本发明属于有机合成及原料药中间体的制备技术领域，特别涉及一种“一锅法”制备用于治疗特发性肺纤维化的药物尼达尼布(nintedanib，i)的关键中间体n-(4-氨基苯基)-n-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(式b)的方法。
背景技术：
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尼达尼布(nintedanib，i)是勃林格殷格翰公司开发的一种新型的用于治疗特发性肺纤维化的口服药物。特发性肺纤维化是一种对人类危害严重的致命性肺部疾病，患者在诊断之后的中位生存期仅为2至3年。尼达尼布可同时阻断血管内皮生长因子受体、血小板源性生长因子受体和成纤维细胞生长因子受体。这些受体的阻断会导致血管生成的抑制。尼达尼布是首个也是唯一一个获准用于治疗特发性肺纤维化的酪氨酸激酶抑制剂。
尼达尼布的化学名为：z-[1-(4-(n-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-n-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-2-氧代-2,3-二氢-1h-吲哚6-甲酸甲酯，其结构式如下(i)：
尼达尼布的制备方法已有报道，原研化合物专利wo2001027081和制备专利wo2009071523、wo2009071524均给出了尼达尼布及其类似物的合成方法。其主要的合成方法是通过下式中的两个关键中间体a和b缩合得到。
专利cn104262232a报道了尼达尼布的另一种合成方法，但是关键步骤中同样用到了关键中间体b。因此中间体b是尼达尼布工业化中必须的一个关键中间体，因此对该中间体的工业化研究有着极大的现实意义。
但是通过调研，我们发现对于该中间体主要的合成路线报道相对较少，主要来源于原研的制备专利，具体经下式方法制备：
采用b-1(n-甲基-4-硝基苯胺)为起始原料，经过与氯乙酰氯或溴乙酰溴在碱的作用下先进行酰胺化反应，然后与甲基哌嗪发生取代反应，最后经过还原得到中间体b；由于在原研工艺中，该路线每步反应都需要分步进行，且中间体都需要结晶分离，整个工艺周期长，并且结晶过程中经常用到混合溶剂，造成溶剂回收难度大，路线收率低，不绿色。因此急需要简化工艺流程，减少三废排放，使得整个工艺更加绿色，更加经济，更加适用工业化生产。
技术实现要素：
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针对目前现状，本发明通过加料方式的改变，采用技巧性采用单一有机溶剂实现对整个工艺的串联，“一锅法”线性合成尼达尼布(nintedanib，i)关键中间体b，即n-(4-氨基苯基)-n-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺。该制备方法工艺简洁，周期短，更加经济，更加环保，适合工业化生产。
具体通过以下技术方案来实现：将n-甲基-4-硝基苯胺溶解于有机溶剂和碱的水溶液混合，然后滴加氯乙酰氯或者溴乙酰溴，在0-75度进行第一阶段反应0.1-3小时，分去水层，加入n-甲基哌嗪进行第二阶段反应，0-75度反应2-10小时，然后加入还原试剂，0-75度，压力15-100psi进行第三阶段反应，8-36小时。反应结束后过滤去除还原试剂，反应液浓缩，加入反相溶剂结晶得到尼达尼布(nintedanib，i)关键中间体b
其中所述有机溶剂包含乙酸乙酯、二氯甲烷、醋酸异丙酯、甲苯、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃。反相溶剂包含正庚烷、正己烷、环己烷，甲基叔丁基醚。
其中所述碱包含氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾；
其中所述还原试剂包含：氢气、钯/碳、铂/炭、雷尼镍。
其中主要三种反应试剂n-甲基-4-硝基苯胺，氯乙酰氯或者溴乙酰溴和n-甲基哌嗪的摩尔比为1：1.5～3:1.5～3,碱用量是主要反应试剂氯乙酰氯或者溴乙酰溴的1-3倍
该反应原理是第一阶段n-甲基-4-硝基苯胺在碱的作用下与氯乙酰氯或溴乙酰溴发生酰胺化反应，第二阶段酰胺α位碳上的氯或溴取代基再与n-甲基哌嗪发生取代反应，第三阶段为苯环上硝基取代基经过还原剂还原为苯胺。
反应经过如下历程(碱以碳酸钠为碱为例)：
在第一阶段反应过程中副反应产生的氯代乙酸以及盐酸在碱的作用下成盐溶解于水相，而产物保持在有机相，分水层能很好的去除这些副产物对第二阶段的反应的影响。第二阶段过程中过量的n-甲基哌嗪会与在反应过程中产生的盐酸成盐，而这些盐不会对第三阶段的还原反应造成影响，且盐不溶解于有机溶剂，在还原反应结束后可以一起同还原试剂过滤去除，通过浓缩加入反相溶剂结晶可以高收率的得到尼达尼布关键中间体b(n-(4-氨基苯基)-n-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺)，而母液中则很好的去除了过量的未成盐的n-甲基哌嗪和一些相关杂质，得产品纯度97％以上，总收率在85％以上。
相比于已有技术，本发明所涉及的“一锅法”制备尼达尼布(i)关键中间体b的方法具有工艺简洁，经济环保等优点，适合工业化生产。
实施方案：
以下通过数个具体实施例对本发明的技术方案进行非限制性的具体说明。其中，原料n-甲基-4-硝基苯胺、氯乙酰氯、溴乙酰溴和n-甲基哌嗪均可大宗采购。
实施例1：
在250ml反应瓶中加入10gn-甲基-4-硝基苯胺,50ml二氯甲烷，18.2g碳酸钾以及55ml水，调节温度20-25℃，将12.5g氯乙酰氯滴加至反应瓶中，20-25℃搅拌0.5小时，分去水层，加入15.8gn-甲基哌嗪,20-25℃搅拌5小时，然后加入0.5gpd/c,氢气置换调整压力40-45psi,40-55℃搅拌18小时,过滤，滤液浓缩至1-2倍体积，加入100ml正庚烷，过滤得产品，收率91.5％。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ6.88(d,j＝8.4,2h),6.54(d,j＝8.4,2h),δ5.22(s,2h),3.03(s,3h),2.35～2.27(m,4h),2.27～2.19(m,4h),2.10(s,3h)mass:263.2[m+h+]。
实施例2：
在250ml反应瓶中加入10gn-甲基-4-硝基苯胺,150ml乙酸乙酯，18.2g碳酸钾以及55ml水，调节温度20-25℃，将12.5g氯乙酰氯滴加至反应瓶中，20-25℃搅拌0.5小时，分去水层，加入15.8gn-甲基哌嗪,20-25℃搅拌5小时，然后加入0.5gpd/c,氢气置换调整压力40-45psi,40-55℃搅拌18小时,过滤，滤液浓缩至1-2倍体积，加入100ml正庚烷，过滤得产品，收率92.3％。
实施例3
在250ml反应瓶中加入10gn-甲基-4-硝基苯胺,150ml醋酸异丙酯，18.2g碳酸钾以及55ml水，调节温度20-25℃，将12.5g氯乙酰氯滴加至反应瓶中，20-25℃搅拌0.5小时，分去水层，加入15.8gn-甲基哌嗪,20-25℃搅拌5小时，然后加入0.5gpd/c,氢气置换调整压力40-45psi,40-55℃搅拌18小时,过滤，滤液浓缩至1-2倍体积，加入100ml正庚烷，过滤得产品，收率90.4％。
实施例4：
在250ml反应瓶中加入10gn-甲基-4-硝基苯胺,100ml2-甲基四氢呋喃，18.2g碳酸钾以及55ml水，调节温度20-25℃，将12.5g氯乙酰氯滴加至反应瓶中，20-25℃搅拌0.5小时，分去水层，加入15.8gn-甲基哌嗪,20-25℃搅拌5小时，然后加入0.5gpd/c,氢气置换调整压力40-45psi,40-55℃搅拌18小时,过滤，滤液浓缩至1-2倍体积，加入100ml正庚烷，过滤得产品，收率86.4％。
实施例5：
在250ml反应瓶中加入10gn-甲基-4-硝基苯胺,100ml四氢呋喃，18.2g碳酸钾以及55ml水，调节温度20-25℃，将12.5g氯乙酰氯滴加至反应瓶中，20-25℃搅拌0.5小时，分去水层，加入15.8gn-甲基哌嗪,20-25℃搅拌5小时，然后加入0.5gpd/c,氢气置换调整压力40-45psi,40-55℃搅拌18小时,过滤，滤液浓缩至1-2倍体积，加入100ml正庚烷，过滤得产品，收率89.7％.
实施例6：
在250ml反应瓶中加入10gn-甲基-4-硝基苯胺,150ml甲苯，18.2g碳酸钾以及55ml水，调节温度20-25℃，将12.5g氯乙酰氯滴加至反应瓶中，20-25℃搅拌0.5小时，分去水层，加入15.8gn-甲基哌嗪,20-25℃搅拌5小时，然后加入0.5gpd/c,氢气置换调整压力40-45psi,40-55℃搅拌18小时,过滤，滤液浓缩至1-2倍体积，加入100ml正庚烷，过滤得产品，收率86.9％。
实施例7：
在250ml反应瓶中加入10gn-甲基-4-硝基苯胺,50ml二氯甲烷，18.2g碳酸钾以及55ml水，调节温度20-25℃，将22.4g溴乙酰溴滴加至反应瓶中，20-25℃搅拌0.5小时，分去水层，加入15.8gn-甲基哌嗪,20-25℃搅拌5小时，然后加入0.5gpd/c,氢气置换调整压力40-45psi,40-55℃搅拌18小时,过滤，滤液浓缩至1-2倍体积，加入100ml正庚烷，过滤得产品，收率90.1％。
实施例8：
在250ml反应瓶中加入10gn-甲基-4-硝基苯胺,50ml二氯甲烷，18.2g碳酸钾以及55ml水，调节温度20-25℃，将12.5g氯乙酰氯滴加至反应瓶中，20-25℃搅拌0.5小时，分去水层，加入15.8gn-甲基哌嗪,20-25℃搅拌5小时，然后加入0.5g铂/碳,氢气置换调整压力40-45psi,40-55℃搅拌18小时,过滤，滤液浓缩至1-2倍体积，加入100ml正庚烷，过滤得产品，收率90.7％。
实施例9：
在250ml反应瓶中加入10gn-甲基-4-硝基苯胺,50ml二氯甲烷，18.2g碳酸钾以及55ml水，调节温度20-25℃，将12.5g氯乙酰氯滴加至反应瓶中，20-25℃搅拌0.5小时，分去水层，加入15.8gn-甲基哌嗪,20-25℃搅拌5小时，然后加入0.5g雷尼镍,氢气置换调整压力40-45psi,40-55℃搅拌18小时,过滤，滤液浓缩至1-2倍体积，加入100ml正庚烷，过滤得产品，收率90.3％。
实施例10：
在250ml反应瓶中加入10gn-甲基-4-硝基苯胺,50ml二氯甲烷，18.2g碳酸钾以及55ml水，调节温度20-25℃，将12.5g氯乙酰氯滴加至反应瓶中，20-25℃搅拌0.5小时，分去水层，加入15.8gn-甲基哌嗪,20-25℃搅拌5小时，然后加入0.5g氢氧化钯,氢气置换调整压力40-45psi,40-55℃搅拌18小时,过滤，滤液浓缩至1-2倍体积，加入100ml正庚烷，过滤得产品，收率90.3％。
实施例11：
在250ml反应瓶中加入10gn-甲基-4-硝基苯胺,100ml乙酸乙酯，18.2g碳酸钾以及55ml水，调节温度0℃，将12.5g氯乙酰氯滴加至反应瓶中，20-25℃搅拌0.5小时，分去水层，加入15.8gn-甲基哌嗪,0-5℃搅拌10小时，然后加入0.5gpd/c,氢气置换调整压力40-45psi,40-55℃搅拌18小时,过滤，滤液浓缩至1-2倍体积，加入100ml正庚烷，过滤得产品，收率88.3％。
实施例12：
在250ml反应瓶中加入10gn-甲基-4-硝基苯胺,100ml乙酸乙酯，18.2g碳酸钾以及55ml水，调节温度70℃，将12.5g氯乙酰氯滴加至反应瓶中，70-75℃搅拌0.5小时，分去水层，加入15.8gn-甲基哌嗪,70-75℃搅拌2小时，然后加入0.5gpd/c,氢气置换调整压力40-45psi,40-55℃搅拌18小时,过滤，滤液浓缩至1-2倍体积，加入100ml正庚烷，过滤得产品，收率86.3％。
实施例13：
在250ml反应瓶中加入10gn-甲基-4-硝基苯胺,50ml二氯甲烷，14.0g碳酸钠以及55ml水，调节温度20-25℃，将12.5g氯乙酰氯滴加至反应瓶中，20-25℃搅拌0.5小时，分去水层，加入15.8gn-甲基哌嗪,20-25℃搅拌5小时，然后加入0.5g钯/碳,氢气置换调整压力40-45psi,40-55℃搅拌18小时,过滤，滤液浓缩至1-2倍体积，加入100ml正庚烷，过滤得产品，收率91.3％。
实施例14：尼达尼布(i)
在250ml反应瓶中加入10gn-甲基-4-硝基苯胺,50ml二氯甲烷，10.5g氢氧化钠以及100ml水，调节温度20-25℃，将12.5g氯乙酰氯滴加至反应瓶中，20-25℃搅拌0.5小时，分去水层，加入15.8gn-甲基哌嗪,20-25℃搅拌5小时，然后加入0.5g钯/碳,氢气置换调整压力40-45psi,40-55℃搅拌18小时,过滤，滤液浓缩至1-2倍体积，加入100ml正庚烷，过滤得产品，收率88.7％。
实施例15：
在250ml反应瓶中加入10gn-甲基-4-硝基苯胺,50ml二氯甲烷，14.7g氢氧化钾以及100ml水，调节温度20-25℃，将12.5g氯乙酰氯滴加至反应瓶中，20-25℃搅拌0.5小时，分去水层，加入15.8gn-甲基哌嗪,20-25℃搅拌5小时，然后加入0.5g钯/碳,氢气置换调整压力40-45psi,40-55℃搅拌18小时,过滤，滤液浓缩至1-2倍体积，加入100ml正庚烷，过滤得产品，收率86.9％。
实施例16：
在250ml反应瓶中加入10gn-甲基-4-硝基苯胺,50ml二氯甲烷，29.4g碳酸氢钠以及150ml水，调节温度20-25℃，将12.5g氯乙酰氯滴加至反应瓶中，20-25℃搅拌0.5小时，分去水层，加入15.8gn-甲基哌嗪,20-25℃搅拌5小时，然后加入0.5g钯/碳,氢气置换调整压力40-45psi,40-55℃搅拌18小时,过滤，滤液浓缩至1-2倍体积，加入100ml正庚烷，过滤得产品，收率89.9％。
实施例17：
在250ml反应瓶中加入10gn-甲基-4-硝基苯胺,50ml二氯甲烷，35g碳酸氢钾以及150ml水，调节温度20-25℃，将12.5g氯乙酰氯滴加至反应瓶中，20-25℃搅拌0.5小时，分去水层，加入15.8gn-甲基哌嗪,20-25℃搅拌5小时，然后加入0.5g钯/碳,氢气置换调整压力40-45psi,40-55℃搅拌18小时,过滤，滤液浓缩至1-2倍体积，加入100ml正庚烷，过滤得产品，收率88.1％。
实施例18：
在500ml反应瓶中加入10gn-甲基-4-硝基苯胺,50ml二氯甲烷，38.4g氢氧化锂以及150ml水，调节温度20-25℃，将12.5g氯乙酰氯滴加至反应瓶中，20-25℃搅拌0.5小时，分去水层，加入15.8gn-甲基哌嗪,20-25℃搅拌5小时，然后加入0.5g钯/碳,氢气置换调整压力40-45psi,40-55℃搅拌18小时,过滤，滤液浓缩至1-2倍体积，加入100ml正庚烷，过滤得产品，收率90.9％。
实施例19：
在500ml反应瓶中加入10gn-甲基-4-硝基苯胺,50ml二氯甲烷，113.5g碳酸铯以及200ml水，调节温度20-25℃，将12.5g氯乙酰氯滴加至反应瓶中，20-25℃搅拌0.5小时，分去水层，加入15.8gn-甲基哌嗪,20-25℃搅拌5小时，然后加入0.5g钯/碳,氢气置换调整压力40-45psi,40-55℃搅拌18小时,过滤，滤液浓缩至1-2倍体积，加入100ml正庚烷，过滤得产品，收率85.7％。
实施例20：
在500ml反应瓶中加入10gn-甲基-4-硝基苯胺,50ml二氯甲烷，113.5g碳酸钠以及200ml水，调节温度20-25℃，将8.8g氯乙酰氯滴加至反应瓶中，20-25℃搅拌0.5小时，分去水层，加入15.8gn-甲基哌嗪,20-25℃搅拌5小时，然后加入0.5g钯/碳,氢气置换调整压力40-45psi,40-55℃搅拌18小时,过滤，滤液浓缩至1-2倍体积，加入100ml正庚烷，过滤得产品，收率85.1％。
实施例21：
在500ml反应瓶中加入10gn-甲基-4-硝基苯胺,50ml二氯甲烷，113.5g碳酸钠以及200ml水，调节温度20-25℃，将22.1g氯乙酰氯滴加至反应瓶中，20-25℃搅拌0.5小时，分去水层，加入15.8gn-甲基哌嗪,20-25℃搅拌5小时，然后加入0.5g钯/碳,氢气置换调整压力40-45psi,40-55℃搅拌18小时,过滤，滤液浓缩至1-2倍体积，加入100ml正庚烷，过滤得产品，收率92.1％。
实施例22：
在500ml反应瓶中加入10gn-甲基-4-硝基苯胺,50ml二氯甲烷，15.5g碳酸钾以及200ml水，调节温度20-25℃，将12.5g氯乙酰氯滴加至反应瓶中，20-25℃搅拌0.5小时，分去水层，加入15.8gn-甲基哌嗪,20-25℃搅拌5小时，然后加入0.5g钯/碳,氢气置换调整压力40-45psi,40-55℃搅拌18小时,过滤，滤液浓缩至1-2倍体积，加入100ml正庚烷，过滤得产品，收率86.2％。
实施例23：
在500ml反应瓶中加入10gn-甲基-4-硝基苯胺,50ml二氯甲烷，46.5g碳酸钾以及200ml水，调节温度20-25℃，将12.5g氯乙酰氯滴加至反应瓶中，20-25℃搅拌0.5小时，分去水层，加入15.8gn-甲基哌嗪,20-25℃搅拌5小时，然后加入0.5g钯/碳,氢气置换调整压力40-45psi,40-55℃搅拌18小时,过滤，滤液浓缩至1-2倍体积，加入100ml正庚烷，过滤得产品，收率89.8％。
实施例24：
在250ml反应瓶中加入10gn-甲基-4-硝基苯胺,50ml二氯甲烷，18.2g碳酸钾以及55ml水，调节温度20-25℃，将12.5g氯乙酰氯滴加至反应瓶中，20-25℃搅拌0.5小时，分去水层，加入15.8gn-甲基哌嗪,20-25℃搅拌5小时，然后加入0.5gpd/c,氢气置换调整压力40-45psi,40-55℃搅拌18小时,过滤，滤液浓缩至1-2倍体积，加入100ml正己烷，过滤得产品，收率90.8％。
实施例25：
在250ml反应瓶中加入10gn-甲基-4-硝基苯胺,50ml二氯甲烷，18.2g碳酸钾以及55ml水，调节温度20-25℃，将12.5g氯乙酰氯滴加至反应瓶中，20-25℃搅拌0.5小时，分去水层，加入15.8gn-甲基哌嗪,20-25℃搅拌5小时，然后加入0.5gpd/c,氢气置换调整压力40-45psi,40-55℃搅拌18小时,过滤，滤液浓缩至1-2倍体积，加入100ml环己烷，过滤得产品，收率90.8％。
实施例26：
在250ml反应瓶中加入10gn-甲基-4-硝基苯胺,50ml二氯甲烷，18.2g碳酸钾以及55ml水，调节温度20-25℃，将12.5g氯乙酰氯滴加至反应瓶中，20-25℃搅拌0.5小时，分去水层，加入15.8gn-甲基哌嗪,20-25℃搅拌5小时，然后加入0.5gpd/c,氢气置换调整压力40-45psi,40-55℃搅拌18小时,过滤，滤液浓缩至1-2倍体积，加入100ml甲基叔丁基醚，过滤得产品，收率89.8％。
实施例27：
在250ml反应瓶中加入10gn-甲基-4-硝基苯胺,50ml二氯甲烷，18.2g碳酸钾以及55ml水，调节温度20-25℃，将12.5g氯乙酰氯滴加至反应瓶中，20-25℃搅拌0.5小时，分去水层，加入15.8gn-甲基哌嗪,20-25℃搅拌5小时，然后加入0.5gpd/c,氢气置换调整压力15-20psi,40-55℃搅拌36小时,过滤，滤液浓缩至1-2倍体积，加入100ml甲基叔丁基醚，过滤得产品，收率85.7％。
实施例28：
在250ml反应瓶中加入10gn-甲基-4-硝基苯胺,50ml二氯甲烷，18.2g碳酸钾以及55ml水，调节温度20-25℃，将12.5g氯乙酰氯滴加至反应瓶中，20-25℃搅拌0.5小时，分去水层，加入15.8gn-甲基哌嗪,20-25℃搅拌5小时，然后加入0.5gpd/c,氢气置换调整压力90-100psi,40-55℃搅拌8小时,过滤，滤液浓缩至1-2倍体积，加入100ml甲基叔丁基醚，过滤得产品，收率91.7％。