本发明属于化工领域，具体涉及一种5α-氯-3β-羟基-6β,19β-环氧植物甾醇及其制备方法。
（二）
背景技术：
本发明是制备19-羟基-4-雄烯二酮的中间体，19-羟基-4-雄烯二酮是一种非常重要的甾体药物中间体，可用于生产19- 羟基甾体、19-去甲基甾体（19-norsteroid）类药物，如19-去甲基雄烯二酮（如19-去甲基-4-雄烯二酮和19-去甲基-5（10）-雄烯二酮）、雌酚酮、雌二醇、雌三醇、炔诺酮以及衍生物、米非司酮等重要的19-去甲基甾体中间体以及药物。
目前，工业上生产19-羟基-4-雄烯二酮的方法是以双烯（醋酸妊娠双烯醇酮）或者去氢表雄酮为原料，经化学反应制备。如以孕甾－5，16－二烯－3－醇醋酸酯（双烯醇酮醋酸酯）为原料，经酮肟的贝克曼重排，加成反应，氧化得到5α-氯-3β-羟基-6β,19β-环氧植物甾醇，此路线步骤多，成本高，收率低。
专利CN102443038A、CN 104725460A公开了以去氢表雄酮为原料合成19-羟基-4-雄烯二酮的方法，此法反应时间长，生产成本高。
因此，虽然以双烯（醋酸妊娠双烯醇酮）或者去氢表雄酮为原料实现了19-羟基雄烯二酮的工业化生产，但存在一个主要问题，即起始原料价格较高：醋酸妊娠双烯醇酮1300元/公斤，去氢表雄酮2100元/公斤，而植物甾醇仅130元/公斤。本项目采用植物甾醇作为初始原料，先合成5α-氯-3β-羟基-6β,19β-环氧植物甾醇中间体，再经过一步生物发酵得到最终产品19-羟基-4-雄烯二酮。该方法相对于初始原料醋酸妊娠双烯醇酮或醋酸去氢表雄酮方法，反应步骤少，产品收率高，总成本低。
（三）
技术实现要素：
基于目前技术存在的不足，本发明提供了一种5α-氯-3β-羟基-6β,19β-环氧植物甾醇及其制备方法，反应步骤少，产品收率高，总成本低。
本发明是通过如下技术方案实现的：
一种5α-氯-3β-羟基-6β,19β-环氧植物甾醇，其特殊之处在于：其结构式为：
，由于植物甾醇主要是豆甾醇，β-谷甾醇和菜油甾醇等组成，反应式中R为甾醇烷烃支链。
所述的5α-氯-3β-羟基-6β,19β-环氧植物甾醇的制备方法，包括以下步骤：
甾醇经过酰化反应、加成反应、环氧化反应制得5α-氯-3β-羟基-6β,19β-环氧植物甾醇的结构式（IV），其反应式如下：
。
具体包括以下步骤：
在溶剂作用下，甾醇与酸酐进行酰化反应，得化合物Ⅱ，将化合物Ⅱ在有机溶剂下与氯代试剂作用，得到化合物Ⅲ，最后，将化合物Ⅲ在自由基引发剂，光照作用下与氯代剂作用，得到化合物5α-氯-3β-羟基-6β,19β-环氧植物甾醇Ⅳ。
其中，
酰化反应中，甾醇为用价格低廉的植物甾醇，甾醇：酸酐质量比为1：1～10，甾醇与溶剂的质量比1:5.5-7，反应温度为80～95℃。
酰化反应过程中，溶剂为甲苯，酸酐为乙酸酐。
加成反应中化合物Ⅱ与溶剂的质量比为1：15～18，，化合物Ⅱ与氯代试剂的质量比为10:6-15，所用氯代试剂为收率和选择性更高的三氯异氰尿酸，溶剂为丙酮。
环氧化反应中，化合物Ⅲ与溶剂的质量体积比为1W：8V～10V，反应温度为80℃～90℃。固体化合物Ⅲ、自由基引发剂、氯代剂质量比为10:2.05-3.25：8-15。自由基引发剂优选碘、过氧化苯甲酰，其质量比为1.75-2.6:0.3-0.65。所用溶剂为二氯乙烷。
所述的5α-氯-3β-羟基-6β,19β-环氧植物甾醇的制备方法，详细步骤为：
首先，在甲苯作为溶剂的情况下，植物甾醇与乙酸酐进行酰化反应，得化合物Ⅱ：
其次，将化合物Ⅱ在有机溶剂下与三氯异氰尿酸作用，得到化合物Ⅲ，所用溶剂为丙酮。
。
最后，将化合物Ⅲ在自由基引发剂碘，光照作用下与氯代剂N-氯代丁二酰亚胺作用，得到化合物5α-氯-3β-羟基-6β,19β-环氧植物甾醇Ⅳ，所用到的有机溶剂为二氯乙烷。
化合物I酰化反应过程为：在甲苯溶剂中加入甾醇搅拌溶解，然后加入乙酸酐，升温至80℃～95℃回流反应4-10h后，TLC点板跟踪反应至完全，然后冷却至55℃～65℃，加水搅拌0.2-0.8h，静止分层除去水相（重复三次），有机相减压蒸馏回收甲苯，蒸馏至甲苯不出为至，成入乙醇溶液打将搅拌0.5-2h，降温，过滤，乙醇淋洗，烘干，得化合物Ⅱ；
化合物Ⅱ加成反应过程为：把化合物Ⅱ溶解到有机溶剂丙酮中，并加入少量水，搅拌0.5-2h，降温至－5℃～10℃，在此温度下滴加三氯异氰尿酸和丙酮的混和液，化合物Ⅱ与溶剂丙酮的质量比为1：15～18，2～2.5h滴完，滴完控温反应50min～1h，TLC跟踪反应完全，加入7-13%亚硫酸钠终止反应，减压蒸馏回收丙酮，蒸馏至丙酮不出为至，加水搅拌打浆,0.5-2h，40℃～45℃过滤，水淋洗，烘干得化合物Ⅲ；
化合物Ⅲ环氧化反应过程为：把化合物Ⅲ溶解到二氯乙烷中，化合物Ⅲ与溶剂的质量体积比为1W：8V～10V，搅拌溶解均匀后加入无水碳酸钠，碘，过氧化苯甲酰，N-氯代丁二酰亚胺，慢慢升至80℃～90℃，反应2-4h，观察反应现象并TLC跟踪反应完全后，降至室温加水搅拌0.2-0.8h静止分层，有机层用7-13%硫代硫酸钠洗涤，静止分去水层，再用水洗涤，静止分层，有机相减压蒸馏并回收二氯乙烷，蒸馏至不出为止，烘干得化合物Ⅳ。其中，固体化合物（Ⅲ）、无水碳酸钠、碘、过氧化苯甲酰、N-氯代丁二酰亚胺质量比为10:5-7:1.75-2.6:0.3-0.65：8-15。
本发明的有益效果：本发明以廉价易得的植物甾醇为起始原料，通过乙酰化保护3－位羟基，5位，6位的加成然后6位，19位环氧化而得5α-氯-3β-羟基-6β,19β-环氧植物甾醇。本发明起始原料易得，收率高且稳定。
（四）具体实施方式
实施例1
酰化反应：
在500ml三口反应瓶中加入150ml甲苯，搅拌下加入20 g固体甾醇，然后加入20ml 乙酸酐，升温至80℃～95℃回流反应7h，取样TLC点板分析至反应完全后，用冷水降温至55℃，加入20ml水搅拌0.5h，静止分层，除去水相，有机相分别用20ml水洗二次，有机相减压蒸馏回收甲苯，蒸至甲苯不出为至，加入75ml 无水乙醇打浆搅拌1h,然后降温至10℃过滤，用10ml无水乙醇淋洗，烘干得固体化合物（Ⅱ）21.5g，收率98%。
加成反应：
在1000ml的三口反应瓶中加入300ml 丙酮，搅拌下加入20g固体化合物（Ⅱ），并加入30ml水搅拌1h，降温至0℃，缓慢滴在16g三氯异氰尿酸和80ml丙酮的混合液，2h滴完，然后控温反应50min，TLC点板反应完全后用10%的亚硫酸钠50ml终止反应，然后升温至30℃减压蒸馏回收丙酮。蒸至丙酮不出为至，加入400ml水升温40℃搅拌打浆1h过滤，并用100ml水淋洗，洪干得固体化合物（Ⅲ）21.5g，收率96%。
环氧化反应：
在500ml的三口反应瓶中加入100ml二氯乙烷，搅拌下加入10g固体化合物（Ⅲ），搅拌0.5h后回入无水碳酸钠6g，碘2.25g，过氧化苯甲酰0.37g，N-氯代丁二酰亚胺10g，然后缓慢升温至80℃～90℃，反应3h，TLC点板反应完全后降至室温加水40g水洗，搅拌0.5h静止分层，有机层用10%的硫代硫酸钠40ml洗涤1～1.5h ,静止分层，有机相再用有机相重量10%的水洗涤，静止分层，有机层减压蒸馏并回收二氯乙烷。蒸馏至不出为至，烘干得固体化合物（Ⅳ）8.2g，收率82%。
实施例2
酰化反应：
在500ml 三口反应瓶中加入187.5 ml甲苯，搅拌下加入固体甾醇25g，然后快速滴入乙酸酐25ml，缓慢升温至95℃回流反应7h，取样TLC点板分析至反应完全后，用冷水降温至55℃，加入25ml水搅拌0.5h，静止分层，除去水相，有机相用25ml水分别洗二遍，有机相减压蒸馏回收溶剂甲苯，蒸至甲苯不出为至，烘干后得至固体化合物26.8g（Ⅱ），收率为97.5%。
加成反应：
在500ml的三口反应瓶中加入150ml 丙酮和10g固体化合物（Ⅱ），搅拌均匀后加入15ml水，继续搅拌1h，用冰盐水降温至－5℃，缓慢滴加13g三氯异氰尿酸和50ml丙酮的混合液，保持温度2.5h滴完，然后再控温反应55min，TLC点板反应完全后，用10%的亚硫酸钠25ml使反应终止，再向反应瓶中加入20ml水，40℃下搅拌打浆1h后，抽滤，并用50ml水淋洗，烘干得固体化合物（Ⅲ）10.5g，收率95%。
环氧化反应：
在500ml的三口反应瓶中加入140ml二氯乙烷和15g固体化合物（Ⅲ），搅拌30min后加入无水碳酸钠9g，碘2.88g，过氧化苯甲酰0.88g，N-氯代丁二酰亚胺19g，然后升温至84℃回流反应3g，TLC点板反应完全后，降至30℃加水60g水洗，洗涤30min 静止分层，有机层再用10%的硫代硫酸钠60ml洗涤1h，静止分层，然后有机相再用60ml水洗一遍，分层后，有机相减压蒸馏并回收二氯乙烷，蒸至不出为至，烘干后得固体化合物（Ⅳ）12.1g，收率为81.5%。
实施例3
酰化反应：
在500ml三口反应瓶中加入126ml甲苯，搅拌下加入20 g固体甾醇，然后加入92.5ml 乙酸酐，升温至80℃回流反应10h，取样TLC点板分析至反应完全后，用冷水降温至60℃，加入20ml水搅拌0.8h，静止分层，除去水相，有机相分别用25ml水洗三次，有机相减压蒸馏回收甲苯，蒸至甲苯不出为至，加入75ml 无水乙醇打浆搅拌0.5h,然后降温至15℃过滤，用15ml无水乙醇淋洗，烘干得固体化合物（Ⅱ），收率97%。
加成反应：
在1000ml的三口反应瓶中加入379ml丙酮，搅拌下加入20g固体化合物（Ⅱ），并加入37ml水搅拌2h，降温至-5℃，缓慢滴在12g三氯异氰尿酸和80ml丙酮的混合液，3h滴完，然后控温反应60min，TLC点板反应完全后用7%的亚硫酸钠71ml终止反应，然后升温至35℃减压蒸馏回收丙酮。蒸至丙酮不出为至，加入400ml水升温43℃搅拌打浆1h过滤，并用100ml水淋洗，洪干得固体化合物（Ⅲ），收率96%。
环氧化反应：
在500ml的三口反应瓶中加入90ml二氯乙烷，搅拌下加入10g固体化合物（Ⅲ），搅拌0.5h后回入无水碳酸钠5g，碘2.6g，过氧化苯甲酰0.3g，N-氯代丁二酰亚胺8g，然后缓慢升温至80℃，反应4h，TLC点板反应完全后降至室温加水45g水洗，搅拌0.8h静止分层，有机层用7%的硫代硫酸钠58ml洗涤1～1.5h ,静止分层，有机相再用有机相重量15%的水洗涤，静止分层，有机层减压蒸馏并回收二氯乙烷。蒸馏至不出为至，烘干得固体化合物（Ⅳ），收率84%。
实施例4
酰化反应：
在500ml 三口反应瓶中加入187.5 ml甲苯，搅拌下加入固体甾醇25g，然后快速滴入乙酸酐231ml，缓慢升温至90℃回流反应4h，取样TLC点板分析至反应完全后，用冷水降温至65℃，加入25ml水搅拌0.2h，静止分层，除去水相，有机相用30ml水分别洗二遍，有机相减压蒸馏回收溶剂甲苯，蒸至甲苯不出为至，烘干后得至固体化合物，收率为98.1%。
加成反应：
在500ml的三口反应瓶中加入130ml 丙酮和10g固体化合物（Ⅱ），搅拌均匀后加入20ml水，继续搅拌0.5h，用冰盐水降温至10℃，缓慢滴加15g三氯异氰尿酸和61ml丙酮的混合液，保持温度2.5h滴完，然后再控温反应50min，TLC点板反应完全后，用13%的亚硫酸钠19ml使反应终止，再向反应瓶中加入25ml水，45℃下搅拌打浆2h后，抽滤，并用60ml水淋洗，烘干得固体化合物，收率96.3%。
环氧化反应：
在500ml的三口反应瓶中加入120ml二氯乙烷和15g固体化合物（Ⅲ），搅拌25min后加入无水碳酸钠10.5g，碘2.62g，过氧化苯甲酰0.98g，N-氯代丁二酰亚胺22.5g，然后升温至90℃回流反应2h，TLC点板反应完全后，降至25℃加水65g水洗，洗涤0.2h 静止分层，有机层再用13%的硫代硫酸钠47ml洗涤0.8h，静止分层，然后有机相再用55ml水洗一遍，分层后，有机相减压蒸馏并回收二氯乙烷，蒸至不出为至，烘干后得固体化合物（Ⅳ），收率为83.2%。
实施例5
酰化反应：
在500ml 三口反应瓶中加入201ml甲苯，搅拌下加入固体甾醇25g，然后快速滴入乙酸酐46ml，缓慢升温至95℃回流反应5h，取样TLC点板分析至反应完全后，用冷水降温至55℃，加入20ml水搅拌0.4h，静止分层，除去水相，有机相用35ml水分别洗二遍，有机相减压蒸馏回收溶剂甲苯，蒸至甲苯不出为至，烘干后得至固体化合物，收率为98.3%。
加成反应：
在500ml的三口反应瓶中加入160ml 丙酮和10g固体化合物（Ⅱ），搅拌均匀后加入20ml水，继续搅拌1.5h，用冰盐水降温至5℃，缓慢滴加10g三氯异氰尿酸和57ml丙酮的混合液，保持温度2h滴完，然后再控温反应55min，TLC点板反应完全后，用10%的亚硫酸钠27ml使反应终止，再向反应瓶中加入27ml水，42℃下搅拌打浆1h后，抽滤，并用60ml水淋洗，烘干得固体化合物，收率96.2%。
环氧化反应：
在500ml的三口反应瓶中加入135ml二氯乙烷和15g固体化合物（Ⅲ），搅拌20min后加入无水碳酸钠9g，碘3g，过氧化苯甲酰0.75g，N-氯代丁二酰亚胺15g，然后升温至85℃回流反应2h，TLC点板反应完全后，降至28℃加水70g水洗，洗涤0.5h 静止分层，有机层再用10%的硫代硫酸钠55ml洗涤0.6h，静止分层，然后有机相再用55ml水洗一遍，分层后，有机相减压蒸馏并回收二氯乙烷，蒸至不出为至，烘干后得固体化合物（Ⅳ），收率为83.8%。