本发明属于药物合成领域，具体地，涉及一种减肥药物奥利司他的合成方法。
背景技术：
奥利司他(Orlistat)，化学名为(S)-2-甲酰胺基-4-甲基-戊酸酯(S)-1-[[(2S,3S)-3-己基-4-氧-2-氧杂环丁烷基]-甲基]-十二烷基酯。奥利司他是罗氏公司开发的新型减肥药物，其通过胃和小肠内的胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性丝氨酸部位结合形成共价键，使脂肪酶失去活性，阻止十五中脂肪分解、吸收和利用，从而达到减肥的目的。与其他减肥药相比，其优势在于奥利司他不作用与神经系统，不进入血液，不抑制食欲。
目前，奥利司他的制备主要分为两种，一为微生物发酵得到奥利司他中间体(尼泊司他汀)，然后经氢化得到奥利司他；二为化学全合成法，由于奥利司他分子复杂且带有手性中心，反应步骤多，收率低，不利于工业化生产。因此，目前仍以第一种作为奥利司他生产的主要方式，主要研发焦点在于微生物发酵，包括军中筛选、发酵条件的优化以及后续产物纯化等，但是该方法中关键后续氢化反应，由于采用常规的Pd/C催化加氢，副产物较多，反应收率仅在50～60％左右。
鉴于上述现有的方法中存在的问题，本领域仍需更好的制备奥利司他的方法，特别是条件温和、方法简单并且收率高的制备奥利司他中间体的方法。
技术实现要素：
本发明的目的在于克服现有的制备奥利司他过程中氢化反应时间长，收率低的缺陷，提供一种反应时间短、步骤简单且收率高的奥利司他的合成方法。
为了实现上述目的，本发明提供一种奥利司他的合成方法，该合成方法包括：在(R,R)-(-)-N,N'-双(3,5-二叔丁基亚水杨基)-1,2-环己基二胺钴存在下，氯化亚铜催化尼泊司他汀与硼氢化钠发生还原反应得到奥利司他。
本发明提供的奥利司他的合成方法，优选地，尼泊司他汀与硼氢化钠、(R,R)-(-)-N,N'-双(3,5-二叔丁基亚水杨基)-1,2-环己基二胺钴、氯化亚铜的摩尔用量比例为1：3～5：0.01～0.08：0.1～0.3。进一步优选地，尼泊司他汀与硼氢化钠、(R,R)-(-)-N,N'-双(3,5-二叔丁基亚水杨基)-1,2-环己基二胺钴、氯化亚铜的摩尔用量比例为1：3～5：0.05～0.08：0.2～0.3。
在本发明中，为了减少副反应的发生，优选情况下，还原反应在较低温条件下进行，例如，反应温度为10～20℃，在此条件下，还原反应2～4小时即可完成，反应速度快。对于反应的溶剂并没有特别的限定，例如乙腈、四氢呋喃等。
在本发明中，为了减少空气对催化剂以及还原反应的影响，所述还原反应都在保护气体存在下进行，所述保护气体可以为氮气、氦气或氩气。
本发明提供的奥利司他的合成方法，还原反应后的后处理并没有特殊，例如，反应结束后，冰水淬灭，过滤，滤液减压浓缩得到奥利司他。
在本发明中，氯化亚铜作为催化剂，促进还原反应的进行，而(R,R)-(-)-N,N'-双(3,5-二叔丁基亚水杨基)-1,2-环己基二胺钴能够稳定硼氢化钠，使得尼泊司他汀中的双键外的基团，例如酯基、酰胺等不会受到影响，从而实现本发明提高还原效率以及还原收率的目的。
在本发明中，该方法还可以包括将得到的奥利司他进行精制的步骤，具体地，将得到的奥利司他溶于二氯甲烷/石油醚混合溶剂(体积比1:20)，然后加热至60～80℃搅拌10～20min，趁热过滤，滤液自然冷却，抽滤，真空干燥得到精制的奥利司他。精制后的奥利司他HPLC纯度达到99.5％以上。
在本发明中，还原反应过程中可以通过本领域常规的方法对反应进行监测跟踪，例如TLC、LCMS、GCMS等，反应完毕指TLC监测到非过量原料已消失或者LCMS、GCMS中不过量原料剩余小于2％。
本发明提供的奥利司他的合成方法，反应速度更快，反应收率有效提高；采用(R,R)-(-)-N,N'-双(3,5-二叔丁基亚水杨基)-1,2-环己基二胺钴作为还原剂的稳定剂，副反应更少，产物纯化更加容易，适合工业扩大化生产。
本发明的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不是对本发明的保护范围的进一步限定。
实施例1
奥利司他的合成
氮气保护下，将尼泊司他汀9.8g、(R,R)-(-)-N,N'-双(3,5-二叔丁基亚水杨基)-1,2-环己基二胺钴0.7g、氯化亚铜0.6g以及30ml乙腈加入到反应烧瓶中，开启搅拌，调整温度为20℃，然后分三批加入硼氢化钠2.3g搅拌反应2～4小时，反应完毕，将反应液倾入冰水中淬灭反应，二氯甲烷萃取，水洗，有机相减压浓缩得到奥利司他。将得到的奥利司他溶于二氯甲烷/石油醚混合溶剂(体积比1:20)，然后加热至80℃搅拌10～20min，趁热过滤，滤液自然冷却，抽滤，真空干燥得到精制的奥利司他9.3g，收率为94.3％，HPLC纯度99.56％。
实施例2
奥利司他的合成
氮气保护下，将尼泊司他汀9.8g、(R,R)-(-)-N,N'-双(3,5-二叔丁基亚水杨基)-1,2-环己基二胺钴0.6g、氯化亚铜0.6g以及30ml乙腈加入到反应烧瓶中，开启搅拌，调整温度为15℃，然后分三批加入硼氢化钠3g搅拌反应2～4小时，反应完毕，将反应液倾入冰水中淬灭反应，二氯甲烷萃取，水洗，有机相减压浓缩得到奥利司他。将得到的奥利司他溶于二氯甲烷/石油醚混合溶剂(体积比1:20)，然后加热至70℃搅拌10～20min，趁热过滤，滤液自然冷却，抽滤，真空干燥得到精制的奥利司他9.4g，收率为95.2％，HPLC纯度99.66％。
实施例3
奥利司他的合成
氮气保护下，将尼泊司他汀9.8g、(R,R)-(-)-N,N'-双(3,5-二叔丁基亚水杨基)-1,2-环己基二胺钴0.9g、氯化亚铜0.4g以及30ml乙腈加入到反应烧瓶中，开启搅拌，调整温度为10℃，然后分三批加入硼氢化钠3.8g搅拌反应2～4小时，反应完毕，将反应液倾入冰水中淬灭反应，二氯甲烷萃取，水洗，有机相减压浓缩得到奥利司他。将得到的奥利司他溶于二氯甲烷/石油醚混合溶剂(体积比1:20)，然后加热至80℃搅拌10～20min，趁热过滤，滤液自然冷却，抽滤，真空干燥得到精制的奥利司他9.4g，收率为94.5％，HPLC纯度99.76％。
实施例4
奥利司他的合成
氮气保护下，将尼泊司他汀9.8g、(R,R)-(-)-N,N'-双(3,5-二叔丁基亚水杨基)-1,2-环己基二胺钴0.2g、氯化亚铜0.6g以及30ml乙腈加入到反应烧瓶中，开启搅拌，调整温度为20℃，然后分三批加入硼氢化钠2.3g搅拌反应2～4小时，反应完毕，将反应液倾入冰水中淬灭反应，二氯甲烷萃取，水洗，有机相减压浓缩得到奥利司他。将得到的奥利司他溶于二氯甲烷/石油醚混合溶剂(体积比1:20)，然后加热至80℃搅拌10～20min，趁热过滤，滤液自然冷却，抽滤，真空干燥得到精制的奥利司他8.9g，收率为90.1％，HPLC纯度99.40％。
实施例5
奥利司他的合成
氮气保护下，将尼泊司他汀9.8g、(R,R)-(-)-N,N'-双(3,5-二叔丁基亚水杨基)-1,2-环己基二胺钴0.1g、氯化亚铜0.2g以及30ml乙腈加入到反应烧瓶中，开启搅拌，调整温度为10℃，然后分三批加入硼氢化钠3.7g搅拌反应2～4小时，反应完毕，将反应液倾入冰水中淬灭反应，二氯甲烷萃取，水洗，有机相减压浓缩得到奥利司他。将得到的奥利司他溶于二氯甲烷/石油醚混合溶剂(体积比1:20)，然后加热至80℃搅拌10～20min，趁热过滤，滤液自然冷却，抽滤，真空干燥得到精制的奥利司他8.5g，收率为86.7％，HPLC纯度99.22％。
对比例1
氮气保护下，将尼泊司他汀9.8g、氯化亚铜0.6g以及30ml乙腈加入到反应烧瓶中，开启搅拌，调整温度为10～20℃，然后分三批加入硼氢化钠2.3g搅拌反应2～4小时，反应完毕，将反应液倾入冰水中淬灭反应，二氯甲烷萃取，水洗，有机相减压浓缩得到奥利司他。反应液监控到疑似酯基开环副产物(MS-ESI，510.75、511.77)将得到的奥利司他溶于二氯甲烷/石油醚混合溶剂(体积比1:20)，然后加热至80℃搅拌10～20min，趁热过滤，滤液自然冷却，抽滤，真空干燥得到精制的奥利司他5.8g，收率为58.7％，HPLC纯度99.02％。
对比例2
氮气保护下，将尼泊司他汀9.8g、(R,R)-(-)-N,N'-双(3,5-二叔丁基亚水杨基)-1,2-环己基二胺钴0.7g以及30ml乙腈加入到反应烧瓶中，开启搅拌，调整温度为15℃，然后分三批加入硼氢化钠2.3g搅拌反应12小时，反应完毕，将反应液倾入冰水中淬灭反应，二氯甲烷萃取，水洗，有机相减压浓缩得到奥利司他。将得到的奥利司他溶于二氯甲烷/石油醚混合溶剂(体积比1:20)，然后加热至80℃搅拌20min，趁热过滤，滤液自然冷却，抽滤，真空干燥得到精制的奥利司他4.4g，收率为44.3％，HPLC纯度97.25％。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。