cn、ch2sch3、ch2och3、ome、oet、opr、me、et、t-bu、-och2o-、co2me、c(o)me、i-pr、scf3、so2me、nme2等。在芳基的情况下，取代可以为来自芳基环中相邻碳原子的环形式，例如环状缩醛例如o-ch2-o。

术语"治疗(treat或treating或treatment)”包括预防并且是指改善、缓解症状，在临时或永久基础上消除症状诱因，或者预防或减缓指定的病症或病状的症状出现。本发明的化合物可用于治疗人和非人动物。

化合物的剂量是有效预防病症症状出现或者治疗患者患有的病症的某些症状的量。"有效量"或"治疗有效量"或"有效剂量"是指足以引出所需药理学或治疗作用的量，由此导致有效预防或治疗病症。通过延迟病症症状发作到医学显著程度来证明病症的预防。通过减少与病症相关的症状或改善病症症状复发来证明病症的治疗。

本发明化合物的药学上可接受的盐包括但不限于加成盐(例如，磷酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硼酸盐、乙酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐和氢卤酸盐)，衍生自无机碱的盐(例如，锂、钾和钠)，氨基酸的盐(例如，甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸和脯氨酸)、无机碱(例如，三乙胺、氢氧化物、胆碱、硫胺和n-n'-二乙酰基乙二胺)。其他药学上可接受的盐包括铵盐、取代的铵盐和铝盐。其他的药学上可接受的盐包括式(i)的化合物的季铵盐。

制备盐的一般方法是本领域技术人员公知的。这种盐可以由常规方法形成，例如通过任选在溶剂中或在其中盐不溶的媒介物中使化合物的游离酸或游离碱形式与一个或多个当量的适当酸或碱反应，然后使用标准技术(例如，真空、冻干或过滤)除去所述溶剂或所述媒介物形成。还可以例如使用合适的离子交换树脂通过盐形式的化合物的反离子与另一反离子交换制备盐。

本发明的化合物以不同对映异构体和/或非对映异构体形式存在时，本发明涉及以异构体混合物或外消旋体制备的这些化合物，无论以光学纯形式或以与其他异构体的混合物形式存在。对映异构体仅在其等量反向旋转平面偏振光的能力方面不同并且分别表示为(+)/(s)或(-)/(r)形式。各个对映异构体或异构体可以通过本领域已知的方法制备，例如光学拆分产物或中间体(例如，手性色谱分离，例如手性hplc或对映异构体合成方法)。类似地，本发明化合物以可替换的互变异构形式例如酮/烯醇、酰胺/亚氨酸存在时，本发明涉及分离的各个互变异构体和所有比例的互变异构体的混合物。

本文包括根据式(ii)的化合物

或其药学上可接受的盐，其中：

r1代表可被任选取代的5-10元杂芳基环；和

r2、r3、r4、r5、r6和r8各自独立地代表氢原子、氰基、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c1-c6烷氧基、一个或多个螺环基团，其中r3与r4连接，r5与r6连接，或r8与r7连接，或r2与r8连接以形成任选取代的c3-c4环烷基环，或r6与r7连接以形成任选取代的c3-c4环烷基环；和

r7代表氢原子、氟原子、氰基、任选取代的c1-c3烷基、任选取代的c1-c3烷氧基或任选取代的芳基或杂芳基环或与r8连接以形成螺环基团，或与r6连接以形成任选取代的c3-c4环烷基环。

在一个实施方案中，r1代表可被任选取代的5-10元杂芳基环；和

r2、r3、r4、r5、r6和r8各自独立地代表氢原子、氰基、任选取代的c1-c3烷基、任选取代的c1-c3烷氧基、一个或多个螺环基团，其中r3与r4连接，r5与r6连接，或r8与r7连接，或r2与r8连接以形成c3-c4环烷基环；和

r7代表氢原子、氰基、任选取代的c1-c3烷基、任选取代的c1-c3烷氧基或任选取代的芳基或杂芳基环或与r8连接以形成螺环基团。

r3和r4不同时，r3基团相对于酰胺可以为顺式或反式。当r4为h时，化合物优选为顺式。当r3=me和r2=r4=h时，化合物可以根据式(iii)代表

。

同位素

本文描述的化合物可以包含一个或多个同位素取代并且提及特定元素在其范围内包括该元素的所有同位素。例如，提及氢在其范围内包括¹h、²h(d)和³h(t)。类似地，提及碳和氧在其范围内分别包括¹²c、¹³c和¹⁴c，和¹⁶o和¹⁸o。同位素的实例包括²h、³h、¹¹c、¹³c、¹⁴c、³⁶cl、¹⁸f、¹²³i、¹²⁵i、¹³n、¹⁵n、¹⁵o、¹⁷o、¹⁸o、³²p和³⁵s。

以类似方式，提及特定官能团在其范围内还包括同位素变体，除非上下文另外指出。例如，提及烷基例如乙基还包括变体，其中基团中的一个或多个氢原子为氘或氚同位素形式，例如在乙基中，其中所有五个氢原子为氘同位素形式(全氘乙基)。

同位素可以为放射性或非放射性的。在一个实施方案中，化合物不包含放射性同位素。这种化合物对于治疗用途是优选的。然而，在另一实施方案中，化合物可以包含一个或多个放射性同位素。包含这种放射性同位素的化合物可用于诊断背景。

某些同位素标记的式(i)的化合物，例如并入放射性同位素的那些，可用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素即³h和¹⁴c由于其易于并入和现成的检测方法特别可用于这种目的。被较重的同位素即²h取代可由较大的代谢稳定性而提供某些治疗优势，例如增加的体内半衰期或减少的剂量需要，并且因此在某些情况下可以是优选的。被正电子发射同位素例如¹¹c、¹⁸f、¹⁵o和¹³n取代可用于正电子发射断层扫描(pet)研究以用于检测受体占用。式(i)的同位素标记的化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过随附实施例中描述的那些类似的方法制备，并且使用适当同位素标记的试剂代替先前使用的非标记的试剂进行制备。

结晶和无定形形式

式(i)的化合物可以结晶或无定形形式存在并且某些结晶形式可以多晶型物形式存在，其包括在本发明的范围内。式(i)的化合物的多晶型形式可以使用许多常规分析技术表征和区分，包括但不限于，红外光谱、拉曼光谱、x-射线粉末衍射、差示扫描量热法、热重分析和固态核磁共振。

因此，在其他实施方案中，本发明提供了根据任一描述的实施方案的结晶形式的化合物。化合物可以为50%至100%结晶的，并且更特别地是至少50%结晶或至少60%结晶的，或至少70%结晶的，或至少80%结晶的，或至少90%结晶的，或至少95%结晶的，或至少98%结晶的，或至少99%结晶的，或至少99.5%结晶的，或至少99.9%结晶的，例如100%结晶的。或者，化合物可以为无定形形式。

本文所述的发明涉及任何公开的化合物的所有晶体形式，溶剂化物和水合物，无论如何制备。在任何本文所公开的化合物都具有酸或碱性中心例如羧酸酯或氨基的意义上，本文包括所述化合物的所有盐形式。在药学用途的情况下，盐应该视为药学上可接受的盐。

本发明涉及化合物及其盐的任意溶剂化物。优选的溶剂化物是通过将无毒药学上可接受的溶剂(下文称为溶剂化溶剂)分子并入本发明化合物的固态结构(例如晶体结构)形成的溶剂化物。这种溶剂的实例包括水、醇(例如乙醇、异丙醇和丁醇)和二甲基亚砜。溶剂化物可以通过用溶剂或包含溶剂化溶剂的溶剂混合物重结晶本发明的化合物制备。在任何给定情况下是否形成溶剂化物可以使用公知和标准的技术通过分析化合物的晶体确定，所述技术例如热重分析(tge)、差示扫描量热法(dsc)和x-射线晶体学。

溶剂化物可以为化学计量或非化学计量溶剂化物。特定溶剂化物可以为水合物，并且水合物的实例包括半水合物、一水合物和二水合物。溶剂化物和用于制备和表征他们的方法的更详细讨论参见bryn等人,solid-statechemistryofdrugs,第二版,公开于ssci,incofwestlafayette,in,usa,1999,isbn0-967-06710-3。

本发明涉及本文定义的化合物的药学上官能衍生物，包括酯衍生物和/或具有或提供与本发明的任何相关化合物相同的生物功能和/或活性的衍生物。因此，为了本发明的目的，该术语还包括本文定义的化合物的前药。

相关化合物的术语“前药”包括任何化合物，其在口服或肠胃外给予后，在体内代谢以实验上可检测的量并且在预定的时间内(例如，在6-24小时的给药间隔内(即，每天一至四次))形成该化合物。

化合物的前药可以通过修饰存在于化合物上的官能团制备，使得当将这种前药给予哺乳动物个体时在体内除去该修饰。该修饰通常通过用前药取代基合成母体化合物实现。前药包括化合物，其中化合物中的羟基、氨基、巯基、羧基或羰基与任何基团连接，其可以体内除去以分别再生游离羟基、氨基、巯基、羧基或羰基。

前药的实例包括但不限于羟基官能团的酯和氨基甲酸酯，羧基官能团的酯基团，n-酰基衍生物和n-mannich碱。前药上的一般信息可以例如在bundegaard,h.“designofprodrugs”p.1-92,elsevier,newyork-oxford(1985)中找到。

本发明的化合物可以在体内代谢。式(i)的化合物的代谢物还在本发明的范围内。术语‘代谢物’是指衍生自在细胞或有机体优选哺乳动物中本发明的任何化合物的所有分子。优选地，该术语涉及与在生理学条件下存在于任何这种细胞或有机体中的任何分子不同的分子。

本文定义的治疗可以作为唯一治疗应用，除了本发明化合物外，可以涉及常规外科手术或放射疗法或化学疗法。此外，式(i)的化合物还可以与现有治疗剂组合用于治疗癌症，包括小分子疗法或基于抗体的疗法。

本公开包括具有式(i)的化合物

或其药学上可接受的盐，其中：

r1代表可被任选取代的5-10元杂芳基环；

r2、r3、r4、r5、r6和r8各自独立地代表氢原子、氰基、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c1-c6烷氧基、一个或多个螺环基团，其中r3与r4连接，r5与r6连接，或r8与r7连接，或r2与r8连接以形成任选取代的c3-c4环烷基环，r6与r7连接以形成任选取代的c3-c4环烷基环；和

r7代表氢原子、氟原子、氰基、任选取代的c1-c3烷基、任选取代的c1-c3烷氧基或任选取代的芳基或杂芳基环，或与r8连接以形成螺环基团，或与r6连接以形成任选取代的c3-c4环烷基环。

在一个实施方案中，r1代表可被任选取代的5-10元杂芳基环；

r2、r3、r4、r5、r6和r8各自独立地代表氢原子、氰基、任选取代的c1-c3烷基、任选取代的c1-c3烷氧基、一个或多个螺环基团，其中r3与r4连接，r5与r6连接，或r8与r7连接，或r2与r8连接以形成c3-c4环烷基环；和

r7代表氢原子、氰基、任选取代的c1-c3烷基、任选取代的c1-c3烷氧基或任选取代的芳基或杂芳基环，或与r8连接以形成螺环基团。

在本文定义的式(i)中，r1杂芳基环可直接与酰胺氮原子连接以形成n-芳基键。芳基环可以为单环或双环。环为双环时，第二个环可以是芳香族的，或者可以是部分饱和的，并且因此不是5-10元杂芳基环中的每个原子都必须在芳基体系中，在5-10个原子中必须存在至少一个杂芳基环。

在一个实施方案中，r1代表5-10元(例如，5、6、7、8、9或10元)杂芳基环，其可以被一个或多个(例如，一个、两个、三个或四个)-q1-(r9)n任选取代。

在另一实施方案中，r1代表5或6元杂芳基环，其可以被一个或多个(例如，一个、两个、三个或四个)-q1-(r9)n任选取代。

在进一步的实施方案中，r1代表9元双环杂芳基环，其可以被一个或多个(例如，一个、两个、三个或四个)-q1-(r9)n任选取代。

r1的杂芳基环可以是单环或双环并且包括一个或多个(例如，1个、2个或3个)独立地选自氮、氧和硫的杂原子。

在一个实施方案中，r1的任选取代的5-10元杂芳基环选自噻唑基、吡啶基、异噁唑基、噻二唑基、吲唑基、咪唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、萘啶基、异喹啉基、吡嗪基、四氢噻唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、三唑基、吡唑并吡啶基、四氢吡唑并吡嗪基、四氢噻唑并氮杂环庚三烯基、噻唑并吡啶基。

r1的5-10元杂芳基环可选自噻唑基、吡啶基、异噁唑基、噻二唑基、吲唑基、咪唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、萘啶基、异喹啉基、吡嗪基、四氢噻唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、三唑基和吡唑并吡啶基。

在进一步的实施方案中，r1的5-10元杂芳基环选自噻唑基、咪唑基、苯并噻唑基、吡唑基、咪唑并吡啶基和四氢噻唑并吡啶基、吡啶基、四氢吡唑并吡嗪基、嘧啶基、异喹啉基、吡唑并吡啶基、哒嗪基、四氢噻唑并氮杂环庚三烯、苯基、噻唑并吡啶基、和吲唑基。

r1的5-10元杂芳基环可选自噻唑基、咪唑基、苯并噻唑基、吡唑基、咪唑并吡啶基和四氢噻唑并吡啶基。

在进一步的实施方案中，r1的5-10元杂芳基环选自噻唑基和咪唑基。

r1的5-10元杂芳基环的典型实例包括噻唑-2-基、噻唑-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、噻二唑-2-基、异噁唑-5-基、吲唑-5-基、苯并咪唑-5-基、苯并噻唑-2-基、吡唑-5-基、吡唑-3-基、嘧啶-5-基、嘧啶-4-基哒嗪-3-基、咪唑-4-基、1,8-萘啶-2-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、吡嗪-2-基、噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基、咪唑-4-基、1,2,3-三唑-4-基、4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基、5,6,7,8-四氢-4h-噻唑并[4,5-d]氮杂环庚三烯-2-基、噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基、噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基、四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基、喹啉-3-基、异喹啉-3-基、苯并[d]噻唑-2-基。

基团r1可被进一步取代。r1可代表被一个或多个q1-(r9)n取代的5-10元杂芳基环，其中

n为0或1；

q1代表氢原子、卤素原子、氰基、共价键、-nr10-、-conr10-、-nr10co-、氧原子、氧代、硝基、-s(o)m-、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、c1-c6羟基烷基、-co-、-so2r11、-nr11r12、-nr11cor12、-nr10conr11r12、-conr11r12、-co2r11、-nr11co2r12、-so2nr11r12、-conr11、-c(o)r11、-nr11so2r12、nr11so2nr13r14和so2nr11或任选取代的c1-c6亚烷基、-c2-c6亚烯基或-c1-c6烷基；

m为0、1或2；

r10、r11和r12各自独立地代表氢原子或任选取代的c1-c6烷基或任选取代的c1-c6亚烷基。

当n为1时，r9代表任选取代的3-10元杂环基、杂芳基、芳基或环烷基环(当n为0时，q存在且r9不存在)。

r9可被选自下列的一个或多个取代基任选取代：卤素、任选取代的c1-c6卤代烷基、任选取代的c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c2-c6烯基、任选取代的c2-c6炔基、c1-c6羟基烷基、氧代、氰基、硝基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、-q2-nr13conr14r15、-q2-nr13r14、-q2-nr13cor14、-q2-cor13、-q2-so2r13、-q2-conr13、q2-conr13r14、-q2-co2r13、-q2-so2nr13r14、-q2-nr13so2r14和-q-nr13so2nr14r15；其中

q2代表共价键或c1-c6亚烷基或c2-c6亚烯基；和

r13、r14和r15各自独立地代表氢或任选取代的c1-c6烷基或任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基或任选取代的芳基或任选取代的环烷基。

或者，r9可被进一步任选取代的3-10元杂环基、杂芳基、芳基或环烷基环取代，所述取代由直接连接或通过连接基团进行。连接基团可以为氧、羰基、任选取代的c1-c6亚烷基或任选取代的c1-c6亚烷基氧基链。连接基团可以为氧、-co-、c1-c6亚烷基或c1-c6亚烷基氧基。在一个实施方案中，连接基团可以为羰基或亚烷基链，例如-co-或c1-c6亚烷基。

在一个实施方案中，r2代表c1-c6烷基。在一个实施方案中，r2代表c1-c4烷基。在一个实施方案中，r2代表c1-c3烷基。在一个实施方案中，r2代表c1-c2烷基。在一个实施方案中，r2代表c1-c3烷氧基。在一个实施方案中，r2代表c1-c2烷氧基。在一个实施方案中，r2代表氰基。在一个实施方案中，r2代表甲基。在一个实施方案中，r2代表取代的甲基。在一个实施方案中，r2代表ch2x，其中x为ome、f或cl。在一个实施方案中，r2代表甲氧基。在一个实施方案中，r2代表c1-c6烷基、c1-c4烷基、c1-c3烷基或c1-c2烷基、c1-c3烷氧基、c1-c2烷氧基、氰基、甲基或取代的甲基并且r3、r4、r5、r6、r7和r8各自独立地代表氢原子。

在另一实施方案中，r3代表c1-c6烷基。在另一实施方案中，r3代表c1-c4烷基。在另一实施方案中，r3代表c1-c3烷基。在另一实施方案中，r3代表c1-c2烷基(例如，甲基或乙基)。在另一实施方案中，r3代表c1-c6烷基、c1-c4烷基、c1-c3烷基或c1-c2烷基(例如，甲基或乙基)并且r1、r2、r4、r5、r6、r7和r8各自独立地代表氢原子。

在可替换的实施方案中，r3与r4连接以形成螺环基团。螺环基团可以由碳原子形成，或者可以包含一个或多个杂原子。螺环基团可以包含3、4、5或6个原子，即c3-c6螺环基团。螺环基团可以被任选进一步取代。

在可替换的实施方案中，r5与r6连接以形成螺环基团。螺环基团可以由碳原子形成，或者可以包含一个或多个杂原子。螺环基团可以包含3、4、5或6个原子，即c3-c6螺环基团。螺环基团可以被任选进一步取代。

在进一步的实施方案中，r2代表甲基或甲氧基。在一个实施方案中，r2代表甲基或甲氧基并且r3、r4、r5、r6、r7和r8各自独立地代表氢原子。在进一步的实施方案中，r2代表甲基。在一个实施方案中，r2代表甲基并且r3、r4、r5、r6、r7和r8各自独立地代表氢原子。

在进一步的实施方案中，当r2不是氢时，r3为氢。当r3不是氢时，r2是氢使得r2或r3必须是h。

在进一步的实施方案中，r2与r8连接以形成c3-c4环烷基环。环烷基环可以为环丙基或环丁基。

在进一步的实施方案中，r7代表氢原子、氟原子、氰基、任选取代的c1-c3烷基、任选取代的c1-c3烷氧基或任选取代的芳基或杂芳基环。在仍进一步的实施方案中，r7代表氢原子、氰基、任选取代的c1-c3烷基、任选取代的c1-c3烷氧基或任选取代的芳基或杂芳基环。r7可以代表h、甲基或取代的甲基。r7可以为甲基。r7可以为cf3。r7可以代表任选取代的芳基或杂芳基环。r7可以代表任选取代的苯基、吡啶基或嘧啶基环。r7可以代表任选取代的苯基或吡啶基环。

在可替换的实施方案中，r7与r8连接以形成螺环基团。螺环基团可以由碳原子形成，或者可以包含一个或多个杂原子。螺环基团可以包含3、4、5或6个原子。螺环基团可以被任选进一步取代。

在可替换的实施方案中，r7与r6连接以形成c3-c4环烷基环，即环丙基或环丁基。在一个实施方案中，r7和r6一起形成环丙基环。

本文关于r2、r6、r7和r8公开的c3-c4环烷基环可被卤素、氘代、c1-3烷基、c1-3烷氧基、氰基、氨基、硝基或sf5任选取代。

q1代表氢原子、卤素原子、氰基、共价键、-nr10-、-conr10-、-nr10co-、氧原子、氧代、硝基、-s(o)m-、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、c1-c6羟基烷基、-co-、-so2r11、-nr11r12、-nr11cor12、-nr10conr11r12、-conr11r12、-co2r11、-nr11co2r12、-so2nr11r12、-conr11、-c(o)r11、-nr11so2r12、nr11so2nr13r14和so2nr11或任选取代的c1-c6亚烷基、-c2-c6亚烯基或-c1-c6烷基。

在一个实施方案中，q1代表氢原子、卤素原子、氰基、共价键、-nr10-、-conr10-、-nr10co-、氧原子、-s(o)m-、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、c1-c6羟基烷基、-co-、-so2r11、-nr11r12、-nr11cor12、-nr10conr11r12、-conr11r12、-co2r11、-nr11co2r12、-so2nr11r12、-conr11、-c(o)r11和-nr11so2r12或任选取代的c1-c6亚烷基、-c2-c6亚烯基或-c1-c6烷基。例如，q1可选自卤素原子、氢原子、共价键、nr10、c1-c6亚烷基或c2-c6亚烯基，其可被羟基、卤素原子、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、c1-c6羟基烷基、-cor11、-so2r11、-nr11r12、-nr11cor12、-conr11r12、-co2r11、-nr11co2r12、-so2nr11r12-c(o)n、-c(o)和-nr11so2r12任选取代。

在另一实施方案中，q1可选自氢原子、共价键、nr10或c1-c6亚烷基、-c1-c4亚烷基、c1-c2亚烷基、c2-c6亚烯基或c2-c4亚烯基，其可被羟基、卤素原子(例如，氟、氯或溴)、c1-c6烷基、c1-c4烷基、c1-c2烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c2卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c4烷氧基、c1-c2烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、c1-c4卤代烷氧基、c1-c2卤代烷氧基、-c1-c6羟基烷基、c1-c4羟基烷基、c1-c2羟基烷基、-cor11、-so2r11、-nr11r12、-nr11cor12、-conr11r12、-co2r11、-nr11co2r12、-so2nr11r12和-nr11so2r12任选取代。

在进一步的实施方案中，q1可选自共价键、nr10(例如，甲基氨基)、-c1-c4亚烷基(例如，亚甲基或亚乙基)或c2-c4亚烯基(例如，乙烯基)，其可被羟基、卤素原子(例如，氟、溴或氯)、c1-c4烷基(例如，丙基、异丁基或叔丁基)、c1-c2烷基(例如，甲基或乙基)、c1-c2卤代烷基(例如，三氟甲基)、c1-c2烷氧基(例如，甲氧基或甲氧基甲基)、c1-c2卤代烷氧基(例如，三氟甲氧基)、c1-c2羟基烷基(例如，羟基甲基或羟基乙基)、-cor11(例如，乙酰基)、-so2r11(例如，甲基磺酰基)-nr11r12(例如，氨基或n,n-二甲基氨基)、-nr11cor12(例如，n-乙酰基)、-conr11r12(例如，酰胺基)、-co2r11(例如，甲氧基羰基或乙氧基羰基)、-nr11co2r12、-so2nr11r12(例如，二甲基氨基磺酰基)和-nr11so2r12任选取代。

在进一步的实施方案中，q1可选自卤素原子(例如，溴、氯或氟)、c1-c4烷基(例如，丙基或叔丁基)、c1-c2烷基(例如，甲基或乙基)、c1-c2卤代烷基(例如，三氟甲基)、c1-c2烷氧基(例如，甲氧基)、-cor11(例如，乙酰基)、-so2r11(例如，甲基磺酰基)、氰基、conr11r12和c1-c2卤代烷氧基(例如，三氟甲氧基)。

在进一步的实施方案中，q1可选自卤素原子(例如，溴或氯)、c1-c4烷基(例如，丙基或叔丁基)、c1-c2烷基(例如，甲基或乙基)、c1-c2卤代烷基(例如，三氟甲基)、c1-c2烷氧基(例如，甲氧基)、-cor11(例如，乙酰基)和-so2r11(例如，甲基磺酰基)。

在一个实施方案中，q2可选自氢原子、共价键或任选取代的c1-c6亚烷基(例如，c1-c3亚烷基、c1-c4亚烷基、c1-c2亚烷基、c2-c6亚烯基、c2-c4亚烯基)。

在另一实施方案中，q2可选自氢原子、共价键、c1-c2亚烷基(例如，亚甲基、亚乙基)、c2-c4亚烯基(例如，亚乙烯基)。

在进一步的实施方案中，q2选自h、共价键、亚甲基和亚乙基。

当n为0时，q1可选自氢原子、卤素原子、任选取代的c1-c6烷基、cor11、-so2r11、-c(o)nr11r12、任选取代的c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷基和c1-c6卤代烷氧基，其中r11和r12如上所定义。

任选地，当n为0时，q1可选自氢原子、卤素原子、c1-c6烷基、cor11或-so2r11，其中r11如上所定义。

或者，当n为1时，q1可选自共价键、-co-、c1-c6亚烷基或c2-c6亚烯基，其可被羟基和-nr10任选取代。

在一个实施方案中，n为1。

在一个实施方案中，r9代表3-10元(例如，3、4、5、6、7、8、9或10元)杂环基、杂芳基或环烷基环，其可被选自下列的一个或多个取代基任选取代：卤素、任选取代的c1-c6卤代烷基、任选取代的c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6羟基烷基、氧代、氰基、硝基、杂环基、-q2-nr13conr14r15、-q2-nr13r14、-q2-nr13cor14、-q2-cor13、-q2-so2r13、-q2-conr13r14、-q2-co2r13、-q2-so2nr13r14、-q2-nr13so2r14和-q2-nr13so2r14r15。

在一个实施方案中，r9代表3-10元(例如，3、4、5、6、7、8、9或10元)杂环基、杂芳基或环烷基环，其可被一个或多个(例如，一个、两个或三个)取代基任选取代，所述取代基选自卤素原子(例如，氟、溴或氯)、c1-c6卤代烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c2卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c4烷氧基、c1-c2烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、c1-c4卤代烷氧基、c1-c2卤代烷氧基、c1-c6烷基、c1-c4烷基、c1-c2烷基、c2-c6烯基、c2-c4烯基、c1-c6羟基烷基、氧代、氰基、-q2-nr13conr14、-q2-nr13r14、-q2-nr13so2r14、-q2-nr13cor14、-q2-cor13、-q2-so2r13、-q2-conr13、-q2-co2r13、-q2-so2nr13r14和-q2-nr13so2r14。

在另一实施方案中，r9代表3-10元(例如，3、4、5、6、7、8、9或10元)杂环基、杂芳基、芳基或环烷基环，其可被一个或多个(例如，一个、两个或三个)取代基任选取代，所述取代基选自卤素原子(例如，氟、溴或氯)、c1-c2烷氧基(例如，甲氧基、甲氧基甲基)、c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、叔丁基)、氧代、氰基、-q2-nr13conr14(例如，乙酰胺基、乙酰胺基甲基)、-q2-nr13r14(例如，氨基)、-q2-nr13so2r14(例如，甲基磺酰基氨基)、-q2-so2r13(例如，甲基磺酰基)或进一步的任选取代的3-10元杂环基、杂芳基、芳基或环烷基环。

在另一实施方案中，r9代表3-10元(例如，3、4、5、6、7、8、9或10元)杂环基、芳基、杂芳基或环烷基环，例如吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、二氮杂环庚烷基、哌嗪基、哒嗪基、吡嗪基、吡唑基、环丙基、环己基、环戊基、吡啶基、咪唑基、吲哚啉基、异吲哚啉基、嘧啶基、异噁唑基、二氢化茚基、二氢异喹啉基、四氢吡喃基、苯基、噁二唑基、三唑基、异喹啉基、吲唑基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑并吡嗪基、噁唑基和喹啉基，其可以是任选取代的。r9可被一个或多个(例如，一个、两个或三个)取代基任选取代，所述取代基选自卤素原子(例如，氟、溴或氯)、任选取代的c1-c3烷氧基(例如，甲氧基、甲氧基甲基)、任选取代的c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、叔丁基)、氧代、氰基、-q2-nr13conr14(例如，乙酰胺基、乙酰胺基甲基)、-q2-nr13r14(例如，氨基)、-q2-nr13so2r14(例如，甲基磺酰基氨基)、-q2-so2r13(例如，甲基磺酰基)、-q2-so2nr13r14和-q2-conr13r14。

在又一实施方案中，r9代表3-10元(例如，3、4、5、6、7、8、9或10元)杂环基、芳基、杂芳基或环烷基环，例如吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、二氮杂环庚烷基、哌嗪基、哒嗪基、吡嗪基、吡唑基、环丙基、环己基、环戊基、吡啶基、咪唑基、吲哚啉基、异吲哚啉基、嘧啶基、异噁唑基、二氢化茚基、二氢异喹啉基、四氢吡喃基、苯基、噁二唑基和三唑基，其可以是任选取代的。r9可被一个或多个(例如，一个、两个或三个)取代基任选取代，所述取代基选自卤素原子(例如，氟、溴或氯)、c1-c2烷氧基(例如，甲氧基、甲氧基甲基)、c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、叔丁基)、氧代、氰基、-q2-nr13conr14(例如，乙酰胺基、乙酰胺基甲基)、-q2-nr13r14(例如，氨基)、-q2-nr13so2r14(例如，甲基磺酰基氨基)、-q2-so2r13(例如，甲基磺酰基)。

在另一实施方案中，r9代表3-10元(例如，3、4、5、6、7、8、9或10元)杂环基、芳基、杂芳基或环烷基环，例如苯基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、二氮杂环庚烷基、哌嗪基、环丙基、环己基、环戊基、吡啶基、咪唑基、吲哚啉基、嘧啶基、异噁唑基、喹啉基、三唑基、异喹啉基、吲唑基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑并吡嗪基、噁唑基和喹啉基，其可被一个或多个(例如，一个、两个或三个)取代基任选取代，所述取代基选自卤素原子、c1-c6烷氧基、c1-c6烷基、氧代、氰基、-q2-nr13conr14、-q2-nr13r14、-q2-nr13so2r14、-q2-so2nr13r14和-q2-conr13r14。

在另一实施方案中，r9代表3-10元(例如，3、4、5、6、7、8、9或10元)杂环基、芳基、杂芳基或环烷基环，例如苯基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、二氮杂环庚烷基、哌嗪基、环丙基、环己基、环戊基、吡啶基、咪唑基、吲哚啉基、嘧啶基、异噁唑基、喹啉基、三唑基，其可被一个或多个(例如，一个、两个或三个)取代基任选取代，所述取代基选自：卤素原子、c1-c6烷氧基、c1-c6烷基、氧代、氰基、-q2-nr13conr14、-q2-nr13r14和-q2-nr13so2r14。

在进一步的实施方案中，r9代表任选取代的5或6元单环杂环基、芳基、杂芳基或环烷基环。在另一实施方案中，r9代表任选取代的9或10元双环杂环基、芳基、杂芳基或环烷基环。

在甚至进一步的实施方案中，r9代表任选取代的6元杂环基、芳基、杂芳基或环烷基环。

r9的3-10元杂环基、芳基、杂芳基或环烷基环的典型实例包括哌啶-1-基、吲哚啉-1-基、吲哚啉-2-基、哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基、苯基、吡啶-2,3,4-基、咪唑-1-基、异噁唑-4-基、嘧啶-4-基、1h-1,2,3-三唑-2-基、噻唑-2-基、噻唑基、环己基环丙基、吲唑-5-基、吲唑-4-基、吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基、咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基、咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基、噁唑-5-基、吡唑-4-基、异噁唑-4-基、咪唑-4-基和喹啉-4-基。

在某些实施方案中，r9选自取代或未取代的苯基、吗啉基、异噁唑基、吡啶基、哌嗪基、环丙基、吲哚啉基、吡咯烷基、异喹啉基、吲唑基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑并吡嗪基、噁唑基和喹啉基。

在某些实施方案中，r9选自取代或未取代的苯基、吗啉基、异噁唑基、吡啶基、哌嗪基、环丙基、吲哚啉基和吡咯烷基。

在某些实施方案中，r9为取代或未取代的苯基。

在一个实施方案中，m为1或2，优选为2。

在另一实施方案中，r10、r11和r12各自独立地代表氢或任选取代的c1-c6烷基。c1-c6烷基可被一个或多个卤素取代，例如，氟。

在另一实施方案中，r10、r11和r12各自独立地代表氢、c1-c6烷基、c1-c4烷基或c1-c2烷基。

在另一实施方案中，r10、r11和r12各自独立地代表氢或c1-c2烷基(例如，甲基或乙基)。

r10、r11和r12各自独立地代表任选取代的c1-c6亚烷基，其充当与另一环的连接部分。

r13、r14和r15各自独立地代表氢或任选取代的c1-c6烷基或任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基或任选取代的芳基或任选取代的环烷基。r13、r14和r15可各自独立地代表氢或c1-c3烷基。

在进一步的实施方案中，n为0且r1可被一个或多个(例如，一个、两个、三个或四个)q1取代基任选取代，所述q1取代基独立地选自：卤素原子(例如，溴、氯或氟)、c1-c4烷基(例如，丙基或叔丁基)、c1-c2烷基(例如，甲基或乙基)、c1-c2卤代烷基(例如，三氟甲基)、c1-c2烷氧基(例如，甲氧基)、-cor11(例如，乙酰基)、-so2r11(例如，甲基磺酰基)、氰基、conr11r12和c1-c2卤代烷氧基。

在进一步的实施方案中，n为0且r1可被一个或多个(例如，一个、两个、三个或四个)q1取代基任选取代，所述q1取代基独立地选自：卤素原子(例如，溴或氯)、c1-c4烷基(例如，丙基或叔丁基)、c1-c2烷基(例如，甲基或乙基)、c1-c2卤代烷基(例如，三氟甲基)、c1-c2烷氧基(例如，甲氧基)、-cor11(例如，乙酰基)和-so2r11(例如，甲基磺酰基)。

在一个实施方案中，n为0且r1代表5或6元杂芳基环，其可被一个或多个(例如，一个、两个、三个或四个)q1取代基任选取代，所述q1取代基独立地选自：卤素原子(例如，氟、溴或氯)、c1-c4烷基(例如，丙基、异丁基或叔丁基)、c1-c2烷基(例如，甲基或乙基)、c1-c2卤代烷基(例如，三氟甲基)、c1-c2烷氧基(例如，甲氧基或甲氧基甲基)、c1-c2卤代烷氧基(例如，三氟甲氧基)、c1-c2羟基烷基(例如，羟基甲基或羟基乙基)、-cor11(例如，乙酰基)、-so2r11(例如，甲基磺酰基)、-nr11r12(例如，氨基或n,n-二甲基氨基)、-nr11cor12(例如，n-乙酰基)、-conr11r12(例如，酰胺基)、-co2r11(例如，甲氧基羰基或乙氧基羰基)、-nr11co2r12、-so2nr11r12(例如，二甲基氨基磺酰基)和-nr11so2r12。

在另一实施方案中，n为0且r1代表9元杂芳基环，其可被一个或多个(例如，一个、两个、三个或四个)q1取代基任选取代，所述q1取代基独立地选自：卤素原子(例如，氟、溴或氯)、c1-c4烷基(例如，丙基、异丁基或叔丁基)、c1-c2烷基(例如，甲基或乙基)、c1-c2卤代烷基(例如，三氟甲基)、c1-c2烷氧基(例如，甲氧基或甲氧基甲基)、c1-c2卤代烷氧基(例如，三氟甲氧基)、c1-c2羟基烷基(例如，羟基甲基或羟基乙基)、-cor11(例如，乙酰基)、-so2r11(例如，甲基磺酰基)、-nr11r12(例如，氨基或n,n-二甲基氨基)、-nr11cor12(例如，n-乙酰基)、-conr11r12(例如，酰胺基)、-co2r11(例如，甲氧基羰基或乙氧基羰基)、-nr11co2r12、-so2nr11r12(例如，二甲基氨基磺酰基)和-nr11so2r12。

在另一实施方案中，n为0且r1代表9元杂芳基环，其可被一个或多个(例如，一个、两个、三个或四个)q1取代基任选取代，所述q1取代基独立地选自：卤素原子(例如，氟、溴或氯)、氰基、c1-c4烷基(例如，丙基、异丁基或叔丁基)、c1-c2烷基(例如，甲基或乙基)、c1-c2卤代烷基(例如，三氟甲基)、c1-c2烷氧基(例如，甲氧基或甲氧基甲基)、c1-c2卤代烷氧基(例如，三氟甲氧基)、c1-c2羟基烷基(例如，羟基甲基或羟基乙基)、-cor11(例如，乙酰基)、-so2r11(例如，甲基磺酰基)、-nr11r12(例如，氨基或n,n-二甲基氨基)、-nr11cor12(例如，n-乙酰基)、-conr11r12(例如，酰胺基)、-co2r11(例如，甲氧基羰基或乙氧基羰基)、-nr11co2r12、-so2nr11r12(例如，二甲基氨基磺酰基)和-nr11so2r12。

本公开的化合物相对于与酰胺氮连接的碳原子邻位可具有氮原子。在这种情况下，r1具有邻氮原子以形成包括部分n-c-nh-co的化合物，如式(iv)所代表的：

或其药学上可接受的盐，其中：

y代表5或6元杂芳基环的剩余原子，其可以被任选取代或与可被进一步任选取代的另一环稠合；

r2、r3、r4、r5、r6和r8各自独立地代表氢原子、氰基、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c1-c6烷氧基、一个或多个螺环基团，其中r3与r4连接，r5与r6连接或r8与r7连接，或r2与r8连接以形成任选取代的c3-c4环烷基环，或r6与r7连接以形成任选取代的c3-c4环烷基环；和

r7代表氢原子、氟原子、氰基、任选取代的c1-c3烷基、任选取代的c1-c3烷氧基或任选取代的芳基或杂芳基环，或与r8连接以形成螺环基团，或与r6连接以形成任选取代的c3-c4环烷基环。

在一个实施方案中，y代表5或6元杂芳基环的剩余原子，其可以被任选取代或与可被进一步任选取代的其他环稠合；

r2、r3、r4、r5、r6和r8各自独立地代表氢原子、氰基、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c1-c6烷氧基、一个或多个螺环基团，其中r3与r4连接，r5与r6连接或r8与r7连接或r2与r8连接以形成c3-c4环烷基环；和

r7代表氢原子、氰基、任选取代的c1-c3烷基、任选取代的c1-c3烷氧基或任选取代的芳基或杂芳基环，或与r8连接以形成螺环基团。

y代表的部分可以被本文定义的q1-(r9)n取代。

r1的实例包括下面显示的那些：

。

本发明化合物的实例包括：

(s)-1-氰基-n-(5-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

1-氰基-n-(5-(3-氟苯基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

1-氰基-n-(5-(2-氟苯基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

n-(5-(4-氯苯基)噻唑-2-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺

n-(5-(3-氯苯基)噻唑-2-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺

n-(5-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺

1-氰基-n-(5-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

n-(5-(叔丁基)噻唑-2-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺

1-氰基-n-(4-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

1-氰基-n-(2-苯基噻唑-5-基)吡咯烷-3-甲酰胺

1-氰基-n-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

1-氰基-n-(5-乙基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

1-氰基-n-(3-苯基异噁唑-5-基)吡咯烷-3-甲酰胺

1-氰基-n-(3-(4-甲氧基苯基)异噁唑-5-基)吡咯烷-3-甲酰胺

1-氰基-n-(5-苯基异噁唑-3-基)吡咯烷-3-甲酰胺

n-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺

n-(3-(叔丁基)-1h-吡唑-5-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺

n-(苯并[d]噻唑-2-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺

1-氰基-n-(6-甲基苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

1-氰基-n-(6-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

1-氰基-n-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

n-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺

n-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺

1-氰基-n-(吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

n-(5-氯吡啶-2-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺

1-氰基-n-(5-甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

1-氰基-n-(5-甲氧基吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

1-氰基-n-(5-吗啉代吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

1-氰基-n-(5-(哌啶-1-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

n-(5-(1h-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺

1-氰基-n-(4-苯基吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

n-([2,3'-联吡啶]-6'-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺

n-([3,3'-联吡啶]-6-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺

n-([3,4'-联吡啶]-6-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺

1-氰基-n-(6-苯基吡啶-3-基)吡咯烷-3-甲酰胺

1-氰基-n-(6-苯基哒嗪-3-基)吡咯烷-3-甲酰胺

1-氰基-n-(2-苯基嘧啶-5-基)吡咯烷-3-甲酰胺

1-氰基-n-(5-环己基吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

n-(1-苄基-1h-吲唑-5-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺

1-氰基-n-(1-丙基-1h-苯并[d]咪唑-5-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(1-苯基-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(5-苯基-1h-吡唑-3-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(5-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-吡唑-3-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(1-苯基-1h-1,2,3-三唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(1-苯基-1h-吡唑-3-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(7-甲基苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-n-(4-溴苯并[d]噻唑-2-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-n-(7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-n-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(4-甲氧基吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(5-苯基吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(6-苯基吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(1,8-萘啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-n-(5-苄基噻唑-2-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(异喹啉-3-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(5-(四氢-2h-吡喃-4-基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(1-甲基-5-苯基-1h-吡唑-3-基)吡咯烷-3-甲酰胺

1-氰基-n-(5-(4-甲氧基哌啶-1-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-n-(6-(1h-1,2,3-三唑-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-n-(6-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(5-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(4-甲基-5-(吗啉代甲基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(5-(4-氟苯基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(5-(3,4-二氟苯基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(5-(吡啶-4-基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(5-(吡啶-2-基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(r)-1-氰基-n-(5-苯基吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(2s,3s)-1-氰基-2-甲基-n-(5-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(2s,3s)-1-氰基-n-(5-(4-氟苯基)噻唑-2-基)-2-甲基吡咯烷-3-甲酰胺

(2s,3s)-1-氰基-2-甲基-n-(1-苯基-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(2s,3s)-1-氰基-2-甲基-n-(5-苯基-1h-吡唑-3-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(2s,3s)-1-氰基-2-甲基-n-(5-(四氢-2h-吡喃-4-基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(2s,3s)-n-(5-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-1-氰基-2-甲基吡咯烷-3-甲酰胺

1-氰基-3-甲基-n-(5-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

1-氰基-3-甲基-n-(1-苯基-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

1-氰基-3-(甲氧基甲基)-n-(5-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

1,3-二氰基-n-(5-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(3s,4s)-1-氰基-4-甲基-n-(5-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(3s,4s)-1-氰基-4-甲基-n-(5-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(3s,4s)-n-(5-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-1-氰基-4-甲基吡咯烷-3-甲酰胺

(3s,4s)-1-氰基-4-甲基-n-(1-苯基-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(3s,4s)-1-氰基-4-乙基-n-(5-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(3s,4s)-1-氰基-4-乙基-n-(1-苯基-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

1-氰基-5-甲基-n-(5-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

1-氰基-5-甲基-n-(1-苯基-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

1-氰基-5-甲基-n-(5-苯基-1h-吡唑-3-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(5-吗啉代噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

1-氰基-n-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

n-(5-(2-(乙酰胺基甲基)哌啶-1-基)噻唑-2-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺

1-氰基-n-(5-(甲基(苯基)氨基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

1-氰基-n-(5-(吲哚啉-1-基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(5-(哌啶-1-基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(5-(异吲哚啉-2-基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(5-(3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(5-((r)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(5-((s)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(5-(5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(r)-1-氰基-n-(5-吗啉代噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(r)-1-氰基-n-(5-(哌啶-1-基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(3s,4s)-1-氰基-4-甲基-n-(5-(哌啶-1-基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

1-氰基-5-甲基-n-(5-(哌啶-1-基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(4-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(5-(吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

n-(5-(2-氨基苯基)噻唑-2-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺

n-(5-(3-氨基苯基)噻唑-2-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺

n-(5-(4-氨基苯基)噻唑-2-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺

1-氰基-n-(5-(吡啶-3-基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(e)-1-氰基-n-(5-(2-环丙基乙烯基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

n-(5-(4-乙酰胺基苯基)噻唑-2-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺

n-(5-(2-乙酰胺基苯基)噻唑-2-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺

1-氰基-n-(5-(3-(甲基磺酰胺基)苯基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(5-(3-氰基苯基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(5-(4-氰基苯基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

1-氰基-n-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(6-(4-甲氧基苯基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(6-苯基苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(6-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(6-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(6-(5-甲基异噁唑-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

1-氰基-n-(6-环丙基苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(6-(3,6-二甲氧基哒嗪-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(6-(3,6-二甲氧基哒嗪-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(2s,3s)-1-氰基-n-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基吡咯烷-3-甲酰胺

1-氰基-n-(5-(p-甲苯基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

1-氰基-n-(5-(m-甲苯基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

1-氰基-n-(5-(o-甲苯基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-7-甲基苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(7-甲基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

1-氰基-n-(5-(吗啉代甲基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

1-氰基-n-(5-(吡咯烷-1-基甲基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(3s)-1-氰基-n-(5-((2,6-二甲基吗啉代)甲基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(5-(((r)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(5-(((s)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(2s,3s)-1-氰基-n-(5-(((r)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)-2-甲基吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-n-(1-苄基-1h-咪唑-4-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(1-苯乙基-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(1-异丁基-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(2s,3s)-n-(1-苄基-1h-咪唑-4-基)-1-氰基-2-甲基吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(1-(4-氟苯基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(1-(3-氟苯基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(1-(2-氟苯基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(1-(3-(三氟甲基)苯基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(1-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(1-(3-(甲基氨基甲酰基)苯基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(1-(2-(甲基氨基甲酰基)苯基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(1-(4-((2-甲氧基乙基)氨基甲酰基)苯基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(1-(4-甲氧基苯基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(1-(2-甲氧基苯基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(1-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(1-环己基-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(3s)-1-氰基-n-(1-(2,3-二氢-1h-茚-1-基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(1-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(1-((s)-1-苯基乙基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(1-((r)-1-苯基乙基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(1-(吡啶-2-基甲基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(1-(吡啶-3-基甲基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(1-(吡啶-4-基甲基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(1-((3,5-二甲基异噁唑-4-基)甲基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(2s,3s)-1-氰基-2-甲基-n-(1-((s)-1-苯基乙基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(3s,4s)-1-氰基-4-甲基-n-(1-((s)-1-苯基乙基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(1-(4-甲基吡啶-2-基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(1-(6-甲基吡啶-2-基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(r)-1-氰基-n-(1-(2-甲基嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(1-(4-氰基苯基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-n-(1-苄基-2-甲基-1h-咪唑-4-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(1-(2-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)乙基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(1-(3-氰基苯基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(1-(吡啶-3-基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(1-(吡啶-4-基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(1-(3-甲氧基苯基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(3s)-n-(1-(1-苯甲酰基哌啶-3-基)-1h-咪唑-4-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺

(3s)-n-(1-(1-苯甲酰基吡咯烷-3-基)-1h-咪唑-4-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺

(3s)-n-(1-(1-苄基哌啶-3-基)-1h-咪唑-4-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺

(3s)-1-氰基-n-(1-(1-甲基哌啶-3-基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(3s)-1-氰基-n-(1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-n-(5-乙酰基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(5-异丁酰基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-n-(5-苯甲酰基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(5-(2-甲氧基苯甲酰基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(5-甲基吡啶基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(5-(1-甲基-1h-吡唑-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(5-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(5-烟酰基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(5-(二甲基甘氨酰基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-2-(1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺基)-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4h)-甲酸甲酯

(s)-2-(1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺基)-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4h)-甲酸2-甲氧基乙酯

(s)-1-氰基-n-(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-n-(5-苄基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(5-(甲基磺酰基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(5-(异丙基磺酰基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(5-(苯基磺酰基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(5-(4-乙炔基苯基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(5-(3-乙炔基苯基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(3s)-1-氰基-n-(5-(n-(1-苯基乙基)氨磺酰基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(3s)-1-氰基-n-(5-(n-甲基-n-(1-苯基乙基)氨磺酰基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(6-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(3s,4s)-1-氰基-n-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(5-(n,n-二甲基氨磺酰基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(5-(哒嗪-4-基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(5-(4-氰基-3-氟苯基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-n-(5-(1h-吲唑-7-基)噻唑-2-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-n-(5-(3-(1h-咪唑-1-基)苯基)噻唑-2-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(5-(4-(甲基磺酰胺基)苯基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-n-(5-(3-(1h-吡唑-1-基)苯基)噻唑-2-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(5-(4-氰基-3-(三氟甲氧基)苯基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(5-(4-氰基-3-甲氧基苯基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(5-(4-氨磺酰基苯基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-n-(5-(1h-吲唑-6-基)噻唑-2-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-n-(5-(1h-吲唑-5-基)噻唑-2-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-6-(2-(1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺基)噻唑-5-基)-n-甲基吡啶酰胺

(s)-6-(2-(1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺基)噻唑-5-基)-n-乙基吡啶酰胺

(s)-1-氰基-n-(5-(1-甲基-1h-吲唑-5-基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(5-(1-(2-甲氧基乙基)-1h-吲唑-5-基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(5-(2-氧代吲哚啉-7-基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(5-(3-甲基-1h-吲唑-5-基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-n-(5-(1h-吲唑-4-基)噻唑-2-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(5-(4-氟-3-(甲基氨基甲酰基)苯基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-n-(5-(3-氨基甲酰基苯基)噻唑-2-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(5-(3-(甲基氨基甲酰基)苯基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(5-(3-(乙基氨基甲酰基)苯基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(5-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-n-(5-(3-氨基甲酰基-4-氟苯基)噻唑-2-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-n-(5-(3-氨基甲酰基-4-氯苯基)噻唑-2-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-n-(5-(4-氯-3-(甲基氨基甲酰基)苯基)噻唑-2-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-n-(5-(4-氯-3-(丙-2-炔-1-基氨基甲酰基)苯基)噻唑-2-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(5-(异丙基磺酰基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(5-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-n-(5-苄基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(1-(4-氰基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(1-(2-氰基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(1-(4-氰基-3-(3-吗啉代丙氧基)苯基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(1-(2-氰基-5-(3-吗啉代丙氧基)苯基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(1-(4-氰基-3-(((s)-四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(1-(2-氰基-5-(((s)-四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(1-(4-氰基-3-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(1-(2-氰基-5-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(4-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(4-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(4-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(1,7-萘啶-6-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-n-(6-(3-氯苯基)嘧啶-4-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-n-(2'-氨基-[4,4'-联吡啶]-2-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(2'-(甲基氨基)-[4,4'-联吡啶]-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-3-(1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺基)-n-甲基异喹啉-6-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)异喹啉-3-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-n-(4-(1h-吲唑-4-基)吡啶-2-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(6-乙炔基异喹啉-3-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(2s,3s)-1-氰基-n-(6-乙炔基异喹啉-3-基)-2-甲基吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-3-(1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺基)异喹啉-6-甲酰胺

(2s,3s)-n-(6-(1h-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-氰基-2-甲基吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(4-苯基吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(5-(吡啶-3-基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(5-(吡啶-3-基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(1-甲基-5-(m-甲苯基)-1h-吡唑-3-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(喹啉-3-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-n-(4-(叔丁基)吡啶-2-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(6-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(5-苯基哒嗪-3-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(6-(噁唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(6-(异丙基磺酰基)-5,6,7,8-四氢-4h-噻唑并[4,5-d]氮杂环庚三烯-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(1-(4-(1-(2-甲氧基乙基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

3-氰基-n-(5-苯基噻唑-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺

2-氰基-n-(5-苯基噻唑-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-4-甲酰胺

(3s,4s)-1-氰基-n-(5-苯基噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-3-甲酰胺

(3s,4r)-1-氰基-n-(5-苯基噻唑-2-基)-4-(吡啶-3-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(3s,4r)-1-氰基-n-(5-苯基噻唑-2-基)-4-(嘧啶-5-基)吡咯烷-3-甲酰胺

1-氰基-3-甲氧基-n-(5-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(6-(2,6-二甲基苯基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(6-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(6-(5-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(4-(3-(5-甲基异噁唑-4-基)苯基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-n-(4-(1h-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-n-(6-(1h-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-n-(1-(4-(1h-吡唑-4-基)苯基)-1h-咪唑-4-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(4-(5-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(2'-(5-甲基异噁唑-4-基)-[4,4'-联吡啶]-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(1-(1,3-二甲基-1h-吲唑-5-基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(1-(3-甲基-1h-吲唑-6-基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-n-(1-(1h-吲唑-5-基)-1h-咪唑-4-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-n-(1-(1h-吲唑-6-基)-1h-咪唑-4-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-n-(1-(1h-吲唑-4-基)-1h-咪唑-4-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(1-(4-氰基-3-环丙基苯基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(1-(喹啉-4-基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-甲基-n-(4-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(1-(4-氰基-3-甲氧基苯基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(1-(4-氰基-3-甲基苯基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(s)-1-氰基-n-(1-(4-氰基-3-(三氟甲氧基)苯基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺。

应当注意上面列出的每个化合物代表本发明特定和独立的方面。

根据本发明的另一方面，提供了制备式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，其包括使式(v)的酸与化合物r1-nh2反应以形成酰胺的步骤：

其中r2-r8如别处所定义并且pg为胺保护基。保护基可以为但不限于boc。组合或调节这种保护性化学基团对于本领域技术人员而言是清楚的。偶联r1-nh2以形成酰胺后，可以除去保护基以留下式(vi)的游离胺，然后可以用溴化氰处理以形成式(i)的cpds。

根据本发明的另一方面，提供了制备式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，其包括使式(vi)的胺与溴化氰反应以形成n-cn化合物的步骤。

根据本发明的另一方面，提供了包含式(i)的化合物的药物组合物。

本发明的药物组合物包含任意本发明的式(i)的化合物与任意药学上可接受的载体、佐剂或媒介物的组合。药学上可接受的载体的实例是本领域技术人员熟知的并且包括但不限于防腐剂、填充剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、抗细菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂，依赖于给药方式和剂型的性质。组合物可以为下列形式：例如，片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、锭剂、栓剂、糖浆剂，和液体制剂，包括悬浮液和溶液剂。本发明上下文中的术语“药物组合物”是指包含活性剂并且另外包含一种或多种药学上可接受的载体的组合物。组合物可进一步包含成分，其选自例如稀释剂、佐剂、赋形剂、媒介物、防腐剂、填充剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、抗细菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂，依赖于给药方式和剂型的性质。

根据本发明的另一方面，提供了用于治疗的式(i)的化合物或其药物组合物。特别地，本发明的式(i)的化合物具有治疗癌症的用途，并且更特别地，具有治疗与dub活性有关的癌症的用途。本发明的化合物可用于对抗任何dub酶，包括但不限于uchl1、usp6或usp30。

本文所述的式(i)的化合物可用于制备治疗与dub活性有关的癌症的药物。

uchl1在许多肿瘤类型中过表达。在本发明的另一方面中，提供了治疗或预防与uchl1活性有关的癌症的方法，所述方法包括给予患有与uchl1活性有关的癌症的个体药学上有效量的式(i)的化合物或其药物组合物。

式(i)的化合物或组合物可用于治疗癌症。提及“癌症”或“肿瘤”包括但不限于乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、肾癌、胃癌、结肠癌、睾丸癌、头颈癌、胰腺癌、脑癌、黑素瘤、骨癌或组织器官的其他癌症和血细胞的癌症，例如淋巴瘤和白血病。特定的癌症包括乳腺癌、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、结直肠癌、骨肉瘤、胰腺癌和非小细胞肺癌。

式(i)的化合物或组合物可用于治疗其他与uchl1活性有关的疾病。例如，与uchl1活性有关的疾病可选自神经变性病症(例如，阿尔兹海默病、帕金森病)、copd、炎症、病毒感染包括mers或sars、细菌感染包括肺结核或代谢病症。

本文所述的式(i)的化合物或其药物组合物可与一种或多种另外的药剂组合。化合物可以与其他抗肿瘤治疗剂组合，例如化疗药物或其他调节蛋白抑制剂。在一个实施方案中，其他抗肿瘤治疗剂选自parp(聚adp核糖聚合酶)抑制剂、brca2抑制剂和atm抑制剂。在另一实施方案中，parp抑制剂为抑制性rna(rnai)分子(parpi)。在进一步的实施方案中，parp抑制剂可选自下列的一种或多种：iniparib(bsi201)、奥拉帕尼(azd-2281)、rucaparib(ag014699、pf-01367338)和veliparib(abt-888)、mk-4827、cep-9722、e716(gpi-221016)、lt-673、mp-124、nms-p118。在进一步的实施方案中，其他抗肿瘤剂是化疗剂。化疗剂可选自奥拉帕尼、丝裂霉素c、顺铂、卡铂、奥沙利铂、电离辐射(ir)、喜树碱、伊立替康、拓扑替康、替莫唑胺、紫杉烷、5-氟嘧啶、吉西他滨和阿霉素。

本发明的药物组合物可以适合靶向癌细胞的任何合适的方式给予，例如以任何口服可接受的剂型口服给予，所述剂型包括但不限于片剂、糖衣丸剂、粉剂、酏剂、糖浆剂、液体制剂包括悬浮液、喷雾剂、吸入剂、片剂、锭剂、乳剂、溶液剂、扁囊剂、颗粒剂和胶囊剂。这种剂型根据药物制剂领域已知的技术制备。当为喷雾剂或吸入剂形式时，药物组合物可以经鼻给予。用于该目的的合适制剂是本领域技术人员已知的。

本发明的药物组合物可以通过注射给予并且可以为用于注射的无菌液体制剂形式，包括脂质体制剂。

本发明的药物组合物还可以为用于直肠给药的栓剂形式。配制这些使得药物组合物在室温下为固体且在体温下为液体以允许活性化合物释放。

剂量可以根据患者需要，治疗的疾病状态严重程度和使用的化合物改变。确定特定情况的合适剂量在本领域技术人员的能力范围内。通常，治疗由小于化合物最佳剂量的较小剂量开始。此后，通过小增量增加剂量直到达到这种情况下的最佳效果。

化合物有效剂量的大小当然将随待治疗疾病状态严重程度的性质和特定化合物及其给药途径改变。合适剂量的选择在本领域普通技术人员的能力范围内而无不当负担。每日剂量范围为约10μg至约100mg/kg人和非人动物体重，并且通常为约10μg-30mg/kg体重/剂量。上述剂量可以每日给予一至三次。

合成方法

本发明的化合物可以通过多种合成途径制备。下面显示某些本发明化合物的示例性途径。本发明的代表性化合物可以根据下述一般合成方法合成并且更特别地在随后的方案中示例。由于所述方案是示例性的，本发明不应解释为受表示的化学反应和条件限制。用于该方案的各种起始物质的制备完全在本领域技术人员的能力范围内。本领域技术人员理解适当时方案内的单个转化可以不同顺序完成。下列方案描述了一般合成方法，可通过其制备本发明的中间体和靶标化合物。可使用根据一般方案制备的中间体和本领域技术人员已知的其他物质、化合物和试剂合成其他代表性化合物和其立体异构体、外消旋混合物、非对映异构体和对映异构体。所有这种化合物、其立体异构体、外消旋混合物、非对映异构体和对映异构体旨在包括在本发明的范围内。

所有化合物由液相色谱-质谱(lcms)和¹hnmr表征。

缩写：

aq含水

ar芳基

boc叔丁氧基羰基

br宽峰(nmr信号)

d二重峰(nmr信号)

dba二亚苄基丙酮

dce1,2-二氯乙烷

dcm二氯甲烷

diad偶氮二甲酸二异丙酯

dipea二异丙基乙胺

dma二甲基乙酰胺

dmap二甲基氨基吡啶

dmf二甲基甲酰胺

dmso二甲基亚砜

dppf1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁

edc1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺

es电喷雾

etoac乙酸乙酯

etoh乙醇

fa甲酸

fmoc芴基甲基氧基羰基

h小时

hatu(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)

hbtuo-苯并三唑-n,n,n',n'-四甲基-脲鎓-六氟-磷酸盐

hplc高效液相色谱

hoat1-羟基-7-氮杂苯并三唑

ipa异丙醇

lda二异丙基氨基锂

lihmds六甲基二硅基胺基锂

m多重峰(nmr信号)

mecn乙腈

meoh甲醇

n-buli正丁基锂

rt室温

s单峰(nmr信号)

t三重峰(nmr信号)

t3p2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷-2,4,6-三氧化物

tbai四丁基碘化铵

tea三乙胺

tfa三氟乙酸

tfaa三氟乙酸酐

thf四氢呋喃

x-phos2-​二环己基膦基-​2',4',6'-三异丙基联苯。

分析方法：

。

合成方案：

方案1

试剂和条件：a)t3p(50%于etoac中),dipea,thf,0℃,rt1h或pocl3,吡啶,dcm,0℃至rt1hb)4mhcl，于etoac中,0℃至rt4h或tfa,dcm,0℃至rt1hc)溴化氰,k2co3,dcm,0℃至rt16h。

方案2

试剂和条件：a)ac2o,tea,thf,0℃,rt2hb)arbr,k3po4,pd(oac)2,三环己基膦,dmf,rt,140℃微波1.5hc)1,4-二噁烷,conchcl,100℃4hd)t3p(50%于etoac中),dipea,thf,0℃,rt1he)4mhcl，于etoac中,0℃,rt4h或tfa,dcm,0℃,rt1hf)溴化氰,k2co3,dcm,0℃,rt16h。

方案3

试剂和条件：a)cs2co3,mecn,rt2hb)t3p(50%于etoac中),dipea,thf,0℃1h,然后rt1hb)4mhcl，于etoac中,0℃,rt4h或tfa,dcm,0℃,rt1hc)溴化氰,k2co3,dcm,0℃,rt16h。

方案4

试剂和条件：a)t3p(50%于etoac中),tea,thf,rt24hb)r9b(oh)2或硼酸酯,na2co3,pd(pph3)4,1,4-二噁烷,水,110℃,24h或三氟硼酸钾盐,k3po4,pd(dppf)cl2.dcm,甲苯,水,100℃,密封管,18hc)4mhcl，于1,4-二噁烷中,0℃,rt24h或tfa,dcm,0℃,rt1hd)溴化氰,tea,dcm,0℃,rt30min。

方案5

试剂和条件：a)r9b(oh)2或硼酸酯,na2co3,pd(pph3)4,乙醇,甲苯,水,微波辐射,100℃,3hb)hbtu,dipea,dcm,rt,2.5h或pocl3,吡啶,dcm,0℃至rt2hc)tfa,dcm,0℃,rt1hd)溴化氰,k2co3,thf,0℃10min。

方案6

试剂和条件：a)hoat,dipea,edc.hcl,dmf,rt3hb)nabh(oac)3,dce,rt3hc)tfa,0℃,rt40mind)溴化氰,k2co3,thf,0℃,rt2h。

方案7

试剂和条件：a)(boc)2o,dmap,thf,0℃,rt1hb)nabh(oac)3,meoh,rt,80℃2hc)tfa,dcm,rt1hd)t3p(50%于etoac中),dipea,thf,rt1he)tfa,dcm,rt1hf)溴化氰,k2co3,thf,0℃,rt1h。

方案8

试剂和条件：a)发烟hno3,乙酸,乙酸酐,0℃,rt2hb)r9nh2,meoh:水(1:1),rt2hc)arx或r9br,koh,dmso,rt3hd)arx,ki,k2co3,dmf,100℃18he)r9b(oh)2,cucl2,naoh,meoh,o2,80℃18hf)fe(或zn)粉,nh4cl,meoh:水(1:1),60-80℃2hg)10%pd/c,h2,meoh,rt2hh)t3p(50%于etoac中),tea,thf,0℃,rt2hi)4mhcl，于1,4-二噁烷中,dcm,0℃1hj)溴化氰,k2co3,dmf,0℃,rt30min。

方案9

试剂和条件：a)发烟hno3,乙酸,乙酸酐,0℃,rt2hb)3-氨基-1-boc-吡咯烷或3-氨基-1-boc-哌啶,meoh,水,rt16hc)tfa,dcm,rt10mind)苄基溴,k2co3,thf,80℃16he)fe,nh4cl,thf:水(1:1),80℃0.5hf)t3p(50%于etoac中),dipea,thf,0℃,rt1hg)4mhcl，于etoac中,0℃,rt4hh)溴化氰,k2co3,dcm,0℃,rt16hi)苯甲酸,t3p(50%于etoac中),tea,thf,0℃,rt16hj)10%pd/c,h2,meoh,rt30mink)37%aq甲醛,nacnbh3,meoh,acoh,rt16h。

方案10

试剂和条件：a)rcocl,tea,dcm,0℃,rt1hb)rco2h,t3p(50%于etoac中),dipea,thf,0℃,rtc)磺酰氯,tea,dcm,0℃,rt1hd)37%aq甲醛,乙酸,nacnbh3,meoh,0℃0.5h,然后rt3he)苯甲醛,乙酸,nacnbh3,meoh,0℃0.5h,然后rt3hf)tfa,dcm,rt3hg)溴化氰,tea,dcm,0℃30min。

方案11

试剂和条件：a)dess-martin高碘烷,dcm,rt16hb)溴,dcm,0℃,rt2hc)硫脲,乙醇,90℃6hd)t3p(50%于etoac中),tea,thf,0℃,rt1he)三甲基硅基乙炔,cui,pd(pph3)2cl2,dipea,110℃,16hf)5mkoh水溶液,meoh,0℃,rt30ming)tfa,dcm,0℃,rt2hh)溴化氰,k2co3,dmf,0℃,rt1h。

方案12

试剂和条件：a)氯磺酸,150℃,2hb)1-苯基乙-1-胺,tea,thf,0℃至rt,30minc)dcm,(cocl)2,dmf,吡啶,0℃至rt,1hd)tea,dmf,0℃至rt,16he)dcm,tfa,rt,15minf)溴化氰,tea,thf,0℃,rt30min。

方案13

试剂和条件：a)t3p(50%于etoac中),dipea,thf,0℃,1hb)zn(cn)2,pd(dba)2,1,1'双(二苯基膦基)二茂铁,tea,dmf,100℃24hc)羟胺盐酸盐,tea,ipa,70℃3hd)n,n-二甲基乙酰胺二甲基缩醛,70℃1he)dcm,tfa,rt1hf)溴化氰,k2co3,thf,0℃30min,然后rt1h。

方案14

试剂和条件：a)n-buli,4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷,thf,-78℃至0℃,30minb)芳基卤化物,pdcl2(dppf),na2co3,甲苯:水(5:1),rt然后100℃,1hc)芳基硼酸/硼酸酯,pdcl2(dppf),cs2co3,1,4-二噁烷:水(9:1),rt然后80℃,2hd)tfa,80℃,8he)hatu,dipea,thf,rt,2hf)tfa,dcm,0℃然后rt,4hg)溴化氰,k2co3,thf:dmf(1:1),0℃然后rt,30min。

方案15

试剂和条件：a)芳基卤化物,pdcl2(dppf),na2co3,甲苯:水(5:1),rt然后100℃,1hb)r1r2nh,三氮杂双环癸烯,thf,0℃至rt,4hc)tfa,80℃,8hd)(3s)-boc-1-吡咯烷-3-甲酸,hatu,dipea,thf,rt,2he)tfa,dcm,0℃至rt,4hf)溴化氰,k2co3,thf:dmf(1:1),0℃然后rt,30min。

方案16

试剂和条件：a)socl2,meoh,dmf,70℃,4hb)1,2-二溴乙烷,k2co3,丙酮,60℃,4hc)libh4(3m于thf中),thf,0℃然后rt,2hd)pbr3,氯仿,0℃然后rt,2he)氨水,thf,rt,72hf)异丙基磺酰氯,tea,dcm,rt,4hg)h2,pd/c(10%干燥),meoh,rt,3hh)t3p(50%于etoac中),dipea,thf,rt1hi)tfa,dcm,rt,30minj)溴化氰,k2co3,thf,rt,30min。

方案17

试剂和条件：a)roh,nah,thf,1,4-二噁烷,rt至70℃,16hb)4-硝基-1h-咪唑,k2co3,ki,dmf,130℃,16hc)h2,10%pd/c(50%水分),thf,rt,2hd)t3p(50%于etoac中),dipea,thf,rt,1he)tfa,dcm,rt,30minf)溴化氰,k2co3,thf,rt,30min。

方案18

试剂和条件：a)pocl3,吡啶,0℃至rt,1hb)双频哪醇合二硼,pd2(dba)3,x-phos,ch3co2k,1,4-二噁烷,110℃,2hc)ar-hal,pd(dppf)cl2,k2co3,dmf,80℃,2hd)dcm,tfa,rt,1he)溴化氰,k2co3,thf,rt1h。

方案19

试剂和条件：a)(3s)-boc-1-吡咯烷-3-甲酸,pocl3,吡啶,dcm,0℃,30minb)三甲基硅基乙炔,cui,pdcl2(pph3)2,二异丙胺,120℃30minc)k2co3,meoh,0℃至rt,1hd)tfa,dcm,0℃至rt,1he)溴化氰,k2co3,thf,0℃至rt,1h。

方案20

试剂和条件：a)tfa,dcm,0℃至rt,3hb)(3s)-boc-1-吡咯烷-3-甲酸,pocl3,吡啶,dcm,0℃,30minc)lioh,meoh,水,60℃,3hd)nh4hco3,hatu,dipea,thf,rt,42he)tfa,dcm,0℃至rt,2hf)溴化氰,k2co3,thf,0℃至rt,30min。

中间体1((2s,3s)-1-[(叔丁氧基)羰基]-2-甲基吡咯烷-3-甲酸)

试剂和条件：a)k2co3,丙酮,1,2-二溴乙烷,70℃24hb)(s)-1-苯基乙-1-胺,甲苯,110℃22hc)nabh(oac)3,乙酸,mecn,0℃3hd)10%pd/c,h2425psi,meoh,高压釜,rt16he)boc酸酐,dmap,thf,0℃,rt16hf)lioh,水:meoh(1:1),0℃至20℃6h。

步骤a.在室温下向乙酰乙酸甲酯(1.72mol)和1,2-二溴乙烷(1.90mol)的丙酮(2000ml)溶液中加入k2co3(2.59mol)。在70℃加热反应混合物24h。使所得反应混合物冷却至室温并通过celitehyflow过滤。用丙酮(2x100ml)洗涤celite饼。在减压下浓缩滤液并通过柱色谱(4%etoac，于己烷中)纯化所得残留物，得到1-乙酰基环丙烷-1-甲酸甲酯(0.70mol)。ms:es+143.14。

步骤b.将1-乙酰基环丙烷-1-甲酸甲酯(0.70mol)和(s)-1-苯基乙-1-胺(0.84mol)的甲苯(1000ml)溶液装入deanstark玻璃组件。在温度(130-140℃)加热反应混合物以通过共沸蒸馏除去水。继续该过程22h。使反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。通过柱色谱(2%etoac，于己烷中)纯化所得残留物得到(s)-2-甲基-1-(1-苯基乙基)-4,5-二氢-1h-吡咯-3-甲酸甲酯(0.37mol)。

步骤c.在0℃向(s)-2-甲基-1-(1-苯基乙基)-4,5-二氢-1h-吡咯-3-甲酸酯(375mmol)的mecn(1000ml)溶液中加入乙酸(300ml)。在0℃以等份加入三乙酰氧基硼氢化钠(751mmol)。在0℃搅拌反应混合物3h并在减压下蒸馏所得反应混合物以除去大多数mecn。将所得混合物倾入冰水(500ml)并通过固体na2co3中和。用etoac(3x200ml)萃取所得混合物。收集合并的有机相，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩。通过柱色谱(2-10%etoac，于己烷中)纯化所得残留物得到(210mmol)作为非对映异构体混合物的标题化合物。在-70℃从己烷(350ml)进一步结晶非对映异构体混合物，得到(2s,3s)-2-甲基-1-((s)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(137mmol)。

步骤d.在氮气氛下在室温下将(2s,3s)-2-甲基-1-((s)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(137mmol)的meoh(700ml)溶液装入高压釜容器。在室温下在氮气氛下向反应混合物中加入10%pd/c(0.3%w/w)。在室温下在425psih2压力下在高压釜中搅拌所得反应混合物16h。通过celitehyflow小心过滤所得反应混合物并在减压下浓缩以得到(2s,3s)-2-甲基吡咯烷-3-甲酸甲酯(定量)。将该物质立即用于下一步。

步骤e.在0℃向搅拌的(2s,3s)-2-甲基吡咯烷-3-甲酸甲酯(139mmol)的thf(200ml)溶液中加入dmap(8.1mmol)和boc酸酐(751mmol)。在0℃搅拌反应混合物16h。将所得反应混合物倾入水(100ml)中并用dcm(2x200ml)萃取。收集合并的有机相，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩。通过柱色谱(10%etoac，于己烷中)纯化所得残留物得到(2s,3s)-2-甲基吡咯烷-1,3-二甲酸1-(叔丁酯)3-甲酯(111mmol)。

步骤f.在0℃搅拌(2s,3s)-2-甲基吡咯烷-1,3-二甲酸1-(叔丁酯)3-甲酯(111mmol)在meoh:水(1:1,400ml)混合物中的溶液10min。在0℃向反应混合物中分批加入固体lioh(166mmol)。在20℃搅拌反应混合物6h。用etoac(2x100ml)萃取所得反应混合物。将水层冷却至0℃并通过缓慢加入1nhcl中和。用etoac(3x200ml)萃取所得混合物。经硫酸钠干燥合并的有机相，在减压下过滤并浓缩，得到标题化合物(87.33mmol)。

中间体2(1-[(叔丁氧基)羰基]-(±)-反式-4-甲基吡咯烷-3-甲酸)

试剂和条件：a)tfa,甲苯,50℃,16hb)20%pd(oh)2/碳,聚甲基氢硅氧烷,boc酸酐,乙醇,0℃,rt1.5hc)naoh水溶液,水:thf(1:1),0℃,rt16h。

步骤a.在室温下搅拌巴豆酸乙酯(17.5mmol)和n-苄基-o-乙基-n-((三甲基甲硅烷基)甲基)羟胺(19.2mmol)的甲苯(40ml)溶液5min。在室温下向反应混合物中滴加tfa(17.5mmol)。然后在50℃加热反应混合物16h。将所得反应混合物倾入水(100ml)中并用固体nahco3碱化。用etoac(2x180ml)萃取所得混合物。收集合并的有机相，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩。通过柱色谱(0-9%etoac，于己烷中)纯化所得残留物得到(±)-反式-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-甲酸乙酯(9.0mmol)。

步骤b.在0℃向(±)-反式-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-甲酸乙酯(10mmol)的乙醇(30ml)溶液中加入聚甲基氢硅氧烷(1.0w/w)、20%pd(oh)2/碳(0.5w/w)和boc酸酐(20mmol)。在室温下搅拌反应混合物1.5h。通过celitehyflow小心过滤所得反应混合物并在减压下浓缩滤液。通过柱色谱(0-10%etoac，于己烷中)纯化所得残留物得到(±)-4-甲基吡咯烷-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯(8.5mmol)。ms:es+202.2(m-56)。

步骤c.在0℃搅拌(±)-4-甲基吡咯烷-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯(8.5mmol)的thf(15ml)溶液5min。在0℃向反应混合物中滴加naoh(34.0mmol)的水(15ml)溶液。在室温下搅拌反应混合物16h。将所得反应混合物倾入水(200ml)中并用稀hcl酸化至ph4.0。用etoac(2x150ml)萃取所得混合物。收集合并的有机相，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩得到1-[(叔丁氧基)羰基]-(±)-反式-4-甲基吡咯烷-3-甲酸(7.1mmol)。将该物质直接用于下一步而不进行进一步纯化。

中间体35-(四氢-2h-吡喃-4-基)噻唑-2-胺

试剂和条件：a)p-甲苯磺酸一水合物,吡咯烷,环己烷80℃,3h,然后s-粉,氰胺,meoh,0℃,rt16h。

步骤a.向搅拌的2-(四氢-2h-吡喃-4-基)乙醛(4.7mmol)、吡咯烷(5.6mmol)和p-甲苯磺酸一水合物(0.5mmol)的环己烷(20ml)溶液中加入烘干的分子筛。在80℃加热反应混合物3h。在减压下浓缩所得反应混合物。将所得残留物再溶于meoh(3ml)并冷却至0℃。在0℃向该溶液中加入硫磺粉(4.7mmol)和氰胺(4.7mmol)的meoh(0.5ml)溶液。在室温下搅拌反应混合物16h。在减压下浓缩所得反应混合物，将其倾入水(50ml)中并用etoac(3x50ml)萃取。收集合并的有机相，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩。通过柱色谱(2-3%meoh，于dcm中)纯化所得残留物得到5-(四氢-2h-吡喃-4-基)噻唑-2-胺(1.6mmol)。ms:es+185.14。

中间体41-甲基-5-苯基-1h-吡唑-3-胺

试剂和条件：a)溴,meoh,0℃,rt16hb)甲基肼,meoh,75℃,16h。

步骤a.在0℃搅拌肉桂腈(7.7mmol)的meoh(10ml)溶液5min。在0℃向反应混合物中加入溴(15.5mmol)。在室温下搅拌反应混合物16h。将所得反应混合物倾入水(50ml)中并用固体nahco3碱化。用etoac(3x50ml)萃取所得混合物。收集合并的有机相，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩。通过柱色谱(0-4%etoac，于己烷中)纯化所得残留物得到2,3-二溴-3-苯基丙腈(1.66mmol)。将该物质直接用于下一步而不进行进一步纯化。

步骤b.在室温下向2,3-二溴-3-苯基丙腈(1.6mmol)的meoh(10ml)溶液中加入甲基肼(1.6mmol)。在75℃加热反应混合物16h。在减压下浓缩所得反应混合物。通过快速色谱(2-3%meoh，于dcm中)纯化所得残留物得到1-甲基-5-苯基-1h-吡唑-3-胺(定量)。将该物质直接用于下一步而不进行进一步纯化。ms:es+174.24。

中间体55-(4-甲氧基哌啶-1-基)吡啶-2-胺

试剂和条件：a)4-甲氧基哌啶hcl,k2co3,tbai,dmso,80℃15hb)10%pd/c,h2,meoh,rt1h。

步骤a.在室温下搅拌5-溴-2-硝基-吡啶(2.0mmol)和4-甲氧基哌啶hcl(4.0mmol)的dmso(10ml)溶液5min。然后在室温下向反应混合物中加入k2co3(4.0mmol)和tbai(0.2mmol)。在80℃搅拌反应混合物15h。将所得反应混合物倾入水(200ml)中并用etoac(2x150ml)萃取。收集合并的有机相，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩。通过快速色谱(15%etoac，于己烷中)纯化所得残留物得到5-(4-甲氧基哌啶-1-基)-2-硝基吡啶(1.6mmol)。

步骤b.在室温下向5-(4-甲氧基哌啶-1-基)-2-硝基吡啶(1.6mmol)的meoh(20ml)溶液中加入10%pd/c(0.25%w/w)。在室温下用氢气吹扫反应混合物1h。通过celitehyflow小心过滤所得反应混合物并在减压下浓缩以得到5-(4-甲氧基哌啶-1-基)吡啶-2-胺(1.55mmol)。

中间体65-环己基吡啶-2-胺

试剂和条件：a)zncl2(0.7m，于thf中),环己基溴化镁(1m，于thf中),2-氨基-5-溴吡啶,pd(dppf)cl2.ch2cl2,1,4-二噁烷,0℃,然后室温至回流20h。

步骤a.在0℃将pd(dppf)cl2.ch2cl2(0.06mmol)加入至2-氨基-5-溴吡啶(2.8mmol)的1,4-二噁烷(5ml)溶液。在0℃搅拌所得反应混合物。同时通过在0℃向zncl2(0.7m于thf中)(5.8mmol)中加入环己基溴化镁(1m于thf中)(11.5mmol)制备新鲜的grignard溶液。通过在0℃滴加1,4-二噁烷(10ml)稀释grignard溶液。保持温度在0℃下向反应混合物中滴加新制备的grignard溶液。然后使所得反应混合物达到室温然后回流20h。冷却所得反应混合物然后将其倾入饱和nahco3溶液(25ml)并用etoac(3x50ml)萃取。经硫酸钠干燥合并的有机相，在减压下过滤并浓缩。通过快速色谱(40-50%etoac，于己烷中)纯化所得残留物得到5-环己基吡啶-2-胺(2.3mmol)。ms:es+177.19。

中间体7和86-(1h-1,2,3-三唑-1-基)苯并[d]噻唑-2-胺和6-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯并[d]噻唑-2-胺

试剂和条件：a)1,2,3-三唑,cs2co3,dmf,70℃3hb)fe,乙酸,水,乙醇,80℃1hc)硫氰酸铵,溴,乙酸,0℃,rt3h。

步骤a.室温下搅拌1,2,3-三唑(14.17mmol)和cs2co3(35.5mmol)的dmf(20ml)溶液30min。在室温下向反应混合物中加入1-氟-4-硝基苯(14.17mmol)，然后在70℃搅拌3h。将所得反应混合物倾入冷盐水溶液(50ml)。在减压下通过过滤收集所得白色沉淀并用冷水(2x10ml)洗涤。所得固体为区域异构体混合物，将其通过柱色谱(0-9%etoac，于己烷中)进一步分离得到1-(4-硝基苯基)-1h-1,2,3-三唑(4.3mmol)。

步骤b.在室温下向1-(4-硝基苯基)-1h-1,2,3-三唑(5.78mmol)的乙醇(8ml)和水(4ml)溶液中加入fe粉(34.73mmol)和乙酸(34.74mmol)。在80℃搅拌反应混合物1h。使所得反应混合物冷却至室温并倾入dcm(20ml)和水(10ml)的混合物。通过celitehyflow过滤所得乳液。从所得滤液分离有机层并用dcm(10ml)反萃取水层。收集合并的有机相，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩得到4-(1h-1,2,3-三唑-1-基)苯胺(5.6mmol)。将该物质直接用于下一步而不进行进一步纯化。ms:es+161.10。

以类似方式处理2-(4-硝基苯基)-2h-1,2,3-三唑以得到4-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯胺。ms:es+161.10。

步骤c.在室温下向4-(1h-1,2,3-三唑-1-基)苯胺(3.43mmol)的乙酸(5ml)溶液中加入硫氰酸铵(8.59mmol)，然后冷却反应混合物至10℃。在10℃向上述反应混合物中滴加于乙酸(2ml)中的溴(3.43mmol)。在加入溴期间观察到粘稠块状物。然后在室温下彻底搅拌反应混合物3h。将所得反应混合物倾入冷水(30ml)并使用氢氧化铵中和。通过在减压下过滤收集所得黄色沉淀，用冷水(2x10ml)、meoh(2x5ml)洗涤并干燥以得到6-(1h-1,2,3-三唑-1-基)苯并[d]噻唑-2-胺(2.85mmol)。

以类似方式处理4-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯胺以得到6-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯并[d]噻唑-2-胺。

中间体94-(2-氨基噻唑-5-基)-n-甲基苯甲酰胺

试剂和条件：a)4-溴苯甲酸甲酯,koac,pd(pph3)4,dma,130℃,16hb)三甲基铝(2m，于甲苯中),甲胺,dipea,甲苯,0℃15min,然后100℃16hc)tfa,dcm,rt,48h。

步骤a.在玻璃管中制备n-(2,4-二甲氧基苄基)噻唑-2-胺(7.9mmol)、4-溴苯甲酸甲酯(11.9mmol)和koac(23.97mmol)的dma(50ml)溶液。在室温下使氮气流吹扫通过反应混合物30min。向反应混合物中加入pd(pph3)4(0.79mol)并牢固密封玻璃管。在140℃(外界温度)加热密封管16h。将所得反应混合物倾入水(100ml)中并用etoac(2x50ml)萃取。收集合并的有机相，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩。通过柱色谱(25%etoac，于己烷中)纯化所得残留物得到4-(2-((2,4-二甲氧基苄基)-氨基)噻唑-5-基)苯甲酸甲酯(3.9mmol)。ms:es+385.68。

步骤b.在0℃向4-(2-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)噻唑-5-基)苯甲酸甲酯(1.8mmol)和dipea(0.9mmol)的甲苯(15ml)溶液中加入三甲基铝(2m，于甲苯中)(9.1mmol)。在0℃搅拌反应混合物15min。向反应混合物中加入甲胺(2.18mmol)，然后在100℃加热16h。在减压下浓缩所得反应混合物并将所得残留物倾入饱和nahco3溶液(30ml)。用etoac(2x20ml)萃取所得混合物。收集合并的有机相，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩得到4-(2-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)噻唑-5-基)-n-甲基苯甲酰胺(0.86mmol)。ms:es+384.38。

步骤c.在0℃向4-(2-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)噻唑-5-基)-n-甲基苯甲酰胺(0.80mmol)的dcm(5ml)溶液中加入tfa(3ml)。在室温下搅拌反应混合物48h。将所得反应混合物倾入水(10ml)中并用etoac(2x10ml)萃取。收集合并的有机相，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩得到4-(2-氨基噻唑-5-基)-n-甲基苯甲酰胺tfa盐(0.63mmol)。将该物质直接用于下一步而不进行进一步纯化。ms:es+234.35。

中间体105-(2-氯苯基)噻唑-2-胺

使用与中间体9描述的程序类似的程序在步骤a中使用1-溴-2-氯苯(cas号694-80-4)合成。

中间体111-(叔丁氧基羰基)-3-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-甲酸

试剂和条件：a)溴甲基甲基醚,新制备的lda,thf,-78℃45min,rt16hb)lioh,thf,水,rt16h。

步骤a.将吡咯烷-1,3-二甲酸1-(叔丁酯)3-乙酯(2.0mmol)的thf(5ml)溶液冷却至-78℃。在-78℃向反应混合物中滴加新制备的lda(2.2mmol)。在-78℃搅拌反应混合物45min。在-78℃向反应混合物中滴加溴甲基甲基醚(2.2mmol)。在室温下搅拌反应混合物16h。将所得反应混合物倾入饱和nh4cl溶液(10ml)并用etoac(3x20ml)萃取。收集合并的有机相，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩得到3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1,3-二甲酸1-(叔丁酯)3-乙酯(定量)。将该物质直接用于下一步而不进行进一步纯化。ms:es+288.70。

步骤b.在室温下向3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1,3-二甲酸1-(叔丁酯)3-乙酯(2.1mmol)的thf:水(3:1,10ml)溶液中加入lioh(8.3mmol)。在室温下搅拌反应混合物16h。用水(10ml)稀释所得反应混合物并使用饱和柠檬酸水溶液调节至ph3。用dcm(3x20ml)萃取所得混合物。经硫酸钠干燥合并的有机相，在减压下过滤并浓缩得到1-(叔丁氧基羰基)-3-(甲氧基甲基)-吡咯烷-3-甲酸(0.96mmol)。将该物质直接用于下一步而不进行进一步纯化。ms:es-257.40。

中间体121-(叔丁氧基羰基)-3-氰基吡咯烷-3-甲酸

试剂和条件：a)氯甲酸乙酯,lihmds,thf,-78℃30min,rt,2hb)lioh,thf,水,rt16h。

步骤a.将3-氰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.8mmol)的thf(5ml)溶液冷却至-78℃。在-78℃向反应混合物中滴加lihmds(1m，于己烷中)(7.0mmol)。在-78℃搅拌反应混合物30min。在-78℃向反应混合物中滴加氯甲酸乙酯(8.4mmol)。在室温下搅拌反应混合物1h。将所得反应混合物再次冷却至-78℃并用饱和nh4cl溶液(10ml)淬灭。用etoac(3x20ml)萃取所得混合物。收集合并的有机相，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩得到3-氰基吡咯烷-1,3-二甲酸1-(叔丁酯)3-乙酯(定量)。将该物质直接用于下一步而不进行进一步纯化。ms:es+269.60。

步骤b.在室温下向3-氰基吡咯烷-1,3-二甲酸1-(叔丁酯)3-乙酯(1.8mmol)的thf:水(3:1,13ml)溶液中加入lioh(5.6mmol)。在室温下搅拌反应混合物16h。用水(10ml)稀释所得反应混合物并使用饱和柠檬酸水溶液调节至ph3。用etoac(3x20ml)萃取所得混合物。收集合并的有机相，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩得到1-(叔丁氧基羰基)-3-氰基吡咯烷-3-甲酸(0.8mmol)。将该物质直接用于下一步而不进行进一步纯化。ms:es-239.50。

中间体13(4-甲基-5-(吗啉代甲基)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯

试剂和条件：a)(boc)2o,dmap,thf,rt18hb)2.0mlialh4，于thf中,thf,0℃,rt2hc)dess-martin高碘烷,dcm,rt,24hd)吗啉,dce,35℃3h,nabh(oac)3,60℃5he)tfa,dcm,rt3h。

步骤a.在室温下向2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(10.75mmol)的thf(15ml)溶液中加入(boc)2o(12.90mmol)、dmap(1.07mmol)和tea(16.13mmol)。在室温下搅拌反应混合物18h。用etoac(180ml)稀释所得反应混合物并用1mhcl(100ml)和盐水(100ml)洗涤。收集有机相，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩得到2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(8.39mmol)。将该物质直接用于下一步而不进行进一步纯化。

步骤b.在0℃下向2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(8.39mmol)的thf(15ml)溶液中加入lialh4(2.0m，于thf中)(10.06mmol)。在室温下搅拌反应混合物2h。将所得反应混合物倾入水(100ml)中。通过celitehyflow过滤所得混合物并用etoac(50ml)洗涤。从滤液分离有机层并用etoac(3x150ml)进一步萃取水层。收集合并的有机相，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩得到(5-(羟基甲基)-4-甲基噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(7.17mmol)。将该物质直接用于下一步而不进行进一步纯化。ms:es+245.33。

步骤c.在室温下向(5-(羟基甲基)-4-甲基噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(7.17mmol)的dcm(80ml)溶液中加入dess-martin高碘烷(7.05mmol)。在室温下搅拌反应混合物24h。将所得反应混合物倾入水(100ml)中。通过加入饱和nahco3水溶液中和所得混合物。用dcm(2x100ml)萃取所得混合物。收集合并的有机相，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩得到(5-甲酰基-4-甲基噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(4.00mmol)。将该物质直接用于下一步而不进行进一步纯化。ms:es+243.48。

步骤d.在室温下向(5-甲酰基-4-甲基噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(4.00mmol)的dce(5ml)溶液中加入吗啉(8.01mmol)。在35℃加热反应混合物3h。在35℃向反应混合物中加入nabh(oac)3(12.02mmol)。然后在60℃加热反应混合物5h。使所得反应混合物冷却至室温，倾入冰水(100ml)并用dcm(3x100ml)萃取。收集合并的有机相，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩。通过快速色谱(5%meoh，于dcm中)纯化所得残留物得到(4-甲基-5-(吗啉代甲基)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2.55mmol)。ms:es+314.43。

步骤e.在0℃向(4-甲基-5-(吗啉代甲基)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2.55mmol)的dcm(10ml)溶液中加入tfa(25.5mmol)。在室温下搅拌反应混合物3h。在减压下浓缩所得反应混合物。用乙醚(2x5ml)研磨所得残留物得到4-甲基-5-(吗啉代甲基)噻唑-2-胺tfa盐(1.69mmol)。将该物质直接用于下一步而不进行进一步纯化。ms:es+214.15。

中间体14(s)-3-((4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

试剂和条件：a)30%hbr，于acoh中,4.8m溴，于acoh中,acoh,rt1hb)硫脲,乙醇,80℃16hc)fmoc-cl,k2co3,1,4-二噁烷,水,0℃,rt3hd)t3p(50%于etoac中),dipea,thf,rt3he)哌啶,meoh,rt2h。

步骤a.在室温下向哌啶-4-酮盐酸盐(37.31mmol)的乙酸(30ml)溶液中加入30%hbr/乙酸(0.47ml)和4.8m溴/乙酸(3.0ml)。在室温下搅拌反应混合物1h。在减压下浓缩所得反应混合物以得到残留物，将其悬浮于丙酮(100ml)中并回流1h。通过在减压下过滤收集所得的固体沉淀，用丙酮(30ml)洗涤并干燥以得到3-溴哌啶-4-酮氢溴酸盐(31.28mmol)。将该物质直接用于下一步而不进行进一步纯化。ms:es+178.0,180.0。

步骤b.向3-溴哌啶-4-酮氢溴酸盐(31.39mmol)的乙醇(100ml)溶液中加入硫脲(32.0mmol)并在80℃加热反应混合物16h。使所得反应混合物冷却至室温。在反应混合物中观察到沉淀。通过在减压下过滤收集所得沉淀，用乙醇(50ml)洗涤并干燥以得到4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺氢溴酸盐(定量)。将该物质直接用于下一步而不进行进一步纯化。ms:es+156.19。

步骤c.在0℃向4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺氢溴酸盐(31.77mmol)的1,4-二噁烷(47ml)溶液中加入水(75ml)、k2co3(63.5mmol)和fmoc-cl(47.0mmol)。使反应混合物温热至室温并搅拌3h。将所得反应混合物倾入水(500ml)中并用dcm(3x100ml)萃取。收集合并的有机相，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩。通过柱色谱(2%meoh，于dcm中)纯化所得残留物得到2-氨基-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4h)-甲酸(9h-芴-9-基)甲酯(11.93mmol)。

步骤d.在室温下向(3s)-boc-1-吡咯烷-3-甲酸(8.37mmol)的thf(20ml)溶液中加入t3p(50%于etoac中)(25.11mmol)。搅拌反应混合物20min。向反应混合物中加入2-氨基-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4h)-甲酸(9h-芴-9-基)甲酯(10.04mmol)和dipea(25.11mmol)并在室温搅拌3h。将所得反应混合物倾入水(100ml)中并用etoac(3x100ml)萃取。收集合并的有机相，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩。通过快速色谱(2-3%meoh，于dcm中)纯化所得残留物得到(s)-2-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酰胺基)-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4h)-甲酸(9h-芴-9-基)甲酯(3.74mmol)。ms:es+575.74。

步骤e.在室温下向(s)-2-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酰胺基)-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4h)-甲酸(9h-芴-9-基)甲酯(3.7mmol)的meoh(10ml)溶液中加入哌啶(14.9mmol)。在室温下搅拌反应混合物2h。在减压下浓缩所得反应混合物。通过快速色谱(4%meoh，于dcm中)纯化所得残留物得到(s)-3-((4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.77mmol)。ms:es+353.43。

中间体156-溴-5-甲基苯并[d]噻唑-2-胺

试剂和条件：a)硫氰酸铵,acoh,10℃,rt1.5h，然后溴，于acoh中,10℃1.5h，然后naoh,水,ph=9。

步骤a.在室温下向4-溴-3-甲基-苯胺(26.88mmol)的冰乙酸(77ml)溶液中加入硫氰酸铵(53.68mmol)。搅拌反应混合物直到其几乎澄清。冷却反应混合物至10℃并在10℃向反应混合物中滴加溴(26.88mmol)的冰乙酸(2.5ml)溶液。在室温下搅拌所得反应混合物1.5h。通过过滤收集所得沉淀并用冷乙酸洗涤。将所得灰白色饼溶于水中并用1mnaoh溶液调节至ph9。通过过滤收集所得固体，用水(100ml)洗涤并在减压下干燥得到14.46mmol70%6-溴-7-甲基-苯并噻唑-2-基胺

中间体16(6-溴-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-胺)

试剂和条件：a)吡啶,4-甲苯磺酰氯,110℃3hb)dipea,dmf,2-溴乙酰胺,80℃48hc)tfaa,dcm,80℃30mind)lioh.h2o,thf,水,rt48h。

步骤a.在0℃将5-溴-6-甲基吡啶-2-胺(26.73mmol)的吡啶(60ml)溶液缓慢加入至4-甲苯磺酰氯(32.08mmol)。在110℃加热反应混合物3h。在减压下浓缩所得反应混合物。在室温下将所得残留物倾入水(300ml)中并搅拌1h。通过过滤收集所得固体并干燥以得到n-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-4-甲基苯磺酰胺(13.19mmol)。将该物质直接用于下一步而不进行进一步纯化。

步骤b.在室温下向玻璃管中的n-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-4-甲基苯磺酰胺(13.19mmol)的dmf(36ml)溶液中加入2-溴乙酰胺(15.81mmol)和dipea(15.81mmol)。在80℃加热反应混合物48h。冷却所得反应混合物至室温并在减压下浓缩。通过柱色谱(2%meoh，于dcm中)纯化所得残留物得到(z)-2-(5-溴-6-甲基-2-(甲苯磺酰基亚胺基)吡啶-1(2h)-基)乙酰胺(2.26mmol)。ms:es+398.0,400.5。

步骤c.在室温下向(z)-2-(5-溴-6-甲基-2-(甲苯磺酰基亚胺基)吡啶-1(2h)-基)乙酰胺(2.26mmol)的dcm(9ml)溶液中加入tfaa(4.5ml)。在80℃加热反应混合物30min。冷却所得反应混合物至室温并倾入冰水(150ml)中。通过加入饱和nahco3水溶液中和所得混合物。用dcm(3x50ml)萃取所得混合物。收集合并的有机相，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩。通过柱色谱(1%meoh，于dcm中)纯化所得残留物得到n-(6-溴-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙酰胺(1.86mmol)。

步骤d.在室温下向n-(6-溴-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙酰胺(3.11mmol)在thf:水的混合物(3:1,13ml)中的溶液中分批加入固体lioh.h2o(12.44mmol)。在室温下搅拌反应混合物48h。将所得反应混合物倾入水(100ml)中并用etoac(3x50ml)萃取。收集合并的有机相，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩。通过柱色谱(7%meoh，于dcm中)纯化所得残留物得到6-溴-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-胺(2.47mmol)。

中间体17(1-[(叔丁氧基)羰基]-(±)-反式-4-乙基吡咯烷-3-甲酸)

使用与中间体2描述的程序类似的程序在步骤a中使用(2e)-戊-2-烯酸乙酯合成。

中间体181-(2-甲氧基乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吲唑

试剂和条件：a)1-溴-2-甲氧基乙烷,cs2co3,dmso,rt,30minb)双(频哪醇合)二硼,pd(dppf)cl2.dcm,koac,dmf,80℃,2h。

步骤a.在室温下向5-溴-1h-吲唑(2.00g,10.15mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(1.69g,12.19mmol)的dmso(20ml)溶液中加入cs2co3(8.22g,25.25mmol)。在室温下搅拌反应混合物0.5h。用水(50ml)稀释所得反应混合物并用etoac(2x50ml)萃取。收集合并的有机相，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩。通过快速色谱(20%etoac，于己烷中)纯化所得残留物得到5-溴-1-(2-甲氧基乙基)-1h-吲唑(1.20g,4.72mmol)。lcms:方法a,2.28min,ms:es+255.16。

步骤b.在室温下向5-溴-1-(2-甲氧基乙基)-1h-吲唑(0.30g,1.181mmol)的dmf溶液中加入双(频哪醇合)二硼(0.59g,2.36mmol)和乙酸钾(0.57g,5.90mmol)。将反应混合物脱气30min。在室温下向反应混合物中加入pd(dppf)cl2.dcm络合物(0.14g,0.17mmol)。在80℃加热反应混合物2h。用水(30ml)稀释所得反应混合物并用etoac(3x30ml)萃取。经硫酸钠干燥合并的有机相，在减压下过滤并浓缩。在己烷(30ml)中搅拌所得残留物10min并倾析己烷层(再重复该步骤两次)。在减压下浓缩合并的己烷层得到1-(2-甲氧基乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吲唑(0.41g,定量)。lcms:方法a,2.35min,ms:es+303.37。

中间体194-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吲唑-1-甲酸叔丁酯和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2h-吲唑-2-甲酸叔丁酯的区域异构体混合物

试剂和条件：a)boc酸酐,dmap,tea,dcm,rt,3hb)双(频哪醇合)二硼,pd(dppf)cl2,dmf,110℃,1h。

步骤a.在室温下向搅拌的4-溴-1h-吲唑(3.00g,15.22mmol)的dcm(30ml)溶液中加入dmap(0.18g,1.52mmol)、tea(1.84g,18.27mmol)和boc酸酐(3.7ml,16.75mmol)。在室温下搅拌反应混合物3h，倾入水(100ml)中并用dcm(3x30ml)萃取。收集合并的有机相，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩。通过柱色谱(20%etoac，于己烷中)纯化所得残留物得到约60:40比例的4-溴-1h-吲唑-1-甲酸叔丁酯和4-溴-2h-吲唑-2-甲酸叔丁酯的区域异构体混合物(3.2g,10.77mmol).lcms:方法a,2.50min,2.61min,ms:es+297.14。

步骤b.在室温下将dmf(10ml)中的上面制备的4-溴-1h-吲唑-1-甲酸叔丁酯和4-溴-2h-吲唑-2-甲酸叔丁酯的区域异构体混合物(0.77g,2.59mmol)、双(频哪醇合)二硼(1.31g,5.18mmol)和乙酸钾(1.27g,12.96mmol)脱气30min。在室温下向反应混合物中加入pd(dppf)cl2(0.09g,0.13mmol)。在110℃加热反应混合物2h。将所得反应混合物倾入水(50ml)中并用etoac(3x30ml)萃取。经硫酸钠干燥合并的有机相，在减压下过滤并浓缩。通过柱色谱(20%etoac，于己烷中)纯化所得残留物得到4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吲唑-1-甲酸叔丁酯和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2h-吲唑-2-甲酸叔丁酯的区域异构体混合物(0.45g,1.30mmol).lcms:方法a,3.03min,ms:es+345.64。

中间体20(5-溴噻唑-2-基)(4-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯

试剂和条件：a)(boc)2o,dmap,thf,rt,6hb)pph3,diad,p-甲氧基苄醇,thf,0℃至rt,2h。

步骤a.在室温下向2-氨基-5-溴噻唑(73.06mmol)和dmap(3.6mmol)的thf(130ml)溶液中加入(boc)2o(73.06mmol)。在室温下搅拌反应混合物6h。在减压下除去过量的thf并通过柱色谱(0-5%etoac，于己烷中)纯化所得残留物得到(5-溴噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(52.1mmol)。

步骤b.在0℃下冷却(5-溴噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3.6mmol)、pph3(7.9mmol)和p-甲氧基苄醇(7.2mmol)的thf(10ml)混合物。在0℃向反应混合物中滴加diad(7.9mmol)。在0℃搅拌反应混合物10min，然后在室温搅拌2h。在减压下浓缩所得反应混合物并通过快速色谱(0-5%etoac，于己烷中)纯化得到(5-溴噻唑-2-基)(4-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯(2.76mmol)。

中间体215-(4-氟苯基)-4-甲基噻唑-2-胺

试剂和条件：a)硫脲,cu(oac)2,i2,甲醇,70℃,8h。

步骤a.在室温下向搅拌的4-氟苯基丙酮(3.28mmol)的甲醇(5ml)溶液中加入硫脲(4.92mmol)和cu(oac)2(0.33mmol)。在室温下搅拌反应混合物30min。在室温下向反应混合物中加入碘(3.28mmol)并加热至70℃达8h。冷却所得反应混合物至室温并在减压下浓缩以除去多余的甲醇，向所得浓缩混合物中加入饱和na2s2o3溶液(30ml)。用etoac(2x15ml)萃取所得混合物。收集合并的有机相，用盐水(30ml)洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩。用乙醚(2x10ml)研磨所得残留物得到5-(4-氟苯基)-4-甲基噻唑-2-胺(2.45mmol)。

中间体225-(1-苯基乙基)噻唑-2-胺

试剂和条件：a)br2,dcm,0℃至rt,16hb)硫脲,乙醇,回流,16h。

步骤a.在0℃将溴(2.0mmol)滴加至3-苯基丁醛(2.0mmol)的dcm(5ml)溶液。在室温下搅拌反应混合物16h。在减压下浓缩所得反应混合物得到2-溴-3-苯基丁醛。将所得物质直接用于下一步而不进行任何进一步处理。

步骤b.在室温下将硫脲(3.5mmol)加入至2-溴-3-苯基丁醛(1.76mmol)的etoh(7ml)溶液。在80℃加热反应混合物16h。冷却所得反应混合物至室温并在减压下浓缩，向所得浓缩混合物中加入水(10ml)。用etoac(3x20ml)萃取所得混合物。经硫酸钠干燥合并的有机相，在减压下过滤并浓缩得到5-(1-苯基乙基)噻唑-2-胺(1.71mmol)。将该物质用于下一步而不进行进一步纯化。ms:es+205.28。

中间体235-(4-氟苄基)噻唑-2-胺

使用与中间体22描述的程序类似的程序在步骤a中使用3-​(4-​氟苯基)丙醛合成。

中间体24(2'-氨基-[4,4'-联吡啶]-2-基)氨基甲酸叔丁酯

试剂和条件：a)2-氨基吡啶-4-硼酸频哪醇酯,pdcl2(dppf),k3po4,1,4-二噁烷,水,110℃(密封管),2h。

步骤a.在玻璃小瓶中制备(4-溴吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.19g,0.68mmol)的1,4-二噁烷:水(8:2)(10ml)混合物。将反应混合物脱气15min。在室温下向反应混合物中加入2-氨基吡啶-4-硼酸频哪醇酯(0.15g,0.68mmol)和k3po4(0.43g,2.04mmol)。再次将反应混合物脱气15min。pd(dppf)cl2(0.024g,0.034mmol)。密封玻璃小瓶并在110℃(外界温度)加热2h。将所得反应混合物与通过相同方法在相同规模下制备的另一批次合并，倾入水(50ml)中并用etoac(2x30ml)萃取。用盐水(20ml)洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩得到(2'-氨基-[4,4'-联吡啶]-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.50g,定量)。lcms:方法a,1.71min,ms:es+287.48。

中间体25(2'-氨基-[4,4'-联吡啶]-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

试剂和条件：a)nah,mei,dmf,0℃至rt1hb)2-氨基吡啶-4-硼酸频哪醇酯,pdcl2(dppf),k3po4,1,4-二噁烷,水,110℃(密封管),3h。

步骤a.在0℃向(4-溴吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.25g,0.915mmol)的dmf(5ml)溶液中加入nah(60%，于油中)(0.073g,1.83mmol)。在0℃搅拌反应混合物15min。在0℃向反应混合物中加入碘甲烷(0.26g,1.37mmol)。在室温下搅拌反应混合物1h，将其倾入冰冷水(20ml)中并用etoac(2x15ml)萃取。用盐水(20ml)洗涤有机层。收集有机相，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩得到(4-溴吡啶-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.25g,0.87mmol)。将该物质直接用于下一步而不进行进一步纯化。lcms:方法a,2.50min,ms:es+230.9;232.9(m-56)。

步骤b.使用类似于中间体24描述的程序得到标题化合物lcms:方法a,1.71min,ms:es+301.37。

中间体263-氨基-n-甲基异喹啉-6-甲酰胺三氟乙酸盐

试剂和条件：a)lihmds,thf-40℃至0℃,30min,然后boc酸酐,0℃至rt,1hb)pd(dppf)cl2.dcm,naoac,meoh,co(25kg/cm²),85℃,2dc)naoh,水,meoh,70℃,4hd)甲胺(2m，于thf中),hatu,dipea,thf,rt18he)tfa,dcm,rt,2h。

步骤a.在-40℃将lihmds(1m，于己烷中)(18ml,18.02mmol)滴加至搅拌的6-溴异喹啉-3-胺(2.00g,9.01mmol)的thf(40ml)溶液。在0℃温度下搅拌所得反应混合物30min。在0℃向反应混合物中滴加boc酸酐(1.96g,9.01mmol)的thf(10ml)溶液。在室温下搅拌反应混合物1h，然后将其倾入nh4cl溶液(80ml)并用etoac(3x80ml)萃取。收集合并的有机相，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩得到(6-溴异喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯(2.87g,8.91mmol)。lcms:方法a,2.64min,ms:es+323.19。

步骤b.将(6-溴异喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯(2.80g,8.69mmol)、乙酸钠(3.56g,43.48mmol)和pd(dppf)cl2.dcm络合物(3.55g,4.35mmol)的meoh(60ml)混合物置于压力容器中。在85℃在co压力下(25kg/cm²)搅拌所得反应混合物48h。过滤所得反应混合物并在减压下浓缩滤液。将残留物悬浮于dcm中并过滤。在减压下浓缩滤液并通过色谱(1%meoh，于dcm中)纯化所得残留物得到3-((叔丁氧基羰基)氨基)异喹啉-6-甲酸甲酯(2.40g,7.95mmol)。lcms:方法a,2.43min,ms:es+303。

步骤c.在室温下将naoh(0.70g,17.38mmol)的50ml水溶液加入至3-((叔丁氧基羰基)氨基)异喹啉-6-甲酸甲酯(1.75g,5.79mmol)的甲醇(50ml)溶液。在70℃加热反应混合物4h。冷却所得反应混合物至室温并通过在连续搅拌下缓慢加入柠檬酸溶液酸化。用etoac(3x100ml)萃取所得混合物。收集合并的有机相并经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩得到3-((叔丁氧基羰基)氨基)异喹啉-6-甲酸(1.80g,定量)。lcms:方法a,2.12min,ms:es+289.33。

步骤d.在0℃制备3-((叔丁氧基羰基)氨基)异喹啉-6-甲酸(1.80g,6.25mmol)、hatu(3.56g,9.37mmol)和dipea(2.15ml,12.50mmol)的thf(50ml)混合物。在室温下搅拌反应混合物0.5h。在室温下向反应混合物中加入甲胺(2m，于thf中)(6.25ml,12.50mmol)。在室温下搅拌反应混合物18h。将所得反应混合物倾入饱和nahco3溶液(100ml)并用etoac(3x100ml)萃取。收集合并的有机相，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩。通过柱色谱(3%meoh，于dcm中)纯化所得残留物得到(6-(甲基氨基甲酰基)异喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.35g,4.48mmol)。lcms:方法a,2.01min,ms:es+302.38。

步骤e.在0℃下向(6-(甲基氨基甲酰基)异喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.30g,4.318mmol)的dcm(50ml)溶液中加入tfa(13ml)。在室温下搅拌反应混合物2h。在减压下浓缩所得反应混合物得到3-氨基-n-甲基异喹啉-6-甲酰胺tfa盐(2.0g,定量)。lcms:方法a,0.89min,ms:es+202.13。

中间体27(2s,3s)-3-((6-(1h-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)氨基甲酰基)-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

试剂和条件：a)pd(dppf)cl2,cs2co3,dmf,水,密封管,微波,150℃1hb)中间体1,pocl3,吡啶,dcm,0℃至rt,30min。

步骤a.在微波玻璃小瓶中制备6-溴异喹啉-3-胺(0.20g,0.89mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(0.19g,0.98mmol)的dmf:水(4:1,5ml)溶液。在室温下向反应混合物中加入cs2co3(0.87g,2.68mmol)。在室温下将反应混合物脱气15min，然后加入pd(dppf)cl2(0.06g,0.09mmol)并密封玻璃小瓶。在150℃微波加热反应混合物1h。将所得反应混合物倾入水(50ml)中并用etoac(3x50ml)萃取。用盐水溶液(50ml)洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩。通过柱色谱(2.2%meoh，于dcm中)纯化所得残留物得到6-(1h-吡唑-4-基)异喹啉-3-胺(0.11g,0.52mmol)。lcms:方法a,1.47min,ms:es+211.18。

步骤b.在0℃向6-(1h-吡唑-4-基)异喹啉-3-胺(0.09g,0.42mmol)和中间体1(0.10g,0.42mmol)的dcm(2ml)溶液中加入吡啶(0.9mlg)。在0℃向反应混合物中滴加pocl3(0.08g,0.51mmol)。在0℃搅拌反应混合物15min，然后在室温下搅拌30min。用冷水(30ml)稀释所得反应混合物并用etoac(3x30ml)萃取。用饱和柠檬酸水溶液(30ml)洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩。通过柱色谱(1.2%meoh，于dcm中)纯化所得残留物得到(2s,3s)-3-((6-(1h-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)氨基甲酰基)-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.045g,0.10mmol)。lcms:方法a,1.96min,ms:es+422.52。

中间体286-(噁唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-胺

试剂和条件：a)lialh4,thf,0℃,1hb)dess-martin高碘烷,dcm,rt,2dc)4-甲苯磺酰基甲基异腈,k2co3,meoh,70℃,3hd)naoh,水,rt,2h。

步骤a.在0℃在氮气氛下向lialh4粉(0.165g,4.35mmol)的thf(10ml)悬浮液中滴加2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(0.5g,1.74mmol)的thf(5ml)溶液。在0℃下在氮气氛下搅拌反应混合物1h。将所得反应混合物与通过相同方法在相同规模下制备的另一批次合并，并在etoac(100ml)中淬灭。用水(50ml)洗涤所得有机溶液。通过celitehyflow过滤乳液。使有机相与滤液分离。经硫酸钠干燥所得有机相，在减压下过滤并浓缩。用n-戊烷(2x10ml)研磨所得残留物并干燥以得到2,2,2-三氟-n-(6-(羟基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙酰胺(0.55g,2.12mmol)。lcms:方法a,1.57min,ms:es+260.21。

步骤b.在室温下向2,2,2-三氟-n-(6-(羟基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙酰胺(0.55g,2.12mmol)的dcm(20ml)溶液中加入dess-martin高碘烷(3.6g,8.49mmol)。在室温下搅拌反应混合物2天。使所得反应混合物与按照相同方法在0.25g规模下实施的另一批次合并。通过celitehyflow小心过滤所得反应混合物。将所得滤液倾入水(200ml)中，用固体nahco3碱化并用etoac(2x100ml)萃取。收集合并的有机相并经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩。用n-己烷(3x7ml)研磨所得残留物并干燥得到2,2,2-三氟-n-(6-甲酰基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙酰胺(0.75g,2.92mmol)。lcms:方法a,1.85min,ms:es+258.36。

步骤c.将2,2,2-三氟-n-(6-甲酰基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙酰胺(0.75g,2.92mmol)、4-甲苯磺酰基甲基异腈(0.569g,2.92mmol)和k2co3(0.805g,5.83mmol)的meoh(10ml)混合物加热至70℃达3h。将所得反应混合物倾入水(150ml)中并用etoac(3x70ml)萃取。经硫酸钠干燥合并的有机相，在减压下过滤并浓缩得到2,2,2-三氟-n-(6-(噁唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙酰胺(0.55g,1.86mmol)。将该物质直接用于下一步而不进行进一步纯化。lcms:方法a,1.88min,ms:es+297.38。

步骤d.在室温下向2,2,2-三氟-n-(6-(噁唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙酰胺(0.25g,0.844mmol)的水溶液中加入naoh(0.13g,3.375mmol)。在室温下搅拌反应混合物2h。将所得反应混合物倾入水(120ml)中并用etoac(2x20ml)萃取。经硫酸钠干燥合并的有机相，在减压下过滤并浓缩得到6-(噁唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-胺(0.17g,0.84mmol)。将该物质直接用于下一步而不进行进一步纯化。

中间体296-(异丙基磺酰基)-5,6,7,8-四氢-4h-噻唑并[4,5-d]氮杂环庚三烯-2-胺

试剂和条件：a)异丙基磺酰氯,dipea,dcm,rt,2hb)br2,chcl3,0℃至rt,1hc)硫脲,乙醇,90℃,2h。

步骤a.在室温下向4-氮杂环庚酮盐酸盐(1g,6.68mmol)的dcm(10ml)溶液中加入dipea(3.45g,26.73mmol)达10min。在室温下向反应混合物中加入异丙基磺酰氯(1.14g,8.02mmol)。在室温下搅拌反应混合物2h。将所得反应混合物倾入水(100ml)中并用dcm(3x40ml)萃取。收集有机相，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩以得到1-(异丙基磺酰基)氮杂环庚-4-酮(0.54g,2.46mmol)。将该物质直接用于下一步而不进行进一步纯化。lcms:方法a,1.54min,ms:es+220.23。

步骤b.在0℃下向1-(异丙基磺酰基)氮杂环庚-4-酮(0.54g,2.46mmol)的chcl3(10.8ml)溶液中加入溴(0.29g,3.6mmol)。在室温下搅拌反应混合物1h。将所得反应混合物倾入焦亚硫酸钠溶液(60ml)并用dcm(3x30ml)萃取。经硫酸钠干燥合并的有机相，在减压下过滤并浓缩以得到5-溴-1-(异丙基磺酰基)氮杂环庚-4-酮(0.6g,2.02mmol)。将该物质直接用于下一步而不进行进一步纯化。

步骤c.在室温下向5-溴-1-(异丙基磺酰基)氮杂环庚-4-酮(0.6g,2.02mmol)的乙醇(9ml)溶液中加入硫脲(0.76g,10.10mmol)。在90℃加热反应混合物2h。将所得反应混合物倾入1mhcl溶液(50ml)并用dcm(2x20ml)萃取。用固体na2co3中和水层以调节ph高至8并用dcm(3x30ml)萃取。经硫酸钠干燥合并的有机相，在减压下过滤并浓缩。通过柱色谱(2%meoh，于dcm中)纯化所得残留物得到6-(异丙基磺酰基)-5,6,7,8-四氢-4h-噻唑并[4,5-d]氮杂环庚三烯-2-胺(0.18g,0.67mmol)。lcms:方法c,3.03min,ms:es+276.05。

中间体301-(4-(1-(2-甲氧基乙基)-1h-吡唑-4-基)苯基)-1h-咪唑-4-胺

试剂和条件：a)4-溴苯胺,meoh,rt,16hb)4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑,pd(dppf)cl2.dcm,dmf,水,150℃,1hc)1-溴-2-甲氧基乙烷,k2co3,dmf,100℃,16hd)h2,10%pd/c,thf,rt,4h。

步骤a.在0℃下向1,4-二硝基-1h-咪唑(2.5g,15.80mmol)的meoh(40ml)溶液中加入4-溴苯胺(2.70g,15.80mmol)。在室温下搅拌反应混合物16h。通过在减压下过滤收集所得固体沉淀并干燥得到1-(4-溴苯基)-4-硝基-1h-咪唑(3.5g,13.11mmol)。将该物质直接用于下一步而不进行进一步纯化。lcms:方法a,2.11min,ms:es+268.20。

步骤b.在微波玻璃小瓶中制备1-(4-溴苯基)-4-硝基-1h-咪唑(0.30g,1.12mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(0.26g,1.35mmol)的dmf:水(9:1,10ml)溶液。在室温下向反应混合物中加入na2co3(0.23g,2.24mmol)。在室温下将反应混合物脱气30min。在室温下向反应混合物中加入pd(dppf)cl2.dcm络合物(0.10g,0.11mmol)。在150℃微波加热反应混合物1h。将所得反应混合物倾入水(20ml)中并用etoac(3x20ml)萃取。经硫酸钠干燥合并的有机层，在减压下过滤并浓缩。用n-戊烷(30ml)研磨粗产物得到4-(4-(4-硝基-1h-咪唑-1-基)苯基)-1h-吡唑(0.25g,0.98mmol)。将该物质直接用于下一步而不进行进一步纯化。lcms:方法a,1.78min,ms:es+256.41。

步骤c.在室温下向(4-(4-(4-硝基-1h-咪唑-1-基)苯基)-1h-吡唑(0.23g,0.90mmol)的dmf(6ml)溶液中加入k2co3(0.37g,2.70mmol)。在室温下搅拌反应混合物5min并用1-溴-2-甲氧基乙烷(0.19g,1.35mmol)处理。在100℃加热反应混合物16h。冷却所得反应混合物至室温，倾入水中(15ml)并用etoac(3x10ml)萃取。收集合并的有机相，用水洗涤(2x10ml)，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩得到1-(2-甲氧基乙基)-4-(4-(4-硝基-1h-咪唑-1-基)苯基)-1h-吡唑(0.25g,0.79mmol)。将该物质直接用于下一步而不进行进一步纯化。lcms:方法a,1.91min,ms:es+314.59。

步骤d.在室温下向1-(2-甲氧基乙基)-4-(4-(4-硝基-1h-咪唑-1-基)苯基)-1h-吡唑(0.25g,0.79mmol)的thf(5ml)溶液中加入10%pd/c(0.05g)。在室温下用氢气吹扫反应混合物2h。通过celitehyflow小心过滤所得反应混合物。将所得滤液直接用于下一酸胺偶联反应。lcms:方法a,1.41min,ms:es+284.39。

中间体31(3s,4r)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(吡啶-3-基)吡咯烷-3-甲酸

使用与中间体2描述的程序类似的程序在步骤a中使用反式-​3-​(3-​吡啶基)​丙烯酸乙酯合成。

中间体32(3s,4r)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(嘧啶-5-基)吡咯烷-3-甲酸

使用与中间体2描述的程序类似的程序在步骤a中使用3-​嘧啶-​5-​基-丙烯酸乙酯合成。

中间体331-(叔丁氧基羰基)-3-甲氧基吡咯烷-3-甲酸

试剂和条件：a)4mhcl，于1,4-二噁烷中,meoh,0℃至rt1hb)boc酸酐,nahco3,etoac,rt8hc)mei,cs2co3,mecn,80℃20hd)lioh.h2o,meoh,rt2h。

步骤a.在0℃下向3-氰基-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.60g,2.83mmol)的meoh(15ml)溶液中加入4m于1,4-二噁烷中的hcl(6ml)。在室温下搅拌反应混合物1h。在减压下浓缩所得反应混合物得到3-羟基吡咯烷-3-甲酸甲酯hcl盐(0.55g,定量)。将该物质直接用于下一步骤而不进行进一步纯化。lcms:方法a,0.25min,ms:es+146.08。

步骤b.向3-羟基吡咯烷-3-甲酸甲酯hcl(0.55g,3.03mmol)在饱和nahco3溶液(2ml)和etoac(5ml)中的悬浮液中加入boc酸酐(1.32g,6.07mmol)并在室温下搅拌8h。将所得反应混合物倾入水中(15ml)并用etoac(3x10ml)萃取。收集合并的有机相，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩得到3-羟基吡咯烷-1,3-二甲酸1-(叔丁酯)3-甲酯(0.29g,1.18mmol)。将该物质直接用于下一步而不进行进一步纯化。lcms:方法a,1.88min,ms:es+246.30。

步骤c.在室温下向3-羟基吡咯烷-1,3-二甲酸1-(叔丁酯)3-甲酯(0.27g,1.10mmol)的mecn(10ml)溶液中加入cs2co3(1.79g,5.51mmol)。在室温下搅拌反应混合物5min。在室温下向反应混合物中加入ch3i(0.78g,5.51mmol)。在80℃加热反应混合物20h。将所得反应混合物倾入冷水中(15ml)并用etoac(3x10ml)萃取。收集合并的有机相，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩。通过柱色谱(10%etoac，于己烷中)纯化所得残留物得到3-甲氧基吡咯烷-1,3-二甲酸1-(叔丁酯)3-甲酯(0.23g,0.88mmol)。lcms:方法a,2.13min,ms:es+260.30。

步骤d.在室温下向3-甲氧基吡咯烷-1,3-二甲酸1-(叔丁酯)3-甲酯(0.23g,0.88mmol)的meoh(10ml)溶液中加入lioh.h2o(0.15g,3.55mmol)。在室温下搅拌反应混合物2h。用水(10ml)稀释所得反应混合物并用etoac(2x10ml)萃取。使用10%柠檬酸水溶液酸化水层至ph6。用meoh:etoac混合物(1:9,7x10ml)萃取所得混合物。经硫酸钠干燥合并的有机相，在减压下过滤并浓缩得到1-(叔丁氧基羰基)-3-甲氧基吡咯烷-3-甲酸(0.20g,0.81mmol)。将该物质直接用于下一步而不进行进一步纯化。lcms:方法a,1.85min,ms:es-244.20。

中间体342'-氯-[4,4'-联吡啶]-2-胺

试剂和条件：a)2-氯-4-碘吡啶,pdcl2(dppf),k3po4,1,4-二噁烷,水,100℃,16h。

步骤a.在室温下在1,4-二噁烷:水(2:1,3ml)中制备2-氯-4-碘吡啶(0.75g,3.13mmol)、2-氨基吡啶-4-硼酸频哪醇酯(0.76g,3.45mmol)和k3po4(1.3g,6.26mmol)的混合物。将反应混合物脱气15min。在室温下向反应混合物中加入pdcl2(dppf)(0.11g,0.16mmol)。在100℃加热反应混合物16h。使所得反应混合物冷却至室温，倾入盐水溶液中(100ml)并用etoac(3x75ml)萃取。用dm水(75ml)洗涤合并的有机相。分离有机相，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩。通过快速色谱(75%etoac，于己烷中)纯化所得残留物得到2'-氯-[4,4'-联吡啶]-2-胺(0.3g,1.46mmol)。lcms:方法a,1.49min,ms:es+206.13。

中间体354-氨基-2-环丙基苯甲腈

试剂和条件：a)环丙基硼酸,pd(oac)2,三环己基膦,k3po4,甲苯,水,80℃,15h。

步骤a.在室温下在玻璃瓶中制备4-氨基-2-氯苯甲腈(0.46g,3.00mmol)和环丙基硼酸(0.39g,4.50mmol)在甲苯:水(6:1,7ml)中的溶液。在室温下在氮气氛下向反应混合物中加入k3po4(2.55g,12.01mmol)和三环己基膦(0.34g,1.20mmol)。用氮气吹扫反应混合物15min。在室温下在氮气氛下向反应混合物中加入pd(oac)2(0.13g,0.6mmol)。密封玻璃瓶并在80℃加热反应混合物15h。将所得反应混合物倾入水(200ml)中并用etoac(3x100ml)萃取。经硫酸钠干燥合并的有机相，在减压下过滤并浓缩。通过柱色谱(25%etoac，于己烷中)纯化所得残留物得到4-氨基-2-环丙基苯甲腈(0.34g,2.15mmol)。lcms:方法a,1.90min,ms:es+159.3。

实施例1(s)-1-氰基-n-(5-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(根据方案1制备)。

步骤a.在0℃搅拌5-苯基噻唑-2-胺(2.6mmol)和(3s)-boc-1-吡咯烷-3-甲酸(2.9mmol)的thf溶液5min。在0℃下向该溶液中加入t3p(50%于etoac中)(3.9mmol)和dipea(5.2mmol)。在室温下搅拌反应混合物1h。将所得反应混合物倾入水中(40ml)并用dcm(40ml)萃取。收集有机相并用1mnaoh溶液(30ml)洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩。通过快速色谱(2-3%meoh，于dcm中)纯化所得残留物得到(s)-3-((5-苯基噻唑-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.2mmol)。

步骤b.在0℃下向(s)-3-((5-苯基噻唑-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.2mmol)的dcm(10ml)溶液中加入4m于etoac中的hcl(40mmol)。在室温下搅拌反应混合物4h。在减压下浓缩所得反应混合物。用乙醚(10ml)研磨所得残留物，得到(s)-n-(5-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺盐酸盐(1.28mmol)。

步骤c.在0℃下向(s)-n-(5-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺盐酸盐(1.2mmol)的dcm(5ml)溶液中加入k2co3(2.4mmol)和溴化氰(2.4mmol)。在室温下搅拌反应混合物16h。将所得反应混合物倾入水中(40ml)并用dcm(50ml)萃取。收集有机相，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩。通过快速色谱(1-1.5%meoh，于dcm中)纯化所得残留物得到标题化合物(0.77mmol)。

使用与实施例1描述的程序类似的程序使用1-boc-吡咯烷-3-甲酸合成表1中的化合物。

使用与实施例1描述的程序类似的程序使用(s)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸合成表2中的化合物。

实施例66(s)-1-氰基-n-(5-(4-氟苯基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(根据方案2制备)。

步骤a.在室温下向2-氨基噻唑(35mmol)的thf(35ml)溶液中加入tea(52mmol)。冷却所得反应混合物至0℃。向反应混合物中加入乙酸酐(52mmol)。在室温下搅拌反应混合物2h。在反应混合物中观察到固体沉淀。在减压下滤出所得沉淀，用冰水(2x20ml)洗涤，在真空下干燥得到n-(噻唑-2-基)乙酰胺(16.9mmol)。将该物质直接用于下一步而不进行进一步纯化。

步骤b.在室温下在氮气氛下在微波玻璃管中搅拌n-(噻唑-2-基)乙酰胺(7.9mmol)和1-溴-4-氟苯(11.8mmol)的dmf(10ml)溶液5min。在室温下在氮气氛下向反应混合物中加入k3po4(9.4mmol)。用氮气吹扫反应混合物30min。在室温下在氮气氛下向反应混合物中加入pd(oac)2(0.5mmol)和三环己基膦(0.4mmol)并密封玻璃管。使密封管进行140℃微波辐射1.5h。将所得反应混合物倾入水中(30ml)并用etoac(3x30ml)萃取。收集合并的有机相，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩。通过柱色谱(70-80%etoac，于己烷中)纯化所得残留物得到n-(5-(4-氟苯基)噻唑-2-基)乙酰胺(1.3mmol)。

步骤c.在室温下向n-(5-(4-氟苯基)噻唑-2-基)乙酰胺(1.3mmol)的1,4-二噁烷(6ml)溶液中加入浓hcl(24ml)。在100℃加热反应混合物4h。将所得反应混合物倾入水中(30ml)并用1mnaoh水溶液碱化。在减压下滤出所得沉淀，用冰水(3x10ml)洗涤并真空干燥得到5-(4-氟苯基)噻唑-2-胺(0.7mmol)。将该物质直接用于下一步而不进行进一步纯化。

步骤d-f.使用与实施例1描述的程序类似的程序使用(s)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸从上述中间体合成标题化合物。

实施例67(s)-1-氰基-n-(5-(3,4-二氟苯基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例66描述的程序类似的程序使用1-溴-3,4-二氟苯合成。

实施例68(s)-1-氰基-n-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例66描述的程序类似的程序使用1-溴-4-(三氟甲基)苯合成。

实施例69(s)-1-氰基-n-(5-(吡啶-4-基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例66描述的程序类似的程序使用4-溴吡啶盐酸盐合成。

实施例70(s)-1-氰基-n-(5-(吡啶-2-基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例66描述的程序类似的程序使用2-溴吡啶合成。

实施例71(r)-1-氰基-n-(5-苯基吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例1描述的程序类似的程序使用(r)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸和2-氨基-5-苯基吡啶合成。

实施例72(2s,3s)-1-氰基-2-甲基-n-(5-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例1描述的程序类似的程序使用中间体1和2-氨基-5-苯基噻唑合成。通过制备hplc纯化;流动相:(a)100%n-己烷(b)100%ipa,柱:ymcpacksil,250x20mm,5µm,流速:18ml/min。

实施例73(2s,3s)-1-氰基-n-(5-(4-氟苯基)噻唑-2-基)-2-甲基吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例66描述的程序类似的程序使用中间体1合成。

实施例74(2s,3s)-1-氰基-2-甲基-n-(1-苯基-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例1描述的程序类似的程序使用中间体1和4-氨基-1-苯基咪唑合成。通过制备hplc纯化;流动相:(a)100%n-己烷(b)100%ipa,柱:ymcpacksil,250x20mm,5µm,流速:20ml/min。

实施例75(2s,3s)-1-氰基-2-甲基-n-(5-苯基-1h-吡唑-3-基)吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例1描述的程序类似的程序使用中间体1和5-氨基-3-苯基吡唑合成。通过制备hplc纯化;流动相:(a)100%n-己烷(b)100%ipa,柱:ymcpacksil,250x20mm,5µm,流速:20ml/min。

实施例76(2s,3s)-1-氰基-2-甲基-n-(5-(四氢-2h-吡喃-4-基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例1描述的程序类似的程序使用中间体1和中间体3合成。

实施例77(2s,3s)-n-(5-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-1-氰基-2-甲基吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例1描述的程序类似的程序使用中间体1和5-​(2-​氯苯基)​噻唑-​2-​胺合成。

实施例781-氰基-3-甲基-n-(5-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例1描述的程序类似的程序使用1-(叔丁氧基羰基)-3-甲基吡咯烷-3-甲酸和2-氨基-5-苯基噻唑合成。

实施例791-氰基-3-甲基-n-(1-苯基-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例1描述的程序类似的程序使用1-(叔丁氧基羰基)-3-甲基吡咯烷-3-甲酸和4-溴-1-苯基咪唑合成。

实施例801-氰基-3-(甲氧基甲基)-n-(5-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(根据方案1制备)。

步骤a.在室温下向中间体11(1.0mmol)的dmf(5ml)溶液中加入hatu(1.5mmol)和5-苯基噻唑-2-胺(1.0mmol)。搅拌反应混合物10min。向反应混合物中滴加tea(2.9mmol)。在室温下搅拌反应混合物6h。将所得反应混合物倾入水中(20ml)并用etoac(3x20ml)萃取。收集合并的有机相，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩得到3-(甲氧基甲基)-3-((5-苯基噻唑-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.5mmol)。将该物质直接用于下一步而不进行进一步纯化。ms:es+418.48。

步骤b-c.根据方案1步骤b和c使用与实施例1描述的程序类似的程序从上述中间体合成标题化合物。

实施例811,3-二氰基-n-(5-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例1描述的程序类似的程序使用2-氨基-5-甲基噻唑和中间体12合成。

实施例82(3s,4s)-1-氰基-4-甲基-n-(5-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例1描述的程序类似的程序使用中间体2和2-氨基-5-苯基噻唑合成。通过制备手性hplc纯化;流动相:(a)70-50%n-己烷(b)30-50%ipa,柱:chiralpakic,250x10mm,5µm,流速:8ml/min。

实施例83(3s,4s)-1-氰基-4-甲基-n-(5-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例1描述的程序类似的程序使用中间体2和2-氨基-5-甲基噻唑合成。通过制备手性hplc纯化;流动相:(a)70-50%n-己烷(b)30-50%ipa,柱:chiralpakic,250x10mm,5µm,流速:8ml/min。

实施例84(±)-反式-n-(5-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-1-氰基-4-甲基吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例1描述的程序类似的程序使用中间体2和中间体10合成。

实施例85(±)-1-氰基-4-甲基-n-(1-苯基-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例1描述的程序类似的程序使用中间体2和4-氨基-1-苯基咪唑合成。

实施例86(±)-1-氰基-4-乙基-n-(5-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例1描述的程序类似的程序使用中间体17和2-氨基-5-苯基噻唑合成。

实施例87(±)-1-氰基-4-乙基-n-(1-苯基-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例1描述的程序类似的程序使用中间体17和1-​苯基-​1h-​咪唑-​4-​胺合成。

实施例881-氰基-5-甲基-n-(5-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例1描述的程序类似的程序使用1-(叔丁氧基羰基)-5-甲基吡咯烷-3-甲酸(根据wo2010059658描述的方法制备)和2-氨基-5-苯基噻唑合成。化合物为非对映异构体86:14混合物，下面nmr提及的峰只是主要非对映异构体。

实施例891-氰基-5-甲基-n-(1-苯基-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例1描述的程序类似的程序使用1-(叔丁氧基羰基)-5-甲基吡咯烷-3-甲酸(根据wo2010059658描述的方法制备)和4-氨基-1-苯基咪唑合成。化合物为非对映异构体89:11混合物，下面nmr提及的峰只是主要非对映异构体。

实施例901-氰基-5-甲基-n-(5-苯基-1h-吡唑-3-基)吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例1描述的程序类似的程序使用1-(叔丁氧基羰基)-5-甲基吡咯烷-3-甲酸(根据wo2010059658描述的方法制备)和5-氨基-3-苯基吡唑合成。化合物为非对映异构体88:12混合物，下面nmr提及的峰只是主要非对映异构体。

实施例91(s)-1-氰基-n-(5-吗啉代噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(根据方案3制备)。

步骤a.在室温下向吗啉(11.17mmol)的mecn(15ml)溶液中加入cs2co3(16.75mmol)。搅拌反应混合物5min。向反应混合物中加入5-溴噻唑-2-胺(5.58mmol)并在室温下搅拌2h。将所得反应混合物倾入水(100ml)中并用etoac(3x50ml)萃取。收集合并的有机相，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩。通过柱色谱(2%meoh，于dcm中)纯化所得残留物得到5-吗啉代噻唑-2-胺(1.83mmol)。

步骤b-d.使用与实施例1描述的程序类似的程序使用(s)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸从上述中间体合成标题化合物。

使用与实施例91描述的程序类似的程序使用1-boc-吡咯烷-3-甲酸合成表3的化合物。

使用与实施例91描述的程序类似的程序使用(s)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸合成表4的化合物。

实施例102(r)-1-氰基-n-(5-吗啉代噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例91所述的步骤类似的步骤使用吗啉和(r)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸合成。

实施例103(r)-1-氰基-n-(5-(哌啶-1-基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例91所述的步骤类似的步骤使用哌啶和(r)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸合成。

实施例104(±)-反式-1-氰基-4-甲基-n-(5-(哌啶-1-基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例91所述的步骤类似的步骤使用哌啶和中间体2合成。

实施例1051-氰基-5-甲基-n-(5-(哌啶-1-基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例91所述的步骤类似的步骤使用哌啶和1-(叔丁氧基羰基)-5-甲基吡咯烷-3-甲酸合成(根据wo2010059658描述的方法制备)。

实施例106(s)-1-氰基-n-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例91所述的步骤类似的步骤使用2-氨基-6-溴吡啶、吡咯烷和(s)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸合成。

实施例107(s)-1-氰基-n-(4-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例91所述的步骤类似的步骤使用2-氨基-4-溴吡啶、吡咯烷和(s)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸合成。

实施例108(s)-1-氰基-n-(5-(吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例91所述的步骤类似的步骤使用2-氨基-5-溴吡嗪、吡咯烷和(s)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸合成。

实施例109n-(5-(2-氨基苯基)噻唑-2-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺

(根据方案4制备)。

步骤a.在室温下搅拌5-溴噻唑-2-胺(39.3mmol)和boc-1-吡咯烷-3-甲酸(32.5mmol)的thf(50ml)溶液5min。在室温下向反应混合物中加入t3p(50%于etoac中)(65.1mmol)和tea(97.6mmol)。在室温下搅拌反应混合物16h。将所得反应混合物倾入水(100ml)中并用etoac(3x100ml)萃取。收集合并的有机相，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩。通过快速色谱(45-50%etoac，于己烷中)纯化所得残留物得到3-((5-溴噻唑-2-基)氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(12.88mmol)。

步骤b.在室温下在玻璃管中搅拌3-((5-溴噻唑-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.26mmol)和2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(0.26mmol)的1,4-二噁烷:水(1:1,1ml)溶液5min。向反应混合物中加入na2co3(1.06mmol)并脱气30min。加入pd(pph3)4(0.026mol)并密封玻璃管。在110℃(外界温度)加热反应混合物24h。将所得反应混合物倾入水中(150ml)并用etoac(3x50ml)萃取。经硫酸钠干燥合并的有机相，在减压下过滤并浓缩。通过柱色谱(45-50%etoac，于己烷中)纯化所得残留物得到3-((5-(2-氨基苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(定量)。ms:es+389.30。

步骤c.在0℃下向3-((5-(2-氨基苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.38mmol)的dcm(2ml)溶液中加入4m于1,4-二噁烷中的hcl(1.54mmol)。在室温下搅拌反应混合物24h。在减压下浓缩所得反应混合物。用乙醚(10ml)研磨所得残留物得到n-(5-(2-氨基苯基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺盐酸盐(0.34mmol)。将该物质直接用于下一步而不进行进一步纯化。ms:es+289.23。

步骤d.在0℃下向n-(5-(2-氨基苯基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺盐酸盐(0.34mmol)的dcm(2ml)溶液中加入tea(1.38mmol)和溴化氰(0.5mmol)。在室温下搅拌反应混合物30min。将所得反应混合物倾入水中(20ml)并用dcm(3x20ml)萃取。收集合并的有机相，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩。通过柱色谱(3-4%meoh，于dcm中)纯化所得残留物得到标题化合物(0.05mmol)。

使用与实施例109描述的程序类似的程序使用1-boc-吡咯烷-3-甲酸合成表5的化合物。

实施例117(s)-1-氰基-n-(5-(3-氰基苯基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例109描述的程序类似的程序使用(s)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸和在步骤b中使用3-氰基苯基硼酸合成。

实施例118(s)-1-氰基-n-(5-(4-氰基苯基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例109描述的程序类似的程序使用(s)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸和4-氰基苯基硼酸合成。

实施例1191-氰基-n-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例109描述的程序类似的程序在步骤a中使用2-氨基-5-溴苯并噻唑和在步骤b中使用3,5-二甲基异噁唑-4-硼酸合成。

使用与实施例109描述的程序类似的程序使用(s)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸和2-氨基-6-溴苯并噻唑合成表6的化合物。

实施例127(s)-1-氰基-n-(7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例109描述的程序类似的程序使用(s)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸、2-氨基-7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(根据wo2005089763描述的方法制备)和3,5-二甲基异噁唑-4-硼酸合成。

实施例128(s)-1-氰基-n-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例109描述的程序类似的程序使用(s)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸、2-氨基-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(根据wo2012174312描述的方法合成)和3,5-二甲基异噁唑-4-硼酸合成。

实施例129(s)-1-氰基-n-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺(根据方案4制备)

步骤b.在玻璃管中混合(s)-3-((6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.98mmol)[使用与实施例109步骤a描述的程序类似的程序使用(s)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸和2-氨基-7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(根据wo2005089763描述的方法制备)制备]和环丙基三氟硼酸钾(1.96mmol)的甲苯:水(8:1,9ml)溶液。在室温下向反应混合物中加入k3po4(1.96mmol)并脱气10min。在室温下向反应混合物中加入pd(dppf)cl2.ch2cl2(0.098mmol)并牢固密封玻璃管并加热至100℃达18h。将所得反应混合物倾入水(100ml)中并用etoac(2x100ml)萃取。经硫酸钠干燥合并的有机相，在减压下过滤并浓缩。通过柱色谱(4%meoh，于dcm中)纯化所得残留物得到(s)-3-((6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.45mmol)。ms:es+371.5。

步骤c-d.使用与实施例109步骤c和d描述的程序类似的程序从上述中间体合成标题化合物。

实施例1301-氰基-n-(6-环丙基苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例129描述的程序类似的程序使用2-氨基-6-溴苯并噻唑和环丙基三氟硼酸钾合成。

实施例131(s)-1-氰基-n-(6-(3,6-二甲氧基哒嗪-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺(根据方案4制备)。

步骤b.在室温下在玻璃管中搅拌(3s)-3-[(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)氨基甲酰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.61mmol)[使用与实施例109描述的程序类似的程序在步骤a中使用(s)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸和2-氨基-7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(根据wo2005089763描述的方法制备)制备]和3,6-二甲氧基哒嗪-4-硼酸(1.22mmol)的1,4-二噁烷:水(4:1,5ml)溶液5min。在室温下向反应混合物中加入csf(1.83mmol)并脱气30min。在室温下向反应混合物中加入pd(dppf)cl2.ch2cl2(0.06mol)并密封玻璃管。在100℃加热所得反应混合物2h。将所得反应混合物倾入水中(20ml)并用etoac(3x20ml)萃取。经硫酸钠干燥合并的有机相，在减压下过滤并浓缩。通过柱色谱(100%dcm)纯化所得残留物得到(s)-3-((6-(3,6-二甲氧基哒嗪-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.44mmol)。

步骤c-d.使用与实施例109步骤c和d描述的程序类似的程序从上述中间体合成标题化合物。

实施例132(s)-1-氰基-n-(6-(3,6-二甲氧基哒嗪-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例131描述的程序类似的程序使用2-氨基-5-溴苯并噻唑和3,6-二甲氧基哒嗪-4-硼酸合成。

实施例133(2s,3s)-1-氰基-n-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例109描述的程序类似的程序使用中间体1、2-氨基-6-溴苯并噻唑和3,​5-二甲基异噁唑-​4-​硼酸合成。通过制备hplc纯化;流动相:(a)100%n-己烷(b)50%ipa/meoh,柱:ymcpacksil,250x20mm,5µm,流速:15ml/min。

实施例1341-氰基-n-(5-(p-甲苯基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例109描述的程序类似的程序使用2-氨基-5-溴-吡啶和4-甲基苯基硼酸合成。

实施例1351-氰基-n-(5-(m-甲苯基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例109描述的程序类似的程序使用2-氨基-5-溴-吡啶和3-甲基苯基硼酸合成。

实施例1361-氰基-n-(5-(o-甲苯基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例109描述的程序类似的程序使用2-氨基-5-溴-吡啶和2-甲基苯基硼酸合成。

实施例137(s)-1-氰基-n-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例109描述的程序类似的程序使用(s)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸、中间体16和3,5-二甲基异噁唑-4-硼酸合成。

实施例138(s)-1-氰基-n-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-7-甲基苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺(根据方案5制备)。

步骤a.在室温下在玻璃管中搅拌中间体15(1.23mmol)和3,5-二甲基异噁唑-4-硼酸(2.46mmol)的乙醇:甲苯:水(1:2:1,10ml)溶液5min。向反应混合物中加入na2co3(2.46mmol)并使用氮气吹扫20min。向反应混合物中加入pd(pph3)4(0.12mmol)并密封玻璃管。在100℃(外界温度)加热所得反应混合物3h。将所得反应混合物倾入水中(100ml)并用etoac(2x80ml)萃取。经硫酸钠干燥合并的有机相，在减压下过滤并浓缩。通过快速色谱(40%etoac，于己烷中)纯化所得残留物得到75:25的6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-7-甲基-1,3-苯并噻唑-2-胺&6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-甲基-1,3-苯并噻唑-2-胺混合物(0.54mmol)。ms:es+260.33。

步骤b.在室温下向(3s)-boc-1-吡咯烷-3-甲酸(0.97mmol)和dipea(1.62mmol)的dcm(5ml)溶液中加入hbtu(1.2mmol)并搅拌反应混合物30min。向反应混合物中滴加75:25的6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-7-甲基-1,3-苯并噻唑-2-胺&6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-甲基-1,3-苯并噻唑-2-胺混合物(0.81mmol)的dcm(5ml)溶液并在室温下搅拌2h。将所得反应混合物倾入水(100ml)中并使用固体nahco3碱化。用etoac(2x80ml)萃取所得混合物。收集合并的有机相，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩。通过快速色谱(38%etoac，于己烷中)纯化所得残留物得到80:20的(s)-3-((6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-7-甲基苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯&(s)-3-((6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯混合物(1.24mmol)。ms:es+456.91。

步骤c.在0℃下向80:20的(s)-3-((6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-7-甲基苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯&(s)-3-((6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯混合物(0.43mmol)的dcm(5ml)溶液中加入tfa(1ml)。在室温下搅拌反应混合物1h。在减压下浓缩所得反应混合物。使用dcm共沸蒸馏所得残留物以得到80:20的(s)-n-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-7-甲基苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺&(s)-n-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺tfa盐混合物(定量)。将该物质直接用于下一步而不进行进一步纯化。ms:es+357.48。

步骤d.在室温下向80:20的(s)-n-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-7-甲基苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺&(s)-n-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺tfa盐混合物(0.71mmol)的thf(5ml)溶液中加入k2co3(7.1mmol)。在0℃下向反应混合物中加入溴化氰(0.56mmol)并搅拌10min。将所得反应混合物倾入水中(150ml)并用etoac(2x80ml)萃取。收集合并的有机相，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩。通过快速色谱(72%etoac，于己烷中)纯化所得残留物得到70:30的(3s)-1-氰基-n-[6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-7-甲基-1,3-苯并噻唑-2-基]吡咯烷-3-甲酰胺&(3s)-1-氰基-n-[6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-5-甲基-1,3-苯并噻唑-2-基]吡咯烷-3-甲酰胺混合物(0.17mmol)。通过制备手性hplc分离区域异构体;流动相:(a)75-70%10mmaqnh4oac(b)25-30%mecn,柱:sunfirec18,250x19mm,5µm,流速:19ml/min,得到标题化合物(0.057mmol)。

实施例139(s)-1-氰基-n-(7-甲基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例138描述的程序类似的程序使用1-甲基-1h-吡唑-4-硼酸频哪醇酯合成。

实施例1401-氰基-n-(5-(吗啉代甲基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(根据方案6制备)。

步骤a.在室温下搅拌2-氨基-5-甲酰基噻唑(15.6mmol)、1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸(19.5mmol)和hoat(18.7mmol)的dmf(20ml)溶液5min。向反应混合物中加入dipea(21.8mmol)和edc.hcl(18.7mmol)并在室温下搅拌另外3h。将所得反应混合物倾入水(200ml)中并用etoac(2x50ml)萃取。收集合并的有机相，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩。通过快速色谱(60%etoac，于己烷中)纯化所得残留物得到3-((5-甲酰基噻唑-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4.6mmol)。

步骤b.在室温下向3-((5-甲酰基噻唑-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸酯(1.5mmol)和吗啉(0.8mmol)的dce(10ml)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.5mmol)并搅拌3h。将所得反应混合物倾入水中(50ml)并用etoac(2x25ml)萃取。经硫酸钠干燥合并的有机相，在减压下过滤并浓缩。通过快速色谱(25%etoac，于己烷中)纯化所得残留物得到3-((5-(吗啉代甲基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.2mmol)。

步骤c.在0℃下向3-((5-(吗啉代甲基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.2mmol)的dcm(4ml)溶液中加入tfa(0.6ml)。在室温下搅拌反应混合物40min。在减压下浓缩所得反应混合物。使用dcm共沸蒸馏所得残留物得到n-(5-(吗啉代甲基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺tfa盐(1.0mmol)。将该物质直接用于下一步而不进行进一步纯化。

步骤d.在0℃下向n-(5-(吗啉代甲基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺tfa盐(1.0mmol)的thf(4ml)溶液中加入k2co3(3.0mmol)。在0℃下搅拌反应混合物30min。在0℃下向反应混合物中加入溴化氰(1.1mmol)。然后在室温下搅拌反应混合物2h。将所得反应混合物倾入水中(30ml)并用etoac(20ml)萃取。收集有机相，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩。通过快速色谱(7-8%meoh，于dcm中)纯化所得残留物得到标题化合物(0.08mmol)。

实施例1411-氰基-n-(5-(吡咯烷-1-基甲基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例140描述的程序类似的程序使用吡咯烷合成。

实施例142(3s)-1-氰基-n-(5-((2,6-二甲基吗啉代)甲基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例140描述的程序类似的程序使用(s)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸和2,6-二甲基-吗啉合成。

实施例143(s)-1-氰基-n-(5-(((r)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例140描述的程序类似的程序使用(s)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸和(r)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷合成。

实施例144(s)-1-氰基-n-(5-(((s)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例140描述的程序类似的程序使用(s)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸和(s)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷合成。

实施例145(2s,3s)-1-氰基-n-(5-(((r)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)-2-甲基吡咯烷-3-甲酰胺(根据方案7制备)。

步骤a.在0℃下向2-氨基噻唑-5-甲醛(3.9mmol)的thf(10ml)溶液中加入dmap(5.85mmol)和(boc)2o(5.85mmol)。在室温下搅拌反应混合物1h。将所得反应混合物倾入水中(50ml)并用etoac(3x100ml)萃取。收集合并的有机相，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩。通过快速色谱(40%etoac，于己烷中)纯化所得残留物得到(5-甲酰基噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(2.63mmol)。将该物质直接用于下一步而不进行进一步纯化。ms:es+229.05。

步骤b.在室温下向(5-甲酰基噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2.19mmol)和(r)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷(4.83mmol)的meoh(5ml)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.28mmol)。在80℃加热反应混合物2h。将所得反应混合物倾入1mhcl水溶液(50ml)并用etoac(2x25ml)萃取。丢弃有机层。用固体na2co3碱化有机层。用etoac(2x50ml)萃取所得混合物。收集合并的有机相，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩得到(r)-(5-((2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.56mmol)。将该物质直接用于下一步而不进行进一步纯化。

步骤c.在0℃下向(r)-(5-((2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.56mmol)的dcm(6ml)溶液中加入tfa(2.5ml)。在室温下搅拌反应混合物1h。在减压下浓缩所得反应混合物。通过饱和nahco3水溶液中和所得残留物。用dcm(2x100ml)萃取所得混合物。收集合并的有机相，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩得到(r)-5-((2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-胺(定量)。将该物质直接用于下一步而不进行进一步纯化。ms:es+228.04。

步骤d.在室温下向(2s,3s)-1-(叔丁氧基羰基)-2-甲基吡咯烷-3-甲酸(1.74mmol)的thf(6ml)溶液中加入t3p(50%于etoac中)(5.24mmol)。搅拌反应混合物30min，然后冷却至0℃。加入(r)-5-((2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-胺(1.57mmol)和dipea(5.24mmol)并在室温下搅拌反应混合物1h。将所得反应混合物倾入饱和nahco3(25ml)并用etoac(3x50ml)萃取。收集合并的有机相，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩得到(2s,3s)-3-((5-(((r)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.52mmol)。将该物质直接用于下一步而不进行进一步纯化。

步骤e.在0℃下向(2s,3s)-3-((5-(((r)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.52mmol)的dcm(10ml)溶液中加入tfa(1.0ml)。在室温下搅拌反应混合物1h。在减压下浓缩所得反应混合物。用乙醚(10ml)研磨所得残留物，得到(2s,3s)-n-(5-(((r)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)-2-甲基吡咯烷-3-甲酰胺tfa盐(0.409mmol)。将该物质直接用于下一步而不进行进一步纯化。ms:es+339.10。

步骤f.在0℃下向(2s,3s)-n-(5-(((r)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)-2-甲基吡咯烷-3-甲酰胺tfa盐(0.409mmol)的thf(6ml)溶液中加入k2co3(1.2mmol)。在0℃下搅拌反应混合物30min。在0℃下向反应混合物中加入溴化氰(0.60mmol)。在室温下搅拌反应混合物1h。将所得反应混合物倾入水中(30ml)。通过在减压下过滤收集所得固体沉淀并干燥得到标题化合物(0.09mmol)。

实施例146(s)-n-(1-苄基-1h-咪唑-4-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺

(根据方案8,步骤c,f,h,i,j制备)。

步骤c.在室温下向4-硝基-1h-咪唑(4.42mmol)的dmso(5ml)溶液中加入koh小球(6.6mmol)。冷却反应混合物至0℃并用苄基溴(5.31mmol)处理。在室温下搅拌反应混合物3h。将所得反应混合物倾入水中(50ml)并用etoac(3x50ml)萃取。收集合并的有机相，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩。通过柱色谱(1.5-2.5%meoh，于dcm中)纯化所得残留物得到1-苄基-4-硝基-1h-咪唑(3.2mmol)。

步骤f.在室温下搅拌1-苄基-4-硝基-1h-咪唑(2.46mmol)的meoh:水(1:1,12ml)溶液5min。向反应混合物中加入fe粉(12.3mmol)和nh4cl(4.9mmol)。在80℃加热反应混合物2h。使所得反应混合物冷却至室温并倾入水中(30ml)。通过celitehyflow过滤所得混合物并用etoac(20ml)洗涤。分离有机层并用etoac(3x20ml)萃取水层。收集合并的有机相，用饱和nahco3溶液(20ml)洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩得到1-苄基-1h-咪唑-4-胺(1.4mmol)。将该物质立即用于下一步骤而不进行进一步纯化。ms:es+174.24。

步骤h.在0℃搅拌1-苄基-1h-咪唑-4-胺(1.4mmol)和(3s)-boc-1-吡咯烷-3-甲酸(1.4mmol)的thf(3ml)溶液5min。向反应混合物中加入t3p(50%于etoac中)(2.1mmol)和tea(4.3mmol)并在室温下搅拌2h。将所得反应混合物倾入水中(40ml)并用etoac(3x20ml)萃取。经硫酸钠干燥合并的有机相，在减压下过滤并浓缩。通过快速色谱(2-3%meoh，于dcm中)纯化所得残留物得到(s)-3-((1-苄基-1h-咪唑-4-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.80mmol)。ms:es+371.33。

步骤i.在0℃下向(s)-3-((1-苄基-1h-咪唑-4-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.80mmol)的dcm(6ml)溶液中加入4m于1,4-二噁烷中的hcl(24mmol)。在室温下搅拌反应混合物1h。在减压下浓缩所得反应混合物。用乙醚(10ml)研磨所得残留物得到(s)-n-(1-苄基-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺盐酸盐(0.65mmol)。将该物质直接用于下一步而不进行进一步纯化。ms:es+271.33。

步骤j.在0℃下向(s)-n-(1-苄基-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺盐酸盐(0.65mmol)的dmf(4ml)溶液中加入k2co3(1.95mmol)和溴化氰(0.78mmol)。在室温下搅拌反应混合物30min。将所得反应混合物倾入水中(40ml)并用etoac(3x20ml)萃取。收集合并的有机相，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩。通过快速色谱(2.5-3.5%meoh，于dcm中)纯化所得残留物得到标题化合物(0.14mmol)。

实施例147(s)-1-氰基-n-(1-苯乙基-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例146描述的程序类似的程序在步骤c中使用(2-溴乙基)苯合成。

实施例148(s)-1-氰基-n-(1-异丁基-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例146描述的程序类似的程序在步骤c中使用1-溴-2-甲基丙烷合成。

实施例149(2s,3s)-n-(1-苄基-1h-咪唑-4-基)-1-氰基-2-甲基吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例146描述的程序类似的程序使用苄基溴和中间体1合成。通过制备hplc纯化;流动相:(a)100%n-己烷(b)50%ipa/meoh,柱:ymcpacksil,250x20mm,5µm,流速:20ml/min。

实施例150(s)-1-氰基-n-(1-(4-氟苯基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺(根据方案8,步骤a,b,g,h,i,j制备)。

步骤a.冷却4-硝基-1h-咪唑(8.84mmol)的乙酸(18ml)溶液至0℃。向反应混合物中滴加发烟hno3(4.3ml)。加入完全后，在0℃下向反应混合物中滴加乙酸酐(12ml)。在室温下搅拌反应混合物2h。将所得反应混合物缓慢倾入冰水(100ml)并用etoac(3x50ml)萃取。用饱和k2co3溶液(50ml)(发热过程)、盐水(50ml)缓慢洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩得到1,4-二硝基-1h-咪唑(8.8mmol)。将该物质直接用于下一步而不进行进一步纯化。

步骤b.在室温下向1,4-二硝基-1h-咪唑(1.25mmol)的meoh:水(1:1,8ml)溶液中加入4-氟苯胺(1.32mmol)。在室温下搅拌反应混合物2h。通过在减压下过滤收集所得固体沉淀并干燥得到1-(4-氟苯基)-4-硝基-1h-咪唑(0.96mmol)。将该物质直接用于下一步而不进行进一步纯化。ms:es+208.23。

步骤g.在室温下向1-(4-氟苯基)-4-硝基-1h-咪唑(0.97mmol)的meoh(5ml)溶液中加入10%pd/c(0.5%w/w)。在室温下用氢气吹扫反应混合物2h。通过celitehyflow小心过滤所得反应混合物并在减压下浓缩以得到1-(4-氟苯基)-1h-咪唑-4-胺(0.90mmol)。将该物质直接用于下一步而不进行进一步纯化。ms:es+:177.96。

步骤h-j.根据方案8步骤h、i和j，使用与实施例146描述的程序类似的程序，从上述中间体合成标题化合物。

实施例151(s)-1-氰基-n-(1-(3-氟苯基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例150描述的程序类似的程序在步骤b中使用3-氟苯胺合成。

实施例152(s)-1-氰基-n-(1-(2-氟苯基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例150描述的程序类似的程序在步骤b中使用2-氟苯胺合成。

实施例153(s)-1-氰基-n-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例150描述的程序类似的程序使用4-(三氟甲基)苯胺合成。

实施例154(s)-1-氰基-n-(1-(3-(三氟甲基)苯基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例150描述的程序类似的程序使用3-(三氟甲基)苯胺合成。

实施例155(s)-1-氰基-n-(1-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例150描述的程序类似的程序使用4-​氨基-​n-​甲基苯甲酰胺合成。

实施例156(s)-1-氰基-n-(1-(3-(甲基氨基甲酰基)苯基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例150描述的程序类似的程序使用3-氨基-​n-​甲基苯甲酰胺合成。

实施例157(s)-1-氰基-n-(1-(2-(甲基氨基甲酰基)苯基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例150描述的程序类似的程序使用2-氨基-​n-​甲基苯甲酰胺合成。

实施例158(s)-1-氰基-n-(1-(4-((2-甲氧基乙基)氨基甲酰基)苯基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例150描述的程序类似的程序使用4-氨基-n-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺合成。

实施例159(s)-1-氰基-n-(1-(4-甲氧基苯基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例150描述的程序类似的程序使用4-甲氧基苯胺合成。

实施例160(s)-1-氰基-n-(1-(2-甲氧基苯基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例150描述的程序类似的程序使用2-甲氧基苯胺合成。

实施例161(s)-1-氰基-n-(1-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例150描述的程序类似的程序使用4-氨基-四氢吡喃合成。

实施例162(s)-1-氰基-n-(1-环己基-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例150描述的程序类似的程序使用环己胺合成。

实施例163(s)-1-氰基-n-(1-环己基-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例150描述的程序类似的程序使用(±)​-​1-​氨基二氢化茚合成。

实施例164(s)-1-氰基-n-(1-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例150描述的程序类似的程序使用2,3-二氢-1h-茚-2-胺合成。

实施例165(s)-1-氰基-n-(1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例150描述的程序类似的程序使用4-​(氨基甲基)​四氢吡喃合成。

实施例166(s)-1-氰基-n-(1-((s)-1-苯基乙基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例150描述的程序类似的程序在步骤b中使用(s)-(-)-1-甲基苄基胺合成。如实施例146所述进行还原步骤(fe,nh4cl,meoh,h2o,80℃)。

实施例167(s)-1-氰基-n-(1-((r)-1-苯基乙基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例150描述的程序类似的程序使用(r)-(-)-1-甲基-苄基胺合成。

实施例168(s)-1-氰基-n-(1-(吡啶-2-基甲基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例150描述的程序类似的程序使用2-(氯甲基)-吡啶盐酸盐合成。如实施例146所述进行还原步骤(10%pd/c,meoh,h2,rt)。

实施例169(s)-1-氰基-n-(1-(吡啶-3-基甲基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例146描述的程序类似的程序使用3-(氯甲基)-吡啶盐酸盐合成。如实施例150所述进行还原步骤(10%pd/c,meoh,h2,rt)。

实施例170(s)-1-氰基-n-(1-(吡啶-4-基甲基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例146描述的程序类似的程序使用4-(氯甲基)-吡啶盐酸盐合成。如实施例150所述进行还原步骤(10%pd/c,meoh,h2,rt)。

实施例171(s)-1-氰基-n-(1-((3,5-二甲基异噁唑-4-基)甲基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例146描述的程序类似的程序使用4-(氯甲基)-3,5-二甲基异噁唑合成。如实施例150所述进行还原步骤(10%pd/c,meoh,h2,rt)。

实施例172(2s,3s)-1-氰基-2-甲基-n-(1-((s)-1-苯基乙基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例150描述的程序类似的程序使用(s)-(-)-1-甲基-苄基胺和中间体1合成。如实施例146所述进行还原步骤(fe,nh4cl,meoh,h2o,80℃)。

实施例173(3s,4s)-1-氰基-4-甲基-n-(1-((s)-1-苯基乙基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例150描述的程序类似的程序使用(s)-(-)-1-甲基-苄基胺和中间体2合成。如实施例146所述进行还原步骤(fe,nh4cl,meoh,h2o,80℃)。

实施例174(s)-1-氰基-n-(1-(4-甲基吡啶-2-基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺(根据方案8,步骤d,g,h,i,j制备)。

步骤d.在室温下搅拌2-氟-4-甲基吡啶(9.0mmol)、k2co3(27.0mmol)和ki(9.0mmol)的dmf(10ml)溶液5min。向反应混合物中加入4-硝基咪唑(9.0mmol)，然后在100℃下加热72h。将所得反应混合物倾入水中(50ml)并用etoac(3x100ml)萃取。经硫酸钠干燥合并的有机相，在减压下过滤并浓缩。通过快速色谱(90-100%etoac，于己烷中)纯化所得残留物得到4-甲基-2-(4-硝基-1h-咪唑-1-基)吡啶(1.34mmol)。

步骤g.在室温下向4-甲基-2-(4-硝基-1h-咪唑-1-基)吡啶(2.4mmol)的meoh(15ml)溶液中加入10%pd/c(0.10%w/w)。在室温下用氢气吹扫反应混合物2h。通过celitehyflow小心过滤所得反应混合物并在减压下浓缩以得到1-(4-甲基吡啶-2-基)-1h-咪唑-4-胺(2.4mmol)。ms:es+175.1。

步骤h-j.根据方案8步骤h、i和j，使用与实施例146描述的程序类似的程序，从上述中间体合成标题化合物。

实施例175(s)-1-氰基-n-(1-(6-甲基吡啶-2-基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例174描述的程序类似的程序在步骤d中使用2-氟-6-甲基吡啶合成。

实施例176(s)-1-氰基-n-(1-(2-甲基嘧啶-4-基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例174描述的程序类似的程序在步骤d中使用4-氯-2-甲基嘧啶合成。

实施例177(s)-1-氰基-n-(1-(4-氰基苯基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例174描述的程序类似的程序在步骤d中使用4-氟苯甲腈合成。

实施例178(s)-n-(1-苄基-2-甲基-1h-咪唑-4-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例174描述的程序类似的程序使用2-​甲基-​4(5)​-​硝基咪唑和苄基氯合成。

实施例179(s)-1-氰基-n-(1-(2-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)乙基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例174描述的程序类似的程序使用4-​(2-​氯-​乙基)​-​3,​5-​二甲基-​异噁唑合成。

实施例180(s)-1-氰基-n-(1-(3-氰基苯基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺(根据方案8,步骤d,f,h,i,j制备)。

步骤f.在室温下向3-(4-硝基-1h-咪唑-1-基)苯甲腈[使用与实施例174描述的程序类似的程序在步骤d中使用3-氟苯甲腈制备](0.65mmol)的meoh(8ml)溶液中加入zn粉(1.96mmol)和饱和nh4cl溶液(0.5ml)。在60℃搅拌反应混合物1h。使所得反应混合物冷却至室温并倾入水中(50ml)并用etoac(2x50ml)萃取。经硫酸钠干燥合并的有机相，在减压下过滤并浓缩得到3-(4-氨基-1h-咪唑-1-基)苯甲腈(0.46mmol)。将该物质直接用于下一步而不进行进一步纯化。ms:es+185.29。

步骤h-j.根据方案8步骤h、i和j，使用与实施例146描述的程序类似的程序，从上述中间体合成标题化合物。

实施例181(s)-1-氰基-n-(1-(吡啶-3-基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(根据方案8,步骤e,g,h,i,j制备)。

步骤e.在室温下向4-硝基咪唑(17.6mmol)、吡啶-3-硼酸(35.3mmol)和cucl2的meoh(40ml)溶液中加入naoh(35.3mmol)并搅拌反应混合物5min。将氧气流缓慢吹扫入反应混合物。在80℃加热反应混合物18h同时继续使氧气缓慢吹扫通过反应混合物。使所得反应混合物冷却至室温并除去氧气吹扫。然后，在减压下浓缩反应混合物。将所得粗物质倾入水(100ml)中并用etoac(2x100ml)萃取。经硫酸钠干燥合并的有机相，在减压下过滤并浓缩得到3-(4-硝基-1h-咪唑-1-基)吡啶(3.89mmol)。将该物质直接用于下一步而不进行进一步纯化。ms:es+191.1。

步骤g.在室温下向3-(4-硝基-1h-咪唑-1-基)吡啶(3.68mmol)的meoh:thf(1:1,10ml)溶液中加入10%pd/c(0.25%w/w)。在室温下用氢气吹扫反应混合物2h。通过celitehyflow小心过滤所得反应混合物并在减压下浓缩以得到1-(吡啶-3-基)-1h-咪唑-4-胺(3.12mmol)。将该物质直接用于下一步骤而不进行进一步纯化。

步骤h-j.根据方案8步骤h、i和j，使用与实施例146描述的程序类似的程序，从上述中间体合成标题化合物。

实施例182(s)-1-氰基-n-(1-(吡啶-4-基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例181描述的程序类似的程序使用吡啶-4-硼酸合成。

实施例183(s)-1-氰基-n-(1-(3-甲氧基苯基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例181描述的程序类似的程序使用3-甲氧基-苯基硼酸合成。

实施例184(3s)-n-(1-(1-苯甲酰基哌啶-3-基)-1h-咪唑-4-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺(根据方案9制备)。

步骤b.在室温下向1,4-二硝基-1h-咪唑(15.82mmol)[使用实施例150在步骤a中描述的程序制备]的meoh:水(1:1,40ml)溶液中加入1-boc-3-氨基哌啶(15.82mmol)。在室温下搅拌反应混合物16h。使所得反应混合物经历减压下的蒸发以便除去大多数meoh。用水(100ml)稀释所得混合物并用etoac(2x60ml)萃取。收集合并的有机相，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩。通过快速色谱(60%etoac，于己烷中)纯化所得残留物得到3-(4-硝基-1h-咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(9.12mmol)。

步骤c.在室温下向3-(4-硝基-1h-咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(9.12mmol)的dcm(30ml)溶液中加入tfa(10ml)。在室温下搅拌反应混合物10min。在减压下浓缩所得反应混合物。使用dcm共沸蒸馏所得残留物并进一步用n-己烷研磨以得到3-(4-硝基-1h-咪唑-1-基)哌啶tfa盐(定量)。将该物质直接用于下一步而不进行进一步纯化。

步骤i.在室温下向苯甲酸(2.04mmol)和tea(3.07mmol)的干燥thf(5ml)溶液中加入t3p(50%于etoac中)(4.5mmol)。滴加3-(4-硝基-1h-咪唑-1-基)哌啶tfa盐(1.63mmol)的thf(2ml)溶液并在室温下搅拌反应混合物16h。将反应混合物倾入水(200ml)中，用固体nahco3碱化并用etoac(2x100ml)萃取。收集合并的有机相，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩得到[3-(4-硝基-1h-咪唑-1-基)哌啶-1-基](苯基)甲酮(定量)。将该物质直接用于下一步而不进行进一步纯化。ms:es+301.38。

步骤j.在室温下向[3-(4-硝基-1h-咪唑-1-基)哌啶-1-基](苯基)甲酮(1.0mmol)的meoh(20ml)溶液中加入10%pd/c(0.3w/w)。在室温下用氢气吹扫反应混合物30min。通过celitehyflow小心过滤所得反应混合物并在减压下浓缩以得到[3-(4-氨基-1h-咪唑-1-基)哌啶-1-基](苯基)甲酮(定量)。将该物质立即用于下一步骤而不进行进一步纯化。

步骤f-h.使用与实施例1描述的程序类似的程序使用(s)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸，从上述中间体合成标题化合物。

实施例185(3s)-n-(1-(1-苯甲酰基吡咯烷-3-基)-1h-咪唑-4-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例184描述的程序类似的程序使用1-boc-3-氨基吡咯烷合成。

实施例186(3s)-n-(1-(1-苄基哌啶-3-基)-1h-咪唑-4-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺(根据方案9制备)。

步骤d.在室温下向3-(4-硝基-1h-咪唑-1-基)哌啶tfa盐(在实施例184中制备)(2.25mmol)和k2co3(6.77mmol)的thf(8ml)溶液中加入苄基溴(1.8mmol)。加热反应混合物至80℃达16h。将所得反应混合物倾入水中(70ml)并用etoac(2x50ml)萃取。收集合并的有机相，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩以得到1-苄基-3-(4-硝基-1h-咪唑-1-基)哌啶(定量)。将该物质直接用于下一步而不进行进一步纯化。ms:es+287.43。

步骤e.在室温下搅拌1-苄基-3-(4-硝基-1h-咪唑-1-基)哌啶(1.39mmol)的thf:水(1:1,10ml)溶液5min。加入fe粉(13.98mmol)和nh4cl(13.98mmol)并在80℃加热反应混合物0.5h。使所得反应混合物冷却至室温并通过celitehyflow过滤。将滤液倾入水中(20ml)并用etoac(2x5ml)萃取。经硫酸钠干燥合并的有机相，过滤并将所得溶液立即用于下一步骤而不进行蒸发。

步骤f-h.使用与实施例1描述的程序类似的程序使用(s)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸，从前述中间体合成标题化合物。

实施例187(3s)-1-氰基-n-(1-(1-甲基哌啶-3-基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺(根据方案9制备)。

步骤k.在室温下向3-(4-硝基-1h-咪唑-1-基)哌啶tfa盐(在实施例184中制备)(2.58mmol)和37%甲醛水溶液(10ml)的meoh(20ml)溶液中加入氰基硼氢化钠(3.87mmol)。向反应混合物中滴加乙酸(6.19mmol)并在室温下搅拌16h。在减压下浓缩所得反应混合物。将所得残留物倾入水(100ml)中，用固体nahco3碱化并用etoac(2x100ml)萃取。收集合并的有机相，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩以得到1-甲基-3-(4-硝基-1h-咪唑-1-基)哌啶(定量)。

步骤j.在室温下向1-甲基-3-(4-硝基-1h-咪唑-1-基)哌啶(1.90mmol)的meoh(50ml)溶液中加入10%pd/c(0.25w/w)。在室温下用氢气吹扫反应混合物0.5h。通过celitehyflow小心过滤所得反应混合物并在减压下浓缩以得到1-(1-甲基哌啶-3-基)-1h-咪唑-4-胺(定量)。将该物质立即用于下一步骤而不进行进一步纯化。

步骤f-h.使用与实施例1描述的程序类似的程序使用(s)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸，从上述中间体合成标题化合物。

实施例188(3s)-1-氰基-n-(1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例187描述的程序类似的程序使用1-boc-3-氨基吡咯烷合成。

实施例189(s)-n-(5-乙酰基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺(根据方案10制备)。

步骤a.在0℃下向中间体14(0.7mmol)的dcm(2ml)溶液中加入tea(1.42mmol)和乙酰氯(0.85mmol)。在室温下搅拌反应混合物1h。将所得反应混合物倾入冰冷水中(30ml)并用dcm(3x30ml)萃取。收集合并的有机相，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩。通过快速色谱(2%meoh，于dcm中)纯化所得残留物得到(s)-3-((5-乙酰基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.55mmol)。ms:es+395.60。

步骤f.将4m于1,4-二噁烷中的hcl(5ml)加入至(s)-3-((5-乙酰基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.55mmol)并在室温下搅拌1h。在减压下浓缩所得反应混合物。通过饱和nahco3水溶液中和所得残留物。用dcm(3x100ml)萃取所得混合物。收集合并的有机相，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩。用乙醚(10ml)研磨所得残留物得到(s)-n-(5-乙酰基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺(0.49mmol)。将该物质直接用于下一步而不进行进一步纯化。ms:es+295.28。

步骤g.在0℃下向(s)-n-(5-乙酰基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺(0.5mmol)的chcl3(5ml)溶液中加入dipea(1.5mmol)。在0℃下搅拌反应混合物15min。加入溴化氰(0.7mmol)并在0℃下搅拌反应混合物30min。将所得反应混合物倾入冰冷水中(50ml)并用dcm(2x30ml)萃取。收集合并的有机相，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩。通过快速色谱(2%meoh，于dcm中)纯化所得残留物。用乙醚(5ml)进一步研磨色谱后得到的物质得到标题化合物(0.13mmol)。

实施例190(s)-1-氰基-n-(5-异丁酰基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例189描述的程序类似的程序使用2-甲基丙酰氯合成。

实施例191(s)-n-(5-苯甲酰基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例189描述的程序类似的程序使用苯甲酰氯合成。

实施例192(s)-1-氰基-n-(5-(2-甲氧基苯甲酰基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例189描述的程序类似的程序使用2-甲氧基苯甲酰氯合成。

实施例193(s)-1-氰基-n-(5-甲基吡啶基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺(根据方案10制备)。

步骤b.在室温下向2-吡啶甲酸(0.406mmol)的thf(2ml)溶液中加入t3p(50%于etoac中)(13.95mmol)。在室温下搅拌反应混合物15min。向反应混合物中加入中间体14(0.41mmol)和dipea(1.23mmol)。在室温下搅拌反应混合物1h。将所得反应混合物倾入水中(50ml)并用etoac(3x50ml)萃取。收集合并的有机相，在na2so4上干燥，在减压下过滤并浓缩。通过快速色谱(4%meoh，于dcm中)纯化所得残留物得到(s)-3-((5-甲基吡啶基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.32mmol)。ms:es+458.66。

步骤f.在0℃下向(s)-3-((5-甲基吡啶基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.32mmol)的dcm(4ml)溶液中加入tfa(1.31mmol)。在室温下搅拌反应混合物2h。在减压下浓缩所得反应混合物。通过饱和nahco3水溶液中和所得残留物并用dcm(3x50ml)萃取。收集合并的有机相，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩得到(s)-n-(5-甲基吡啶基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺(0.31mmol)。将该物质直接用于下一步而不进行进一步纯化。ms:es+358.43。

步骤g.在0℃下向(s)-n-(5-甲基吡啶基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺(0.31mmol)的thf(6ml)溶液中加入k2co3(0.92mmol)。在0℃下搅拌反应混合物30min。加入溴化氰(0.46mmol)并在室温下搅拌反应混合物30min。将所得反应混合物倾入冰-水中(100ml)并用etoac(3x50ml)萃取。收集合并的有机相，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩。通过快速色谱(4%meoh，于dcm中)纯化所得残留物得到标题化合物(0.14mmol)。

实施例194(s)-1-氰基-n-(5-(1-甲基-1h-吡唑-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例193描述的程序类似的程序使用1-甲基-1h-吡唑-3-甲酸合成。

实施例195(s)-1-氰基-n-(5-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羰基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例193描述的程序类似的程序使用1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸合成。

实施例196(s)-1-氰基-n-(5-烟酰基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例193描述的程序类似的程序使用烟酸合成。

实施例197(s)-1-氰基-n-(5-(二甲基甘氨酰基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例193描述的程序类似的程序使用n,​n-​二甲基甘氨酸合成。

实施例198(s)-2-(1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺基)-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4h)-甲酸甲酯

使用与实施例189描述的程序类似的程序使用氯甲酸甲酯合成。

实施例199(s)-2-(1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺基)-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4h)-甲酸2-甲氧基乙酯

使用与实施例189描述的程序类似的程序使用2-甲氧基氯甲酸乙酯合成。

实施例200(s)-1-氰基-n-(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺(根据方案10制备)。

步骤d.在0℃下向中间体14(0.56mmol)的meoh(5ml)溶液中加入37%aq甲醛(1.70mmol)和乙酸(3滴)。在0℃下搅拌反应混合物30min，在0℃下向反应混合物中加入nacnbh3(1.12mmol)。在室温下搅拌反应混合物3h。将所得反应混合物倾入冰水中(10ml)并用dcm(3x25ml)萃取。收集合并的有机相，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩。通过快速色谱(3%meoh，于dcm中)纯化所得残留物得到(s)-3-((5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.35mmol)。ms:es+367.3。

步骤f.在0℃下向(s)-3-((5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.35mmol)的dcm(10ml)溶液中加入tfa(1.4mmol)。在室温下搅拌反应混合物3h。在减压下浓缩所得反应混合物。用乙醚(10ml)研磨所得残留物得到(s)-n-(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺tfa盐(0.21mmol)。将该物质直接用于下一步而不进行进一步纯化。ms:es+267.0。

步骤g.在0℃下向(s)-n-(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺tfa盐(0.21mmol)的dcm(2ml)溶液中加入tea(0.63mmol)。在0℃下搅拌反应混合物10min。在0℃下向反应混合物中加入溴化氰(0.24mmol)。在0℃下搅拌反应混合物30min。将所得反应混合物倾入冰水(10ml)中并用dcm(3x25ml)萃取。收集合并的有机相，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩。通过快速色谱(5%meoh，于dcm中)纯化所得残留物以得到标题化合物(0.07mmol)。

实施例201(s)-n-(5-苄基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺(根据方案10制备)。

步骤e.在0℃下向中间体14(0.85mmol)的meoh(5ml)溶液中加入苯甲醛(1.70mmol)和乙酸(3滴)。在0℃下搅拌反应混合物30min。在0℃下向反应混合物中加入nacnbh3(1.70mmol)。在室温下搅拌反应混合物3h。将所得反应混合物倾入冰水(10ml)中并用dcm(3x25ml)萃取。经硫酸钠干燥合并的有机相，在减压下过滤并浓缩。通过快速色谱(2%meoh，于dcm中)纯化所得残留物得到(s)-3-((5-苄基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.58mmol)。ms:es+443.4。

步骤f-g.根据方案8步骤d和e，使用与实施例200描述的程序类似的程序，从上述中间体合成标题化合物。

实施例202(s)-1-氰基-n-(5-(甲基磺酰基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺(根据方案10制备)。

步骤c.在0℃下向中间体14(0.56mmol)的dcm(2ml)溶液中加入tea(1.13mmol)和甲磺酰氯(0.84mmol)。在室温下搅拌反应混合物1h。将所得反应混合物倾入冰水(10ml)中并用dcm(3x20ml)萃取。收集合并的有机相，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩。通过快速色谱(2%meoh，于dcm中)纯化所得残留物得到(s)-3-((5-(甲基磺酰基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.43mmol)。ms:es+431.38。

步骤f.在室温下将4m于1,4-二噁烷中的hcl(4mmol)加入到(s)-3-((5-(甲基磺酰基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.43mmol)中。在室温下搅拌反应混合物1h。在减压下浓缩所得反应混合物。用乙醚(10ml)研磨所得残留物得到(s)-n-(5-(甲基磺酰基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺盐酸盐(0.36mmol)。将该物质直接用于下一步而不进行进一步纯化。ms:es+331.28。

步骤g.在0℃下向(s)-n-(5-(甲基磺酰基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺盐酸盐(0.35mmol)的chcl3(4ml)溶液中加入dipea(1.1mmol)。在0℃下搅拌反应混合物10min。加入溴化氰(0.53mmol)并在0℃下搅拌反应混合物30min。将所得反应混合物倾入冰-水(10ml)中并用dcm(3x25ml)萃取。收集有机相，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩。通过快速色谱(2%meoh，于dcm中)纯化所得残留物得到标题化合物(0.26mmol)。

实施例203(s)-1-氰基-n-(5-(异丙基磺酰基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例202描述的程序类似的程序使用异丙基磺酰氯合成。

实施例204(s)-1-氰基-n-(5-(苯基磺酰基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例202描述的程序类似的程序使用苯磺酰氯合成。

实施例205(s)-1-氰基-n-(5-(4-乙炔基苯基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(根据方案11制备)。

步骤a.在0℃下向2-(4-溴苯基)乙-1-醇(4.97mmol)的dcm(13ml)溶液中加入dess-martin高碘烷(6.2mmol)。在室温下搅拌反应混合物16h。部分蒸发反应混合物并通过celitehyflow过滤所得残留物。在减压下浓缩滤液。通过快速色谱(9-10%etoac，于己烷中)纯化所得残留物得到2-(4-溴苯基)乙醛(3.51mmol)。

步骤b.在0℃下将溴(3.5mmol)滴加入2-(4-溴苯基)乙醛(3.5mmol)的dcm(13ml)溶液。在室温下搅拌反应混合物2h。然后将所得反应混合物倾入饱和nahco3溶液(20ml)并用dcm(2x40ml)萃取。收集合并的有机相，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩得到2-溴-2-(4-溴苯基)乙醛。将所得物质立即用于下一步而不进行任何进一步处理。

步骤c.在室温下将硫脲(7.0mmol)加入至2-溴-2-(4-溴苯基)乙醛的etoh(8ml)溶液。在90℃加热反应混合物6h。使所得反应混合物冷却至室温并在减压下蒸发。将所得残留物在饱和nahco3(20ml)和dcm(30ml)之间分配。分离有机层并用dcm(2x30ml)进一步萃取水层。收集合并的有机相，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩得到5-(4-溴苯基)噻唑-2-胺(2.37mmol)。

步骤d.在0℃下向(3s)-boc-1-吡咯烷-3-甲酸(0.78mmol)的thf(2ml)溶液中加入t3p(50%于etoac中)(1.17mmol)。在0℃下搅拌反应混合物15min。然后，向反应混合物中加入5-(4-溴苯基)噻唑-2-胺(0.78mmol)和tea(2.3mmol)。在室温下搅拌反应混合物1h。将所得反应混合物倾入水中(50ml)并用etoac(3x30ml)萃取。收集合并的有机相，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩。通过快速色谱(1-2%meoh，于dcm中)纯化所得残留物得到(s)-3-((5-(4-溴苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.37mmol)。ms:es+452.34,454.28。

步骤e.在氮气氛下在烘箱干燥的玻璃管中混合(s)-3-((5-(4-溴苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.88mmol)、pd(pph3)2cl2(0.13mml)和cui(0.05mmol)。用氮气缓慢冲洗玻璃管并立即密封。通过注射器向反应混合物中加入三甲基硅基乙炔(4.42mmol)和dipea(10ml)。再次使氮气流缓慢通过密封管。然后使牢固密封的玻璃管在110℃(外界温度)下加热16h。将所得反应混合物倾入水中(30ml)并用etoac(2x50ml)萃取。收集合并的有机相，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩。通过快速色谱(30-40%etoac，于己烷中)纯化所得残留物得到(s)-3-((5-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.63mmol)。ms:es+470.53。

步骤f.在0℃搅拌(s)-3-((5-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.63mmol)的meoh(10ml)溶液5min。在0℃下向反应混合物中加入5mkoh水溶液(7ml)。在室温下搅拌反应混合物30min。将所得反应混合物倾入水中(40ml)并用etoac(2x50ml)萃取。收集合并的有机相，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩。通过快速色谱(60-70%etoac，于己烷中)纯化所得残留物得到(s)-3-((5-(4-乙炔基苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.1mmol)。将该物质直接用于下一步而不进行进一步处理。

步骤g.在0℃下向(s)-3-((5-(4-乙炔基苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.08mmol)的dcm(2ml)溶液中加入tfa(0.3ml)。在室温下搅拌反应混合物2h。在减压下浓缩所得反应混合物。用乙醚(5ml)研磨所得残留物得到(s)-n-(5-(4-乙炔基苯基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺tfa盐(0.067mmol)。将该物质直接用于下一步而不进行进一步纯化。ms:es+298.38。

步骤h.在室温下向(s)-n-(5-(4-乙炔基苯基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺tfa盐(0.12mmol)的dcm(2ml)溶液中加入k2co3(0.36mmol)并搅拌15min。在0℃下向反应混合物中加入溴化氰(0.14mmol)。然后在室温下搅拌反应混合物1h。将所得反应混合物倾入水中(20ml)并用etoac(2x20ml)萃取。经硫酸钠干燥合并的有机相，在减压下过滤并浓缩。通过快速色谱(1.5-2.5%meoh，于dcm中)纯化所得残留物得到标题化合物(0.01mmol)。

实施例206(s)-1-氰基-n-(5-(3-乙炔基苯基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例205描述的程序类似的程序在步骤a中使用3-溴苯乙醇合成。

实施例207(3s)-1-氰基-n-(5-(n-(1-苯基乙基)氨磺酰基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺(根据方案12制备)。

步骤a.在氮气氛下在0℃下将氯磺酸(89.2mmol)缓慢加入至2-氨基吡啶(10.6mmol)。添加完成后，使反应混合物升至室温然后在150℃加热2h。使所得反应混合物冷却至室温，倾入冰冷水中(100ml)，并通过按份加入固体nahco3中和。用etoac(2x50ml)萃取所得悬浮液。经硫酸钠干燥合并的有机相，在减压下过滤并浓缩。从乙醚:庚烷结晶所得粗物质得到6-氨基吡啶-3-磺酰氯(5.75mmol)。

步骤b.在0℃下向1-苯基乙-1-胺(2.08mmol)的thf(5ml)溶液中加入tea(2.5mmol)并在0℃搅拌反应混合物5min。在0℃向反应混合物中加入6-氨基吡啶-3-磺酰氯(2.08mmol)，然后在室温搅拌30min。将所得反应混合物倾入水中(50ml)并用etoac(2x30ml)萃取。收集合并的有机相，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩。通过柱色谱(25%etoac，于己烷中)纯化所得残留物得到6-氨基-n-(1-苯基乙基)吡啶-3-磺酰胺(1.62mmol)。

步骤c.在氮气氛下在0℃将无水dcm(5ml)和无水dmf(1.39mmol)的混合物置于玻璃管中。在氮气氛下在0℃向反应混合物中加入草酰氯(1.39mmol)。在氮气氛下在0℃向反应混合物中加入无水吡啶(1.39mmol)。在氮气氛下在0℃向反应混合物中滴加(s)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸(1.39mmol)的dcm(5ml)溶液。在氮气氛下在室温下搅拌所得反应混合物1h，导致形成所需酰氯。同时在氮气氛下在另一玻璃管中制备6-氨基-n-(1-苯基乙基)吡啶-3-磺酰胺的dmf(3ml)溶液。在氮气氛下在0℃向第二玻璃管的反应混合物中加入tea(1.65mmol)。然后，在氮气氛下在0℃在注射器中小心收集来自第一玻璃管的酰氯溶液并将其滴加入第二玻璃管中的反应混合物。在室温搅拌最终的反应混合物16h。在减压下浓缩所得反应混合物并使用dcm(2x50ml)共沸蒸馏所得粗物质。通过柱色谱(4%meoh，于dcm中)纯化所得残留物得到(3s)-3-((5-(n-(1-苯基乙基)-氨磺酰基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.46mmol)。ms:es+475.71。

步骤d.在0℃向(3s)-3-((5-(n-(1-苯基乙基)氨磺酰基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.46mmol)的dcm(3ml)溶液中加入tfa(2.5ml)。在室温下搅拌反应混合物15min。在减压下浓缩所得反应混合物。使用dcm(2x15ml)共沸蒸馏所得残留物得到(3s)-n-(5-(n-(1-苯基乙基)氨磺酰基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺tfa盐(0.37mmol)。将该物质直接用于下一步而不进行进一步纯化。

步骤e.在0℃向(3s)-n-(5-(n-(1-苯基乙基)氨磺酰基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺tfa盐(0.37mmol)的thf(3ml)溶液中加入tea(1.49mmol)。在0℃下搅拌反应混合物5min。在0℃下向反应混合物中加入溴化氰(0.44mmol)。然后室温搅拌反应混合物30min。将所得反应混合物倾入水中(30ml)并用etoac(2x20ml)萃取。收集合并的有机相，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩。通过快速色谱(10%meoh，于dcm中)纯化所得残留物得到标题化合物(0.04mmol)。

实施例208(3s)-1-氰基-n-(5-(n-甲基-n-(1-苯基乙基)氨磺酰基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例207描述的程序类似的程序在步骤b中使用甲基(1-苯基乙基)胺合成。

实施例209(s)-1-氰基-n-(6-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺(根据方案13制备)。

步骤a.在0℃下向(3s)-boc-1-吡咯烷-3-甲酸(4.65mmol)的thf(20ml)溶液中加入t3p(50%于etoac中)(13.95mmol)。在0℃下搅拌反应混合物15min。在0℃下向反应混合物中加入6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-2-胺(4.65mmol)anddipea(13.95mmol)。在室温下搅拌反应混合物1h。将所得反应混合物倾入水中(50ml)并用etoac(3x100ml)萃取。收集合并的有机相，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩得到(s)-3-((6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.80mmol)。将该物质直接用于下一步而不进行进一步纯化。ms:es+409.50,411.50。

步骤b.在玻璃管中制备(s)-3-((6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.45mmol)的dmf(20ml)溶液。在室温下在氮气氛下向反应混合物中加入zn(cn)2(7.35mmol)和tea(4.90mmol)。在室温下用氮气吹扫反应混合物15min。在室温下在氮气氛下向反应混合物中加入pd(dba)2(0.24mol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(0.49mmol)并密封玻璃管。在100℃(外界温度)加热玻璃管24h。使所得反应混合物冷却至室温并倾入水中(50ml)并用etoac(3x75ml)萃取。收集合并的有机相，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩。通过快速色谱(纯dcm)纯化所得残留物得到(s)-3-((6-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.25mmol)。ms:es+356.53。

步骤c.在室温下向(s)-3-((6-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.25mmol)的ipa(30ml)溶液中加入羟胺盐酸盐(13.5mmol)和tea(15.7mmol)。在70℃加热反应混合物3h。使所得反应混合物冷却至室温并倾入水中(50ml)并用etoac(3x75ml)萃取。收集合并的有机相，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩得到(s)-3-((6-(n-羟基甲脒基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.28mmol)。将该物质直接用于下一步而不进行进一步纯化。ms:es+389.48。

步骤d.在100℃加热(s)-3-((6-(n-羟基甲脒基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.28mmol)的n,n-二甲基乙酰胺二甲基缩醛(20ml)溶液1h。使所得反应混合物冷却至室温并倾入水中(25ml)并用etoac(3x25ml)萃取。收集合并的有机相，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩。通过快速色谱(100%dcm)纯化所得残留物得到(s)-3-((6-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.70mmol)。将该物质直接用于下一步而不进行进一步纯化。ms:es+413.54。

步骤e.在0℃下向(s)-3-((6-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.70mmol)的dcm(6ml)溶液中加入tfa(1.2ml)。在室温下搅拌反应混合物1hr。在减压下浓缩所得反应混合物。用乙醚(10ml)研磨所得残留物得到(s)-n-(6-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺tfa盐(0.69mmol)。将该物质直接用于下一步而不进行进一步纯化。ms:es+313.53。

步骤f.在0℃下向(s)-n-(6-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺tfa盐(0.69mmol)的thf(6ml)溶液中加入k2co3(2.03mmol)。在0℃下搅拌反应混合物30min。在0℃下向反应混合物中加入溴化氰(1.03mmol)。然后在室温下搅拌反应混合物1h。将所得反应混合物倾入水中(30ml)。通过在减压下过滤收集所得固体沉淀并干燥得到标题化合物(0.16mmol)。

实施例210(±)-反式-1-氰基-n-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例109描述的程序类似的程序使用反式(±)[4-​(三氟甲基)​吡咯烷]​-​1,​3-​二甲酸1-​叔-​丁酯,2-氨基-6-溴-咪唑并[1,2-a]吡啶(根据wo2012174312描述的方法制备)和3,5-二甲基异噁唑-4-硼酸合成。lcms:方法b,3.57min,ms:es+419.31。

实施例211(s)-1-氰基-n-(4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例138描述的程序类似的程序使用2-​氨基-​4-​溴吡啶和1-甲基-1h-吡唑-4-硼酸频哪醇酯合成。lcms:方法c,2.96min,ms:es+297.02。

实施例212(s)-1-氰基-n-(5-(n,n-二甲基氨磺酰基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺(根据方案10,步骤c,f,g制备)。

步骤c.在0℃下向中间体14(0.48mmol)的dcm(3ml)溶液中加入tea(1.44mmol)和n,n-二甲基氨基磺酰氯(0.57mmol)。在室温下搅拌反应混合物2h。将所得反应混合物倾入水中(150ml)并用etoac(3x50ml)萃取。收集合并的有机相，用饱和nahco3(50ml)、10%柠檬酸(50ml)、盐水(50ml)溶液洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩得到(s)-3-((5-(n,n-二甲基氨磺酰基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.39mmol)。将该物质直接用于下一步而不进行进一步纯化。ms:es+460.17。

步骤f,g.使用与实施例202的步骤f和g描述的程序类似的程序从上述中间体合成标题化合物。lcms:方法b,保留时间3.15min,ms:es+385.14。

实施例213(s)-1-氰基-n-(5-(哒嗪-4-基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺(根据方案14,步骤a,b,d-g制备)。

步骤a.在-78℃冷却中间体20(2.5mmol)的干燥thf(15ml)溶液。在-78℃向反应混合物中滴加2.4mn-buli/己烷(2.5mmol)。在-78℃搅拌反应混合物20min。在-78℃向反应混合物中加入4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(3.0mmol)。在-78℃搅拌反应混合物30min。使所得反应混合物升至0℃并通过加入饱和氯化铵溶液(100ml)淬灭。用etoac(2x100ml)萃取所得混合物。经硫酸钠干燥合并的有机相，在减压下过滤并浓缩以得到(4-甲氧基苄基)-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(定量产率)。将该物质立即用于下一步而不进行任何纯化。

步骤b.在玻璃密封管中，在室温下用氮气将4-溴哒嗪氢溴酸盐(1.25mmol)、(4-甲氧基苄基)-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2.18mmol)和na2co3(6.25mmol)在甲苯:水(15ml:3ml)中的悬浮液脱气30min。在室温下向反应混合物中加入pdcl2(dppf)(0.12mmol)并密封玻璃管。在100℃(外界)加热反应混合物1h。冷却所得反应混合物至室温，倾入饱和nahco3溶液(300ml)并用etoac(3x150ml)萃取。用盐水溶液(250ml)洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩。通过快速色谱(2.5%meoh，于dcm中)纯化所得残留物得到(4-甲氧基苄基)(5-(哒嗪-4-基)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.13mmol)。

步骤d.在80℃加热(4-甲氧基苄基)(5-(哒嗪-4-基)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.75mmol)的tfa(15ml)溶液8h。在减压下浓缩所得反应混合物并向其中加入水(75ml)。用etoac(3x50ml)萃取所得混合物。通过使用固体nahco3碱化所得水层并用etoac(15x50ml)萃取。经硫酸钠干燥合并的有机相，在减压下过滤并浓缩得到5-(哒嗪-4-基)噻唑-2-胺(0.67mmol)。将该物质用于下一步而不进行进一步纯化。ms:es+179.01。

步骤e.在室温下向(s)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸(1.17mmol)的thf(7ml)溶液中加入hatu(1.18mmol)和dipea(2.35mmol)。在室温下搅拌反应混合物2h。在室温下向反应混合物中加入5-(哒嗪-4-基)噻唑-2-胺(0.78mmol)。在室温下搅拌反应混合物2h。将所得反应混合物倾入饱和nahco3溶液(100ml)并用etoac(3x50ml)萃取。经硫酸钠干燥合并的有机相，在减压下过滤并浓缩。通过快速色谱(3.5%meoh，于dcm中)纯化所得残留物得到(s)-3-((5-(哒嗪-4-基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.46mmol)。

步骤f,g.使用与实施例140的步骤c和d描述的程序类似的程序从上述中间体合成标题化合物。

使用与实施例213描述的程序类似的程序合成表7的化合物。

实施例227(s)-1-氰基-n-(5-(1-(2-甲氧基乙基)-1h-吲唑-5-基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺(根据方案14,步骤c-g制备)。

步骤c.在玻璃小瓶中制备中间体20(0.50g,1.25mmol)、中间体18(0.38g,1.25mmol)和cs2co3(0.77g,2.37mmol)的1,4-二噁烷:水(9:1)(5ml)溶液。将反应混合物脱气30min。在室温下向反应混合物中加入pd(dppf)cl2(0.03g,0.03mmol)。密封玻璃小瓶并在80℃(外界温度)加热2h。用水(50ml)稀释所得反应混合物并用dcm(3x30ml)萃取。收集合并的有机相，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩。通过快速色谱(25%etoac，于己烷中)纯化所得残留物得到(4-甲氧基苄基)(5-(1-(2-甲氧基乙基)-1h-吲唑-5-基)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.37g,0.74mmol)。lcms:方法a,2.93min,ms:es+495.6。

步骤d-g.使用与实施例213的步骤d-g描述的程序类似的程序从上述中间体合成标题化合物。lcms:方法c,3.24min,ms:es+397.02。

实施例228(s)-1-氰基-n-(5-(2-氧代吲哚啉-7-基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例227描述的程序类似的程序在步骤c使用cas号1150271-45-6合成。lcms:方法c,2.82min,ms:es+353.90。

实施例229(s)-1-氰基-n-(5-(3-甲基-1h-吲唑-5-基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例227描述的程序类似的程序在步骤c使用cas号864771-17-5合成。lcms:方法b,3.31min,ms:es+353.57。

实施例230(s)-n-(5-(1h-吲唑-4-基)噻唑-2-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例227描述的程序类似的程序在步骤c使用中间体19合成。lcms:方法a,1.82min,ms:es+339.54。

实施例231(s)-1-氰基-n-(5-(4-氟-3-(甲基氨基甲酰基)苯基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺(根据方案15制备)。

步骤a.使用与实施例213步骤a描述的程序类似的程序进行。lcms:方法a,3.21min,ms:es+473.40。

步骤b.在0℃下向5-(2-((叔丁氧基羰基)(4-甲氧基苄基)氨基)噻唑-5-基)-2-氟苯甲酸甲酯(0.23g,0.48mmol)、三氮杂双环癸烯(0.13g,0.97mmol)的thf(5ml)溶液中加入ch3nh2(2m，于thf中)(1.21ml,2.43mmol)。在室温下搅拌反应混合物4h。将所得反应混合物倾入水中(25ml)并用etoac(3x25ml)萃取。经硫酸钠干燥合并的有机层，在减压下过滤并浓缩。通过柱色谱(35%etoac，于己烷中)纯化所得残留物得到(5-(4-氟-3-(甲基氨基甲酰基)苯基)噻唑-2-基)(4-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯(0.13g,0.27mmol)。lcms:方法a,2.87min,ms:es+472.45。

步骤c-f.使用与实施例213的步骤b-e描述的程序类似的程序从上述中间体合成标题化合物。方法a,1.81min,ms:es+374.35。

使用与实施例231描述的程序类似的程序合成表8的化合物。

实施例240(s)-1-氰基-n-(5-(异丙基磺酰基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(根据方案16,步骤a-j制备)。

步骤a.在0℃搅拌3-硝基-1h-吡唑-5-甲酸(63.66mmol)的meoh(100ml)溶液和催化量的dmf(0.05ml)10min。在0℃下向反应混合物中滴加socl2(165.52mmol)。使反应混合物升至室温，然后在70℃加热4h。在减压下浓缩所得反应混合物。使用meoh(100ml)共沸蒸馏所得残留物得到3-硝基-1h-吡唑-5-甲酸甲酯(定量)。ms:es-170.12。

步骤b.在室温搅拌3-硝基-1h-吡唑-5-甲酸甲酯(65.27mmol)和k2co3(326.4mmol)的丙酮(335ml)溶液20min。在室温下向反应混合物中加入1,2-二溴乙烷(195.81mmol)，然后在60℃搅拌1h。过滤反应混合物并在减压下浓缩滤液。通过柱色谱(9-10%etoac，于己烷中)纯化所得残留物得到1-(2-溴乙基)-3-硝基-1h-吡唑-5-甲酸甲酯(41.10mmol)。

步骤c.在0℃下向1-(2-溴乙基)-3-硝基-1h-吡唑-5-甲酸甲酯(41.11mmol)的thf(171ml)溶液中加入libh4(3.0m，于thf中)(82.21mmol)。在室温下搅拌反应混合物2h。向所得反应混合物中加入etoac(125ml)，然后加入水(120ml)。分离有机层并用etoac(3x60ml)进一步萃取水层。收集合并的有机相，用盐水(60ml)洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩以得到(1-(2-溴乙基)-3-硝基-1h-吡唑-5-基)甲醇(39.46mmol)。将该物质直接用于下一步而不进行进一步纯化。

步骤d.在0℃下向(1-(2-溴乙基)-3-硝基-1h-吡唑-5-基)甲醇(39.43mmol)的氯仿(394.4ml)溶液中滴加pbr3(39.43mmol)。在室温下搅拌反应混合物2h。冷却所得反应混合物至0℃并加入dcm(1000ml)。用饱和nahco3溶液(400ml)碱化混合物。分离有机层并用dcm(3x400ml)进一步萃取水层。收集合并的有机相，用盐水(650ml)洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩。通过柱色谱(15%etoac，于己烷中)纯化所得残留物得到1-(2-溴乙基)-5-(溴甲基)-3-硝基-1h-吡唑(18.27mmol)。

步骤e.在室温下搅拌1-(2-溴乙基)-5-(溴甲基)-3-硝基-1h-吡唑(18.27mmol)、氨水(257ml)的thf(68ml)溶液72h。在减压下浓缩反应混合物。将所得残留物溶于thf(50ml)并加入饱和k2co3溶液(5ml)(以中和残留hbr)。在减压下浓缩混合物并通过柱色谱(4%meoh，于dcm中)纯化所得残留物得到2-硝基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪(13.54mmol)。ms:es+169.04。

步骤f.向2-硝基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪(1.78mmol)的dcm(9ml)溶液中加入tea(3.56mmol)并在室温下搅拌混合物15min。在室温下加入甲磺酰氯(1.96mmol)并在室温下搅拌反应混合物4h。在减压下浓缩反应混合物。通过快速色谱(40%etoac，于己烷中)纯化所得残留物得到5-(异丙基磺酰基)-2-硝基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪(1.51mmol).ms:es+275.5。

步骤g.在室温下向5-(异丙基磺酰基)-2-硝基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪(1.45mmol)的meoh(16ml)溶液中加入10%pd/c(0.5%w/w)。在室温下用氢气吹扫反应混合物3h。通过celitehyflow小心过滤所得反应混合物并在减压下浓缩以得到5-(异丙基磺酰基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺(1.27mmol)。将该物质立即用于下一步。ms:es+245.2。

步骤h.在室温下向(3s)-boc-1-吡咯烷-3-甲酸(1.47mmol)的thf(9ml)溶液中加入t3p(50%于etoac中)(3.65mmol)。搅拌反应混合物10min。向反应混合物中加入5-(异丙基磺酰基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺(1.22mmol)和dipea(3.68mmol)并在室温下搅拌1h。将所得反应混合物倾入水(100ml)中并用etoac(3x100ml)萃取。用饱和nahco3(100ml)和盐水(100ml)洗涤合并的有机相，收集，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩。通过快速色谱(3%meoh，于dcm中)纯化所得残留物得到(s)-3-((5-(异丙基磺酰基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.9mmol)。ms:es+442.4。

步骤i,j.使用与实施例140的步骤c和d描述的程序类似的程序从上述中间体合成标题化合物。

实施例241(s)-1-氰基-n-(5-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(根据方案16,步骤a-e和g-j制备)。

如实施例240所述进行步骤a-e。

步骤f.在室温下在氮气氛下在25ml玻璃小瓶中搅拌2-硝基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪(2.97mmol)、碘苯(3.56mmol)、xantphos(0.44mmol)、cs2co3(8.92mmol)的1,4-二噁烷(15ml)溶液。用氮气吹扫反应混合物30min。在室温下在氮气氛下向反应混合物中加入pd(oac)2(0.29mmol)并密封玻璃小瓶。在100℃加热密封的小瓶2h。冷却所得反应混合物并倾入水(100ml)中并用etoac(3x100ml)萃取。用盐水溶液(100ml)洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩。通过柱色谱(20%etoac，于己烷中)纯化所得残留物得到2-硝基-5-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪(定量)。ms:es+245.43。

步骤g-j.根据方案16步骤g-j使用与实施例240描述的程序类似的程序从上述中间体合成标题化合物。

实施例242(s)-n-(5-苄基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺

(根据方案16,步骤a-e和g-j制备)。

如实施例240所述进行步骤a-e。

步骤f.在0℃下向2-硝基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪(2.08mmol)的meoh(14ml)溶液中加入苯甲醛(4.16mmol)和乙酸(5滴)。在0℃下搅拌反应混合物1h。在0℃下向反应混合物中加入nacnbh3(4.16mmol)。在室温下搅拌反应混合物1h。将所得反应混合物倾入水(100ml)中并用etoac(3x100ml)萃取。用盐水(100ml)洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩得到5-苄基-2-硝基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪(定量)。ms:es+259.48。

步骤g-j.根据方案16步骤g-j使用与实施例240描述的程序类似的程序从上述中间体合成标题化合物。

实施例243(s)-1-氰基-n-(1-(4-氰基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

实施例244(s)-1-氰基-n-(1-(2-氰基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(根据方案17制备)。

步骤a.在0℃下向2-甲氧基乙醇(1.08g,14.19mmol)的thf(20ml)溶液中加入nah(60%，于矿物油中)(0.56g,14.91mmol)。在室温下搅拌反应混合物6h。冷却反应混合物至0℃并滴加2,4-二氟苯甲腈(2.0g,14.19mmol)的二噁烷(20ml)溶液。在室温下搅拌反应混合物16h。用水(100ml)稀释所得反应混合物并用etoac(3x100ml)萃取。经硫酸钠干燥合并的有机相，在减压下过滤并浓缩。通过快速色谱(10%etoac，于己烷中)纯化所得残留物得到2-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈和4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈的区域异构体混合物(1.5g,7.69mmol)。ms:es+213.20。

步骤b.在室温下在氮气氛下在微波管中向2-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈和4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈(0.7g,3.59mmol)的dmf(10ml)溶液中加入k2co3(1.48g,10.77mmol)。在室温下向反应混合物中加入ki(0.06g,0.36mmol)。在140℃在微波中加热反应混合物2h。将所得反应混合物倾入水中(50ml)并用etoac(2x100ml)萃取。用盐水溶液(50ml)洗涤合并的有机相。收集有机相，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩。通过快速色谱(30-40%etoac，于己烷中)纯化所得残留物得到2-(2-甲氧基乙氧基)-4-(4-硝基-1h-咪唑-1-基)苯甲腈和4-(2-甲氧基乙氧基)-2-(4-硝基-1h-咪唑-1-基)苯甲腈的区域异构体混合物(0.55g,1.91mmol)。ms:es+289.20。

步骤c.在室温下向2-(2-甲氧基乙氧基)-4-(4-硝基-1h-咪唑-1-基)苯甲腈和4-(2-甲氧基乙氧基)-2-(4-硝基-1h-咪唑-1-基)苯甲腈(0.5g,1.74mmol)的thf(30ml)溶液中加入10%干燥pd/c(0.5g)。在室温下用氢气吹扫反应混合物1h。通过celitehyflow小心过滤所得反应混合物。将包含4-(4-氨基-1h-咪唑-1-基)-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈和2-(4-氨基-1h-咪唑-1-基)-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈的区域异构体混合物的滤液立即用于下一步而不进行蒸馏。

步骤d.在室温下向(s)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸(0.42g,1.95mmol)的thf(20ml)溶液中加入hatu(0.89g,2.34mmol)和dipea(0.68ml,3.91mmol)。在室温下搅拌反应混合物1h。在室温下滴加在thf(40ml)中的包含4-(4-氨基-1h-咪唑-1-基)-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈和2-(4-氨基-1h-咪唑-1-基)-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈(0.4g,1.56mmol)的区域异构体混合物的步骤c得到的滤液并搅拌2h。将所得反应混合物倾入nahco3饱和溶液(50ml)并用etoac(3x50ml)萃取。经硫酸钠干燥合并的有机相，在减压下过滤并浓缩得到(s)-3-((1-(4-氰基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1h-咪唑-4-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和(s)-3-((1-(2-氰基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1h-咪唑-4-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.81g,1.78mmol)的区域异构体混合物。将该物质直接用于下一步而不进行进一步纯化。lcms:方法b,4.02min,4.09min,ms:es+456.83。

步骤e,f.使用与实施例140的步骤c和d描述的程序类似的程序从上述中间体合成标题化合物，提供(s)-1-氰基-n-(1-(4-氰基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺和(s)-1-氰基-n-(1-(2-氰基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺的区域异构体混合物(0.47g,1.24mmol)。lcms:方法c,3.44min,3.51min,ms:es+381.05。

通过制备hplc;流动相:(a)100%水(b)100%乙腈,柱:sunfirec18,250x19mm,5µm,流速:15ml/min分离区域异构体以得到(s)-1-氰基-n-(1-(4-氰基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺。

和(s)-1-氰基-n-(1-(2-氰基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺lcms:

。

实施例245(s)-1-氰基-n-(1-(4-氰基-3-(3-吗啉代丙氧基)苯基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺。

实施例246(s)-1-氰基-n-(1-(2-氰基-5-(3-吗啉代丙氧基)苯基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例243/244描述的程序类似的程序合成作为区域异构体混合物的标题化合物，并在最后步骤后通过制备hplc;流动相:(a)0.1%fa/水(b)乙腈:甲醇(50:50),柱:sunfirec18,250x19mm,5µm,流速:15ml/min分离以得到(s)-1-氰基-n-(1-(4-氰基-3-(3-吗啉代丙氧基)苯基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

和(s)-1-氰基-n-(1-(2-氰基-5-(3-吗啉代丙氧基)苯基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

。

实施例247(s)-1-氰基-n-(1-(4-氰基-3-(((s)-四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺。

实施例248(s)-1-氰基-n-(1-(2-氰基-5-(((s)-四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例243/244描述的程序类似的程序合成作为区域异构体混合物的标题化合物，并在最后步骤后通过制备hplc;流动相:(a)100%己烷(b)ipa:甲醇(50:50),柱:ymcpacksil,250x20mm,5µm,流速:15ml/min分离以得到(s)-1-氰基-n-(1-(4-氰基-3-(((s)-四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺,lcms:

和(s)-1-氰基-n-(1-(2-氰基-5-(((s)-四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺,

。

实施例249(s)-1-氰基-n-(1-(4-氰基-3-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺。

实施例250(s)-1-氰基-n-(1-(2-氰基-5-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例243/244描述的程序类似的程序合成作为区域异构体混合物的标题化合物，并在最后步骤后通过制备hplc;流动相:(a)100%水(b)100%乙腈,柱:x-bridgec18,150x19mm,5µm,流速:13ml/min,分离以得到(s)-1-氰基-n-(1-(4-氰基-3-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺,lcms:方法b,3.31min,ms:es+379.26;

和(s)-1-氰基-n-(1-(2-氰基-5-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)-1h-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺,lcms:方法b,

。

实施例251(s)-1-氰基-n-(4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺(根据方案18制备)。

步骤a.在室温下搅拌2-氨基-4-溴吡啶(2.50g,14.45mmol)和(s)-1-n-boc-β-脯氨酸(3.72g,17.34mmol)的吡啶(50ml)溶液15min，在0℃下向反应混合物中滴加三氯氧磷(2.67ml,28.90mmol)，然后在室温下搅拌1h。将所得反应混合物倾入水(100ml)中并用etoac(3x30ml)萃取。经硫酸钠干燥合并的有机相，在减压下过滤并浓缩。通过快速色谱(20%etoac，于己烷中)纯化所得残留物得到(s)-3-((4-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5.0g,13.55mmol)。lcms:方法a,2.39min,ms:es+370.1,372.1。

步骤b.在室温下向(s)-3-((4-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5.0g,13.50mmol)的1,4-二噁烷溶液中加入双(频哪醇合)二硼(5.14g,20.26mmol)和乙酸钾(2.64g,27.01mmol)。在室温下将反应混合物脱气30min。在室温下向反应混合物中加入pd2(dba)3(0.61g,0.67mmol)和x-phos(0.64g,1.35mmol)。在110℃加热反应混合物2h。通过celite过滤所得反应混合物并用meoh(100ml)洗涤。在减压下浓缩有机相得到(s)-3-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(11.7g,定量)。将该物质直接用于下一步而不进行进一步纯化。lcms:方法a,1.71min,ms:es+336.5;280.38。

步骤c.在玻璃小瓶中制备7-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(0.18g,1.17mmol)、(s)-3-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.43g,5.86mmol)和k2co3(0.48g,3.52mmol)的dmf(10ml)溶液。将反应混合物脱气20min。加入pd(dppf)cl2(0.06g,0.093mmol)并在80℃加热反应混合物2h。冷却所得反应混合物至室温并倾入水中(50ml)。用etoac(2x50ml)萃取所得混合物。用水(100ml)洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩。通过快速色谱(60%etoac，于己烷中)纯化所得残留物得到(s)-3-((4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.28g,0.68mmol)。lcms:方法a,2.14min,ms:es+409.28。

步骤d,e.使用与实施例193步骤f,g描述的程序类似的程序从上述中间体合成标题化合物。

使用与实施例251描述的程序类似的程序合成表9的化合物。

实施例256(s)-1-氰基-n-(1,7-萘啶-6-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(根据方案1制备)。

步骤a.在0℃下向1,7-萘啶-6-胺(0.22g,0.98mmol)和(3s)-boc-1-吡咯烷-3-甲酸(0.21g,0.98mmol)的dcm(10ml)溶液中加入吡啶(0.95ml,11.78mmol)。在0℃下向反应混合物中滴加三氯氧磷(0.75ml,7.86mmol)，然后在室温下搅拌20min。将所得反应混合物倾入饱和nahco3溶液(50ml)并用dcm(3x50ml)萃取。收集合并的有机相，用盐水(25ml)洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩。通过柱色谱(70-80%etoac/n-己烷)纯化所得残留物得到(s)-3-((1,7-萘啶-6-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.12g,0.35mmol)。lcms:方法a,1.90min,ms:es+343.34。

步骤b,c.使用与实施例140步骤c和d描述的程序类似的程序从上述中间体合成标题化合物。lcms:方法b,2.72min,ms:es+268.11。

使用与实施例256描述的程序类似的程序合成表10的化合物。

实施例261(s)-1-氰基-n-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)异喹啉-3-基)吡咯烷-3-甲酰胺(根据方案5制备)。

步骤a.使用与实施例138描述的程序类似的程序使用6-​溴异喹啉-​3-​胺和3,​5-​二甲基异噁唑-​4-​硼酸频哪醇酯进行。lcms:方法a,1.69min,ms:es+240.15。

步骤b.在0℃下向6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)异喹啉-3-胺(0.30g,1.25mmol)和(3s)-boc-1-吡咯烷-3-甲酸(0.30g,1.38mmol)的dcm(15ml)溶液中加入吡啶(1.10ml,13.81mmol)。在0℃下搅拌反应混合物20min。在0℃下向反应混合物中滴加三氯氧磷(1.20ml,12.547mmol)，然后在室温下搅拌2hr。将所得反应混合物倾入水中(30ml)并用dcm(3x25ml)萃取。收集合并的有机相，用10%柠檬酸溶液(25ml)洗涤，然后用饱和nahco3溶液(2x30ml)洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩。通过快速色谱(1%meoh，于dcm中)纯化所得残留物得到(s)-3-((6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)异喹啉-3-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.20g,0.46mmol)。lcms:方法a,2.32min,ms:es+437.46。

步骤c,d.使用与实施例138步骤c和d描述的程序类似的程序从上述中间体合成标题化合物。lcms:方法b,4.62min,ms:es+362.34。

实施例262(s)-n-(4-(1h-吲唑-4-基)吡啶-2-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例261描述的程序类似的程序使用1-​boc-​4-​溴-​1h-​吲唑和2-​氨基吡啶-​4-​硼酸频哪醇酯合成。lcms:方法c,3.30min,ms:es+332.94。

实施例263(s)-1-氰基-n-(6-乙炔基异喹啉-3-基)吡咯烷-3-甲酰胺

(根据方案19制备)。

步骤a.在0℃下向6-溴异喹啉-3-胺(0.40g,1.79mmol)和(3s)-boc-1-吡咯烷-3-甲酸(0.42g,1.97mmol)的dcm(5ml)溶液中加入吡啶(4ml)。在0℃下向反应混合物中滴加pocl3(0.34g,2.15mmol)并搅拌30min。用水(100ml)稀释所得反应混合物并用etoac(3x100ml)萃取。用10%柠檬酸水溶液(2x50ml)洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩。通过柱色谱(2%meoh，于dcm中)纯化所得残留物得到(s)-3-((6-溴异喹啉-3-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.39g,0.92mmol)。lcms:方法a,2.63min,ms:es+420.28;422.3。

步骤b.在室温下将(s)-3-((6-溴异喹啉-3-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.25g,0.59mmol)和cui(0.005g,0.03mmol)的二异丙胺(5ml)溶液脱气15min。在室温下向反应混合物中加入pd(pph3)2cl2(0.06g,0.09mmol)和三甲基硅基乙炔(0.29g,2.99mmol)。在120℃加热反应混合物30min。在减压下浓缩所得反应混合物。通过柱色谱(20-25%etoac，于己烷中)纯化所得残留物得到(s)-3-((6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)异喹啉-3-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.31g,定量)。lcms:方法a,2.90min,ms:es+438.72。

步骤c.在0℃下向(s)-3-((6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)异喹啉-3-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.30g,0.68mmol)的meoh(5ml)溶液中加入k2co3(0.24g,1.71mmol)。在室温下搅拌反应混合物1h。过滤所得反应混合物以除去未反应的k2co3，用meoh(10ml)洗涤。在减压下浓缩合并滤液。通过快速色谱(25-30%etoac，于己烷中)纯化所得残留物得到(s)-3-((6-乙炔基异喹啉-3-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.24g,0.65mmol)。lcms:方法a,2.46min,ms:es+366.28。

步骤d,e.使用与实施例193步骤f,g描述的程序类似的程序从上述中间体合成标题化合物。

实施例264(2s,3s)-1-氰基-n-(6-乙炔基异喹啉-3-基)-2-甲基吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例263描述的程序类似的程序使用中间体1合成。

实施例265(s)-3-(1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺基)异喹啉-6-甲酰胺(根据方案20制备)。

步骤a.在0℃下向3-((叔丁氧基羰基)氨基)异喹啉-6-甲酸甲酯(根据合成中间体26所述的方法的步骤a-b制备,0.36g,1.19mmol)的dcm(15ml)溶液中加入tfa(3.6ml)at0℃。在室温下搅拌反应混合物3h。在减压下浓缩所得反应混合物。用et2o(10ml)研磨所得残留物并干燥以得到3-氨基异喹啉-6-甲酸甲酯tfa盐(0.37g,1.15mmol)。lcms:方法a,1.66min,ms:es+203.18.将该物质直接用于下一步而不进行进一步纯化。

步骤b.在0℃下向3-氨基异喹啉-6-甲酸甲酯tfa盐(0.35g,1.11mmol)和(3s)-boc-1-吡咯烷-3-羧酸的dcm(20ml)溶液中加入吡啶(1.34ml,16.61mmol)。在0℃下向反应混合物中滴加三氯氧磷(1.06ml,11.07mmol)。在室温下搅拌反应混合物20min。将所得反应混合物倾入饱和nahco3溶液(50ml)并用dcm(2x50ml)萃取。收集合并的有机相，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩。通过柱色谱(2%meoh，于dcm中)纯化所得残留物得到(s)-3-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酰胺基)异喹啉-6-甲酸甲酯(0.27g,0.68mmol)。lcms:方法a,2.26min,ms:es+400.42。

步骤c.在室温下将lioh(0.26g,6.26mmol)的5ml水溶液加入至(s)-3-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酰胺基)异喹啉-6-甲酸甲酯(0.25g,0.63mmol)的meoh(10ml)溶液。在60℃加热反应混合物3h。使所得反应混合物冷却至室温。在减压下浓缩所得反应混合物以除去有机溶剂。在连续搅拌下将所得水层倾入柠檬酸溶液(50ml)。用etoac(3x50ml)萃取所得混合物。收集合并的有机相经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩得到(s)-3-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酰胺基)异喹啉-6-甲酸(0.21g,0.54mmol)。lcms:方法a,2.04min,ms:es+386.5。

步骤d.在0℃下制备(s)-3-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酰胺基)异喹啉-6-甲酸(0.2g,0.52mmol)、hatu(0.30g,0.78mmol)和dipea(0.18ml,1.04mmol)的thf(5ml)混合物。在室温下搅拌反应混合物0.5h。在室温下向反应混合物中加入碳酸氢铵(0.08g,1.04mmol)。在室温下搅拌反应混合物42h。将所得反应混合物倾入饱和nahco3溶液(40ml)并用etoac(2x50ml)萃取。收集合并的有机相，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩。通过柱色谱(3%meoh，于dcm中)纯化所得残留物得到(s)-3-((6-氨基甲酰基异喹啉-3-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.065g,0.17mmol)。lcms:方法a,1.92min,ms:es+385.55。

步骤e,f.使用与实施例193步骤f,g描述的程序类似的程序从上述中间体合成标题化合物。lcms:方法b,2.73min,ms:es+310.5。

实施例266(2s,3s)-n-(6-(1h-吡唑-4-基)异喹啉-3-基)-1-氰基-2-甲基吡咯烷-3-甲酰胺

使用与实施例193步骤f,g描述的程序类似的程序使用中间体27合成。

使用与实施例1描述的程序类似的程序合成表11的化合物。

使用与实施例1描述的程序类似的程序使用2-氨基-5-苯基噻唑合成表12的化合物。

使用与实施例109描述的程序类似的程序合成表13的化合物。

使用与实施例150描述的程序类似的程序合成表14的化合物。

使用与实施例174描述的程序类似的程序合成表15的化合物。

本发明化合物的生物活性

缩写：

tamra羧基四甲基若丹明

pcr聚合酶链反应

pbs磷酸盐缓冲盐水

edta乙二胺四乙酸

tris2-氨基-2-(羟基甲基)-1,3-丙二醇

np-40nonidetp-40,辛基苯氧基聚乙氧基乙醇

bsa牛血清白蛋白。

体外uchl1抑制试验

uchl1的表达和纯化

uchl1构建体是pcr扩增的并用n-末端flag标签克隆为pflag-cmv-6a载体(sigma-aldrich)。根据制造商的说明使用transit-lt1转染试剂(mirus)用flag-uchl1转染hek293t细胞。转染后40小时收获细胞。用pbs洗涤细胞一次并在裂解缓冲液(50mmtris,ph7.5,150mmnacl,3mmedta,0.5%np40,10%甘油,5mmβ-巯基乙醇,蛋白酶抑制剂(completemini,roche)和磷酸酶抑制剂(phosstopmini,roche))中刮所述细胞。在冰上孵育裂解物30min并在4℃下以1200rpm离心10min。将可溶的上清液加入flag亲和树脂(ezviewradanti-flagm2亲和凝胶,sigma-aldrich)，将其在低盐缓冲液(20mmtris,ph7.5,150mmnacl,0.5mmedta,5mmβ-巯基乙醇)中平衡并在旋转下在4℃孵育3小时。以2000rpm旋转树脂2min并除去上清液。用低盐缓冲液洗涤树脂两次并用高盐缓冲液(20mmtris,ph7.5,500mmnacl,0.5mmedta,5mmβ-巯基乙醇,蛋白酶抑制剂(completemini,roche)和磷酸酶抑制剂(phosstopmini,roche))洗涤一次。为了洗脱结合的uchl1，向树脂中加入洗脱缓冲液(10mmtris,ph7.5,150mmnacl,0.5mmedta,10%甘油,0.5%np40,5mmβ-巯基乙醇,0.15mg/ml3xflag肽(sigma-aldrich))并在旋转下在4℃孵育2.5小时。以4000rpm离心树脂30秒，并除去包含纯化的flag-uchl1的上清液并在-80℃储存。

uchl1生化动力学试验

在黑色384孔板(小容量,greiner784076)中在21µl的最终反应体积中一式两份进行反应。在反应缓冲液(20mmtris,ph7.5,100mmnacl,0.05%tween20,0.5mg/mlbsa,5mm-β-巯基乙醇)将uchl1稀释至相当于0、0.01、0.05、0.1、0.5和1µl/孔。对最佳温度、ph、还原剂、盐、孵育时间和洗涤剂优化缓冲液。通过加入50nmtamra标记的通过异肽键与泛素连接的作为荧光偏振底物的肽开始反应。在室温下孵育反应并每2min读取一次达120min。在pherastarplus(bmglabtech)上进行读取。λ激发540nm；λ发射590nm。

uchl1生化ic50试验

以21倍终浓度(2100µm，对于100µm的终浓度)在50%dmso中在96-孔聚丙烯v-底板(greiner#651201)中制备稀释板。典型的8-点稀释系列为100、30、10、3、1、0.3、0.1、0.03µm最终。在黑色384孔板(小容量,greiner784076)中在21µl的最终反应体积中一式两份进行反应。向板中加入1µl50%dmso或稀释的化合物。在反应缓冲液(20mmtris,ph7.5,100mmnacl,0.05%tween20,0.5mg/mlbsa,5mm-β-巯基乙醇)中将uchl1稀释至相当于0.05µl/孔并向化合物中加入10µl稀释的uchl1。在室温下孵育酶和化合物30min。通过加入50nmtamra标记的通过异肽键与泛素连接的作为荧光偏振底物的肽开始反应。加入底物后和在室温下孵育2hr后立即读取反应。在pherastarplus(bmglabtech)上进行读取。λ激发540nm；λ发射590nm。

实施例化合物在uchl1生化ic50试验中的活性