本发明涉及一种抗心衰药物Sacubitril中间体的制备方法。
背景技术：
2015年7月，FDA批准上市诺华有史以来最振奋人心的抗心衰药物Sacubitril/Valsartan(沙库必曲/缬沙坦)，商品名Entresto，将挑战目前市面上最成功的心血管药物。
Entresto是第一个试验成功的ARNI抑制剂类药物。ARNI抑制剂是一种血管紧张素抑制剂，但其同时可以增强内源性利钠肽(血管扩张剂)的作用。该药是一种双效血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂，具有独特的作用模式，被认为能够减少衰竭心脏的应变。Entresto结合了诺华的代文(Diovan，通用名：缬沙坦)和实验性药物AHU-377(Sacubitril)。AHU377(Sacubitril)可阻断威胁负责降低血压的2种多肽的作用机制，Diovan则可改善血管舒张，刺激身体排泄钠和水,两者通过反应连接在一起共同发挥药理作用。
专利WO2014032627公开了一种Sacubitril中间体的制备方法，其合成路线如下：
该方法是用4-溴代联苯为原料，做成格式试剂之后与手性环氧氯丙烷反应，开环得到化合物(IIa)，化合物(IIa)与丁二酰亚胺发生亲核取代反应生成化合物(IIIa)，反应中用到偶氮二甲酸二乙酯作为氢的接受体。化合物(IIIa)在盐酸回流的条件下发生水解反应，生成化合物(IVa)，化合物(IVa)进行boc保护，生成化合物(Va)，化合物(Va)发生TEMPO氧化反应生成化合物(VI)，化合物(VI)发生Witting反应生成化合物(VII)。但上述方法的缺陷在于，环氧氯丙烷是重点监管危险化学品，动物实验证明有潜在致癌作用，应避免长期使用；偶氮二甲酸二乙酯对光、热和震动敏感，加热时可产生猛烈爆炸；水解需要用盐酸回流，反应条件苛刻，给大规模生产带来危险。
JournalofMedicinalChemistry，1995，Vol.38，No.101691中报道了一种Sacubitril中间体的制备方法，其合成路线如下：
该方法是用化合物(Ib)作为起始原料，与三氟甲磺酸酐反应生成活性较高的化合物(IIb)，化合物(IIb)与苯硼酸在四三苯基膦钯的催化下发生Suzuki反应，生成化合物(IIIb)，化合物(IIIb)经水解生成化合物(IVb)，化合物(IVb)与N,O-二甲基羟胺发生缩合反应生成化合物(Vb)，化合物(Vb)经四氢铝锂还原生成化合物(VI)，化合物(VI)发生Witting反应生成化合物(VII)。
但上述方法的缺陷在于，原料(Ib)价格较为昂贵，目前在市场行并没有廉价的工业品可买；Suzuki反应用到的钯催化剂成本较高，且回收困难；四氢铝锂遇水易发生爆炸性分解，给大规模生产带来危险。鉴于Sacubitril良好的药用前景，因此需要开发一种经济、安全的Sacubitril中间体的制备方法。
技术实现要素：
本发明的目的是为了克服现有技术中的不足而提供一种抗心衰药物Sacubitril中间体的制备方法，使用本发明的方法来制备Sacubitril中间体，反应条件温和，绿色环保，且收率比现有的制备方法高，经济有效，适于大规模的工业化生产。
本发明提出的一种抗心衰药物Sacubitril中间体的制备方法，合成路线包括：
本发明提出的一种式(VII)所示的抗心衰药物Sacubitril中间体的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
步骤一：式(I)化合物经碘代反应得到式(II)化合物
步骤二：式(II)化合物经酯化反应得到式(III)化合物
步骤三：式(III)化合物的氨基经Boc保护反应得到式(IV)化合物
步骤四：式(IV)化合物与卤代苯经negishi偶联反应得到式(V)化合物
步骤五：式(V)化合物经DIBAL-H还原反应得到式(VI)化合物
步骤六：式(VI)化合物经维悌希反应得到式(VII)化合物
本发明提出的一种式(VII)所示的抗心衰药物Sacubitril中间体的制备方法的进一步优选方案为：
步骤一所述碘代反应所用的溶剂为醋酸；所述碘代反应所用的氧化剂为碘酸钠。
步骤二所述酯化反应所用的溶剂为甲醇；所述酯化反应所用的活化剂为氯化亚砜。
步骤三所述Boc保护反应所用的溶剂包括四氢呋喃和水，乙腈和水，二氯甲烷，或二氧六环；所述Boc保护反应所用的碱包括碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或三乙胺。
步骤四所述的negishi偶联反应所用的催化剂为镍催化剂或钯催化剂；步骤四所述卤代苯为溴代苯或碘代苯；所述negishi偶联反应中所用的溶剂为乙醚或四氢呋喃；所述negishi偶联反应中所用的锌试剂为格式试剂与氯化锌置换制得。其中，所述镍催化剂为1,2-双(二苯基膦)乙烷氯化镍、乙酰丙酮镍、双(三苯基磷)氯化镍或双-1,5-环辛二烯镍；所述钯催化剂为四三苯基磷钯、双(三苯基膦)氯化钯或双(二亚芐基丙酮)钯。
步骤五所述经DIBAL-H还原反应所用的溶剂为甲苯或二氯甲烷；步骤六所述维悌希反应所用的溶剂包括乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃或DMF。
其中，步骤三所述Boc保护反应的具体步骤包括：将化合物(III)溶于四氢呋喃中，加入水和碳酸钠，降温至-5-10℃，滴加Boc酸酐，自然升温至室温，搅拌3-14h，反应结束后，蒸出四氢呋喃，经萃取、洗涤、干燥、析晶制备得到化合物(IV)。
其中，步骤四所述negishi偶联反应具体步骤包括：将溴苯溶于四氢呋喃中，配成溴苯四氢呋喃溶液待用；在氮气的保护下向盛有镁粉和碘的容器中加入溴苯四氢呋喃溶液，待碘的颜色退去，继续滴加溴苯四氢呋喃溶液，放热明显，滴加完成，继续搅拌30-120min，溶液呈灰黑色，加入无水氯化锌，继续搅拌1-3h；加入1,2-双(二苯基膦)乙烷氯化镍和化合物(IV)，室温搅拌3-6h；反应完成后加入1N的盐酸猝灭反应，蒸出四氢呋喃，再通过萃取、洗涤、干燥、脱色制备得到化合物(V)。
其中，步骤五所述DIBAL-H还原反应的具体步骤包括：将化合物(V)溶于二氯甲烷中，在氮气保护下降温至-78℃，滴加DIBAL-H的正己烷溶液，其中所述DIBAL-H的正己烷溶液的浓度为1-2M，在-78－-70℃保温1-2h，制备得到化合物(VI)；其中化合物(VI)不稳定，不进行分离直接进行下一步反应；步骤六所述维悌希反应的具体步骤包括：向步骤(5)制备得到的化合物(VI)中加入魏悌锡试剂的二氯甲烷溶液，在-78－-70℃保温1-2h，再自然升温至20-25℃，搅拌3-14h，反应结束后，将反应液加到饱和酒石酸钾钠溶液中，搅拌30-120min，经萃取、洗涤、干燥制备得到化合物(VII)；其中所述魏悌锡试剂的二氯甲烷溶液为将魏悌锡试剂加入到的二氯甲烷溶液中配制而成。
本发明提供的一种抗心衰药Sacubitril中间体的制备方法，与现有技术相比的有益效果如下：
(1)本发明步骤一使用的原料(I)较现有技术中的化合物(Ib)廉价易得；该反应在EuropeanJournalofOrganicChemistry:nb.5:(2006):p.1216-1221中已有报道，反应收率高，易纯化，适合工业化生产。
(2)本发明步骤二反应用到的试剂甲醇和氯化亚砜廉价易得；反应条件温和；收率很高；后处理简单，蒸干溶剂即可得到化合物(II)，适合工业化生产。
(3)本发明步骤三，该反应是本技术领域非常成熟的反应；反应收率高；反应条件温和，适合工业化生产。
(4)本发明步骤四中的negishi反应是本技术领域非常成熟的反应，反应条件温和；反应收率高；相对于其他的偶联反应有着明显的优势，不仅可以避免使用相对昂贵的苯硼酸和环境污染严重的有机铬试剂，而且用镍催化剂就可以高效的介导该反应，成本低廉，适合工业化生产。
(5)本发明步骤五中的DIBAL-H还原酯基为醛基以及步骤六中的维悌希反应均是本技术领域非常经典的反应，反应收率较高，反应稳定性好，适合工业化生产。
综上所述，本发明公开的一种Sacubitril中间体的制备方法，使用本发明的方法来制备Sacubitril中间体，反应条件温和，绿色环保，且收率比现有的制备方法高，经济有效，适于大规模的工业化生产。
附图说明
图1：式(II)化合物的核磁氢谱图。
图2：式(III)化合物的核磁氢谱图。
图3：式(IV)化合物的核磁氢谱图。
图4：式(V)化合物的核磁氢谱图。
图5：式(VII)化合物的核磁氢谱图。
具体实施方式
以下通过具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1
步骤一：式(I)化合物经碘代反应得到式(II)化合物
将85.2g化合物(I)溶于470mL醋酸和62mL浓硫酸中，搅拌下加入52.4g碘和20.4g碘酸钠，伴有放热现象。加毕，加热至70℃，保温20小时，溶液呈酒红色。加入4g高碘酸钠，70℃下继续搅拌，直至反应液变为橘黄色。蒸出醋酸，加入800ml水，用500mL乙醚和500mL二氯甲烷提取杂质。水相用11g活性炭脱色，过滤，滤液用氢氧化钠调节PH到5，大量白色固体析出，抽滤。用1700mL水和650mL乙醇漂洗滤饼，干燥滤饼，得到118g白色固体，即化合物(II)，收率87％。化合物(II)的核磁分析数据如下：'HNMR(DMSO)δ7.61(d,2H),7.05(d,2H),3.33(t,lH),3.01(dd,lH),2.48(dd,1H)。参见图1。
步骤二：式(II)化合物经酯化反应得到式(III)化合物
将20g化合物(II)加入100mL甲醇中打散，不能溶清，降温至0℃，缓慢滴加20mL氯化亚砜，反应液逐渐变澄清，搅拌一段时间后，又有大量白色固体析出。滴毕，自然升温至室温，搅拌反应过夜。反应完毕，蒸干溶剂，固体用100mL乙酸乙酯打浆，抽滤，得到22.5g白色固体，即化合物(III)，收率99％。化合物(III)的核磁分析数据如下：'HNMR(CDCl3)δ8.66(s,3H),7.64(d,2H),7.10(d,2H),4.26(t,lH),3.66(s,3H),3.03(m,2H)。参见图2。
步骤三：式(III)化合物的氨基经Boc保护反应得到式(IV)化合物
将50g化合物(III)溶于500mL四氢呋喃中，加入250mL水和38.8g碳酸钠，此处选用碳酸钠为优选方案，本发明Boc保护反应中所用的碱不仅限于碳酸钠，还可以选用碳酸钾、氢氧化钠或三乙胺；降温至0℃，滴加Boc酸酐，加毕自然升温至室温，反应搅拌14h过夜。反应完毕，蒸出四氢呋喃，用750mL乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥除水，蒸出乙酸乙酯，加入150mL正己烷打浆，0℃到5℃下析晶过夜，得到49g白色固体，即化合物(IV)，收率83％。化合物(IV)的核磁分析数据如下：'HNMR(CDCl3)δ7.61(d,2H),6.86(d,2H),4.98-4.96(m,lH),4.59-4.55(m,lH),3.72(s,3H),3.08(q,lH),2.98(q,lH),1.41(s,9H)。参见图3。
步骤四：式(IV)化合物与卤代苯经negishi偶联反应得到式(V)化合物
将1.38g镁粉和微量的碘加入250mL三口瓶中，氮气保护，将8.5g溴苯溶于85mL四氢呋喃中，配成溶液待用。在三口瓶中加入少量溴苯的四氢呋喃溶液，待碘的颜色退去，继续滴加溴苯的四氢呋喃溶液，放热明显，滴毕，继续搅拌30分钟，镁粉几乎消失，溶液呈灰黑色。加入无水氯化锌，大量白色固体析出，继续搅拌1小时。加入1.3g1,2-双(二苯基膦)乙烷氯化镍和20g化合物(IV)，室温搅拌3小时。反应完毕，加入1N盐酸淬灭反应，蒸出THF，用255mL乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸铵干燥，干燥完毕后，用活性炭脱色，抽滤出去活性炭，蒸干滤液，残留物用正己烷打浆，得到14.5g白色固体，即化合物(V)，收率83％。化合物(V)的核磁分析数据如下：'HNMR(CDC13)δ7.56(d,2H),7.51(d,2H),7.44(t,2H),7.32(t,lH),7.18(d,2H),5.01(d,lH),4.62(q,lH),3.72(s,3H),3.15(m,2H),1.39(s,9H)。参见图4。
其中，步骤四选用的卤代苯为溴苯，催化剂选用1,2-双(二苯基膦)乙烷氯化镍均为优选方案，本发明不限于此，本发明的卤代苯还可以选用碘代苯，催化剂还可以选用乙酰丙酮镍、双(三苯基磷)氯化镍、双-1,5-环辛二烯镍、四三苯基磷钯、双(三苯基膦)氯化钯或双(二亚芐基丙酮)钯。
步骤五：式(V)化合物经DIBAL-H还原反应得到式(VI)化合物
将35g化合物(V)溶于200mL二氯甲烷中，氮气保护，降温至-78℃，缓慢滴加200mlDIBAL-H的正己烷溶液(1M)，滴毕，在-78℃保温1小时，制备得到式(VI)化合物。化合物(VI)不稳定，不分离直接进行下一步反应。
步骤六：式(VI)化合物经维悌希反应得到式(VII)化合物
向步骤(5)制备得到的式(VI)化合物中加入事先制备好的魏悌锡试剂的二氯甲烷溶液，并在-78℃保温1小时，然后自然升温至25℃，搅拌反应14h过夜。反应完毕，将反应液倾倒入1500mL饱和酒石酸钾钠溶液中，剧烈搅拌30分钟，水层用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，粗品经精制得到38g白色固体，即化合物(VII)，收率80％。化合物(VII)的核磁分析数据如下：'HNMR(CDC13)δ7.52(d,2H),7.48(d,lH),7.44(t,2H),7.35(t,lH),7.25(d,2H),6.54(d,lH),4.70(s,lH),4.61(s,lH),4.18(q,2H),2.94(dd,lH),2.83(dd,lH),1.74(s,3H),1.40(s,9H),1.28(t,3H)。参见图5。
本发明的具体实施方式中未涉及的说明属于本领域公知技术，可参考公知技术加以实施。
本发明经反复试验验证，取得了满意的试用效果。
本发明的实施方式不限于上述实施例，在不脱离本发明宗旨的前提下做出的各种变化均属于本发明的保护范围之内。