本发明涉及一种氨蝶呤钠药物中间体氰乙酰胺的合成方法。
背景技术：
氨蝶呤钠为抗叶酸类抗肿瘤药，主要通过对二氢叶酸还原酶的抑制而达到阻碍肿瘤细胞的合成，而抑制肿瘤细胞的生长与繁殖。在体内合成嘌呤核苷酸和嘧啶脱氧核苷酸的重要辅酶，作为一种叶酸还原酶抑制剂，主要抑制二氢叶酸还原酶而使二氢叶酸不能还原成有生理活性的四氢叶酸，从而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成过程中一碳基团的转移作用受阻，导致DNA的生物合成受到抑制。此外，本品也有对胸腺核苷酸合成酶的抑制作用，但抑制RNA与蛋白质合成的作用则较弱，本品主要作用于细胞周期的S期，属细胞周期特异性药物，对G1/S期的细胞也有延缓作用，对G1期细胞的作用较弱。氰乙酰胺作为氨蝶呤钠药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种氨蝶呤钠药物中间体氰乙酰胺的合成方法，包括如下步骤：
(i)在安装有搅拌器的反应容器中，加入500ml的N-(3-羟基苯基)乙酰胺溶液，控制搅拌速度100—160rpm,缓慢分批次加入氰乙酸乙酯3.6mol,升高溶液温度至40--45℃，保持搅拌速度维持90—120min,降低溶液温度至5--8℃，析出固体，抽滤，固体物用三氟代乙酸溶液步骤(i)所述的洗涤5—7次，在氮气氛围中干燥，得浅黄色固体，用500ml环己烷溶液重结晶，得白色结晶体氰乙酰胺；其中，步骤(i)所述的N-(3-羟基苯基)乙酰胺溶液的质量分数为65—75％，步骤(i)所述的三氟代乙酸溶液质量分数为85—90％，步骤(i)所述的环己烷溶液质量分数为95—98％。
整个反应过程可用如下反应式表示：
本发明优点在于：减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反应收率。
具体实施方式
下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
一种氨蝶呤钠药物中间体氰乙酰胺的合成方法
实例1：
在安装有搅拌器的反应容器中，加入500ml质量分数为65％的N-(3-羟基苯基)乙酰胺溶液，控制搅拌速度100rpm,缓慢分批次加入氰乙酸乙酯3.6mol,升高溶液温度至40℃，保持搅拌速度维持90min,降低溶液温度至5℃，析出固体，抽滤，固体物用质量分数为85％三氟代乙酸溶液步骤(i)所述的洗涤5次，在氮气氛围中干燥，得浅黄色固体，用500ml质量分数为95％环己烷溶液重结晶，得白色结晶体氰乙酰胺214.71g,收率71％。
实例2：
在安装有搅拌器的反应容器中，加入500ml质量分数为70％的N-(3-羟基苯基)乙酰胺溶液，控制搅拌速度130rpm,缓慢分批次加入氰乙酸乙酯3.6mol,升高溶液温度至42℃，保持搅拌速度维持110min,降低溶液温度至6℃，析出固体，抽滤，固体物用质量分数为87％三氟代乙酸溶液步骤(i)所述的洗涤6次，在氮气氛围中干燥，得浅黄色固体，用500ml质量分数为97％环己烷溶液重结晶，得白色结晶体氰乙酰胺223.78g,收率74％。
实例3：
在安装有搅拌器的反应容器中，加入500ml质量分数为75％的N-(3-羟基苯基)乙酰胺溶液，控制搅拌速度160rpm,缓慢分批次加入氰乙酸乙酯3.6mol,升高溶液温度至45℃，保持搅拌速度维持120min,降低溶液温度至8℃，析出固体，抽滤，固体物用质量分数为90％三氟代乙酸溶液步骤(i)所述的洗涤7次，在氮气氛围中干燥，得浅黄色固体，用500ml质量分数为98％环己烷溶液重结晶，得白色结晶体氰乙酰胺238.90g,收率79％。