本发明涉及一种以氧气为氧化剂制备盐酸二氧丙嗪的绿色工艺, 其属于医药中间体技术领域。
背景技术：
盐酸二氧丙嗪具有镇咳并平喘、祛痰、抗胆胺和局麻作用，镇咳作用较强，与可待因相当。临床用于镇咳、祛痰，用于急慢性气管炎和各种疾病引起的咳嗽。目前，该药物主要生产途径是以盐酸异丙嗪为起始合成原料经碱化、氧化、成盐、脱色压滤、结晶分离、真空干燥、粉碎、过筛、混合、内包、外包而得成品（盐酸二氧丙嗪原料药）。
但是该方法的氧化步骤中需要使用浓硫酸，双氧水等强腐蚀性或有毒液体，生产安全性差和废液后处理工作难度大为增加，且生产流程较为复杂，增加了生产的成本，所以，流程中主要的氧化工艺步骤需要得到建设性的改进。
技术实现要素：
本发明的目的是以传统的原料盐酸异丙嗪为底物，碱性水解后，得到异丙嗪，采用目前制备盐酸二氧丙嗪未曾报道的清洁能源氧气作为氧化剂，醋酸钯作为催化剂，温和的温度下，制备出高纯度，高产率的盐酸二氧丙嗪，流程大为简化，生产成本得到降低，实验安全性大幅提高，并且符合绿色现代化生产要求。
本发明所采用的技术方案是：
一种以氧气为氧化剂制备盐酸二氧丙嗪的绿色工艺，盐酸二氧丙嗪的结构式如下：
该方法包括如下步骤：
(1) 在三口烧瓶里，依次加入称量好的纯净水、盐酸异丙嗪，在磁力搅拌器上搅拌10min，直至物料全部溶解。全溶后，缓慢流加配制好的碱液（600g氢氧化钠+1400g饮用水）调pH=12～14，温度控制在20-30℃，液体滴加速度每分钟为50-60滴，继续搅拌至pH稳定。加入二氯甲烷萃取反应液中的异丙嗪，反复重复水洗萃取操作3次，无水硫酸镁干燥后，减压抽出溶剂，粗产品进行柱层析提纯，得白色固体异丙嗪，此过程收率：90～100%。
(2)
a）称取底物异丙嗪、碳酸钠、醋酸钯于干燥的两口烧瓶里，加入无水甲苯作为反应溶剂，通入氧气（流速为6-10m/s,管径面积为9×10-6m2），加热至60-85℃反应18小时；所述底物异丙嗪：三苯基膦：无水碳酸钠的摩尔比为1：0.5:4，所述醋酸钯的用量为底物异丙嗪的2mol%；
b）反应结束后，减压抽出溶剂后，二氯甲烷萃取三次反应液，合并萃取液并用无水硫酸镁干燥，旋干溶剂，烘干；粗产品进行柱层析提纯，得目标产物C，此过程产率为90～100%。
(3) 在三口烧瓶里加入二氧丙嗪和丙酮，在磁力搅拌器上搅拌，直至物料全部溶解。投料结束，降温至18～24℃。保持液温18～24℃缓慢滴加预先配制好的丙酮氯化氢溶液(保持液温18～24℃，将300g盐酸气体缓慢（约1h通完）通入900g丙酮中待用)，至pH=4～5，搅拌至pH稳定，得灰白色悬浊的盐酸二氧丙嗪丙酮溶液，加入活性炭，搅拌脱色30-40分钟，脱色完毕后，滤除活性炭，活性炭滤饼用丙酮淋洗，洗液并入盐酸二氧丙酮脱色液中。减压抽出溶剂，粗产品进行柱层析提纯，得白色粉末固体盐酸二氧丙嗪，此过程产率为90～100%。
所述的盐酸二氧丙嗪用于医疗卫生领域。
本发明的有益效果是：氧气是一种简单易得，成本低廉，环保健康的物料，我们通过引入清洁物料氧气作为氧化剂，采用醋酸钯作为催化剂，温和的温度下，成功制备出高纯度，高产率的盐酸二氧丙嗪。流程大为简化，生产成本得到降低，实验安全性大幅提高，并且符合绿色现代化生产要求。此反应总产率高达90.1%，使用氧气作为氧化剂成本：使用双氧水作为氧化剂成本之比为：1：2.3，盐酸二氧丙嗪含量≥98.8%。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步说明，目的在于更好理解本发明的内容。因此所举实例并不限制本发明的保护范围。
实施例1：中间体B的合成
在250ml三口烧瓶里，依次加入称量好的纯净水100ml、2.0g盐酸异丙嗪A，在磁力搅拌器上搅拌10min，直至物料全部溶解。全溶后，缓慢流加配制好的碱液（（600g氢氧化钠+1400g饮用水））调pH=12,温度控制在25℃，液体滴加速度每分钟为60滴，继续搅拌至pH稳定。加入20ml二氯甲烷萃取反应液中的异丙嗪，反复重复水洗萃取操作3次，无水硫酸镁干燥后，抽出溶剂，粗产品进行柱层析提纯，得白色固体异丙嗪1.69g，此过程收率：95.1%。MS (EI): m/z:284.1349 ([M]+)。
实施例2：中间体C的合成
称取底物1.78g异丙嗪, 0.28g醋酸钯, 2.65g碳酸钠、于干燥的250ml两口烧瓶里，加入100ml无水甲苯作为反应溶剂，通入氧气（流速为8m/s,管径面积为9×10-6m2），加热至80℃反应18小时；所述底物异丙嗪：三苯基膦：无水碳酸钠的摩尔比为1：0.5:4，所述醋酸钯的用量为底物异丙嗪的2mol%,反应结束后，减压抽出溶剂后，二氯甲烷萃取三次反应液，合并萃取液并用无水硫酸镁干燥，旋干溶剂，烘干；粗产品进行柱层析提纯，得目标产物C1.78g，此过程产率为90.2。MS (EI): m/z:316.1245 ([M]+)。
实施例3：目标产物盐酸二氧丙嗪D的合成
在500ml三口烧瓶里加入二1.78g氧丙嗪,加入丙酮作为溶剂，在磁力搅拌器上搅拌，直至物料全部溶解。投料结束，降温至20℃。（保持液温20℃，将300g盐酸气体缓慢（约1h通完）通入500ml丙酮中待用），缓慢滴加预先配制好的丙酮氯化氢溶液(保持液温20℃，将300g盐酸气体缓慢（约1h通完）通入900g丙酮中待用)，至pH=4，搅拌至pH稳定，得灰白色悬浊的盐酸二氧丙嗪丙酮溶液，加入活性炭，搅拌脱色35分钟，脱色完毕后，滤除活性炭，活性炭滤饼用200ml丙酮淋洗，洗液并入盐酸二氧丙酮脱色液中。减压抽出溶剂，粗产品进行柱层析提纯，得白色粉末固体盐酸二氧丙嗪1.98g，产率92.3%。MS (EI): m/z:352.1015 ([M]+)。
实施例4：该新工艺与传统工艺对比
传统工艺氧化步骤：
在250ml玻璃罐中，依次加入称量好的冰乙酸104.6g、异丙嗪16.8g，启动搅拌。升温至40℃搅拌至全部溶解。降温至25℃。缓慢流加浓硫酸3.7g，控制加料速度，约10分钟加完，同时保持液温在25℃,加毕于25℃反应10分钟。控制液温在25℃，缓慢流加过氧化氢溶液16.8g，约1小时加完。同时保持液温在25℃保温反应0.5小时。缓慢升温至68℃。同时保持液温在68℃保温反应10小时。降温至25℃时，加入50.4g饮用水。保持液温在25℃，缓慢流加配制好的碱液（79.0g氢氧化钠+100.8g饮用水）调pH=13。加入168g甲苯，完毕，搅拌提取10分钟，静止10分钟后分层分出水层。甲苯层加入33.6g×3的饮用水，水洗（三次）至pH=7为止，分净水层。将二氧丙嗪的甲苯溶液抽入蒸馏罐中，开启搅拌，减压回收甲苯，温度控制在110℃以下，真空度在0.090～0.1MPa，蒸馏至不流为止，蒸出甲苯约151.2g。得微黄色或类白色蜡状二氧丙嗪12.7g,产率为68.5%。
表1. 新工艺与传统工艺多项数据对比
由上表可知，传统工艺中氧化步骤中需要使用浓硫酸，双氧水等强腐蚀性或有毒液体，生产安全性差和废液后处理工作难度大为增加，且生产流程较为复杂，增加了生产的成本。而本申请中工艺采用氧气作为氧化剂，提高了产物的收率和纯度，并且流程简单操作安全，工艺过程绿色环保。