本发明属于药物化学领域，具体涉及一种硝基咪唑吡喃类化合物PA-824的合成，该化合物为抗结核候选药物。
背景技术：
PA-824是一种硝基咪唑吡喃类化合物，对敏感和耐药结核杆菌均有效，可以杀死处于潜伏期的结核杆菌，并且与一线的抗结核药物无交叉耐药现象。2002年，全球抗结核联盟(TB联盟)和美国国立过敏和传染病研究所达成协议，将PA-824作为新型抗结核药物研究，目前已完成Ⅱ期临床(结果尚未公布)，同时作为活性成分与莫西沙星、吡嗪酰胺组成新的复方制剂-PaMZ，目前也处于Ⅱ期临床。
PA-824，淡黄色结晶性粉末，分子式为：C13H12N3O5F3，分子量为：359.26。1997年，Pathogenesis公司发明了PA-824的第一条合成路线，合成线路采用了硅保护基以及大量的四丁基氟化铵等试剂，价格高昂。2007年，Orita研究组对第一条路线的第一步反应进行改进，选用无溶剂反应，收率显著提高，但硅保护基的使用导致合成成本较高和去保护基成环反应比较困难。2009年Palmer研究组报道了一条副产物较多的合成线路，使用极少。2010年Sorensen研究组以2-氯-4-硝基咪唑为原料的五步合成路线，路线的整体收率不高。2010年上海阳帆公司报道了以2,4-二硝基咪唑(该化合物需通过3步反应制备)为原料的合成线路，以及2014年专利“抗结核候选药物PA-824的合成方法”(申请号201410372448.6)公开的合成方法，虽然合成路线的收率得到显著提高，但仍需要使用易爆炸原料2,4-二硝基咪唑，不利于规模化生产。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种硝基咪唑吡喃类抗结核候选药物PA-824的合成方法，对现有的PA-824的合成方法进行改进，避免使用易爆炸原料2,4-二硝基咪唑，开发出一条简单易行、操作简单、反应步骤少、易于规模化制备的新方法，通过四步反应实现PA-824的合成。
本发明的实现过程如下：
一种硝基咪唑吡喃类抗结核候选药物PA-824的合成方法，包括如下步骤：
(1)4-硝基咪唑与(S)-(+)-缩水甘油丁酸酯进行亲核开环反应得到化合物1；
(2)化合物1与4-三氟甲氧基溴苄反应，得到化合物2；
(3)化合物2脱酯保护基得到化合物3；
(4)化合物3在过渡金属的催化下进行分子内碳氢键活化烷氧化反应，得到PA-824。
上述步骤(1)中，氮气保护下，在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，4-硝基咪唑和(S)-(+)-缩水甘油丁酸酯进行亲核开环反应得到化合物1，反应温度为60～80℃，反应时间为48～96h，4-硝基咪唑与(S)-(+)-缩水甘油丁酸酯用量的摩尔比为1∶(1～2)。
上述步骤(2)中，氮气保护下，在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中加入化合物1和4-三氟甲氧基溴苄，然后在-10～0℃条件下加入氢化钠NaH，加完后升温至20～25℃，反应3h得到化合物2，化合物1与4-三氟甲氧基溴苄、NaH用量的摩尔比为1∶(1～2)∶1。
上述步骤(3)中，化合物2在碳酸钾的作用下进行酯水解反应得到化合物3，反应溶剂为甲醇，反应温度为20～25℃，反应时间为2h，化合物2与碳酸钾的摩尔比为1∶(2～4)。
上述步骤(4)中，在甲苯中，化合物3在CuCl催化和过氧化二叔丁基氧化的作用下反应得到最终产物PA-824，反应温度为80～100℃，反应时间为8～12h，化合物3与过氧化二叔丁基、CuCl用量的摩尔比为1∶(2～4)∶(0.05～0.5)。
本发明的优点：以4-硝基咪唑为原料制备咪唑吡喃类抗结核候选药物PA-824，原料易得，避免使用易爆炸原料，工艺路线操作简单易控制、纯化方便、易于规模化制备。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明：本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细地实施方式和过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1：
一种硝基咪唑吡喃类抗结核候选药物PA-824的合成方法，其步骤如下：
(1)在DMF中，摩尔比为1∶1.2的4-硝基咪唑与(S)-(+)-缩水甘油丁酸酯进行亲核开环反应得到化合物1：
氮气保护下，将76.5g(0.531mol)(S)-(+)-缩水甘油丁酸酯和400mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)加入到1000mL三颈瓶中，加入50.0g(0.442mol)固体粉末4-硝基咪唑，混合均匀后升温至70℃反应72h，TLC检测原料点消失，将反应液倒入400mL 20℃水中，水层用600mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤一次，无水硫酸镁干燥，过滤，减压除去溶剂，用硅胶(200-300目)柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1，体积比)得到88.7g浅黄色油状化合物1，产率78％。
(2)在DMF中，化合物1与4-三氟甲氧基溴苄在NaH作用下反应，摩尔比为1∶1.2：1，得到化合物2：
氮气保护下，将化合物1(88.7g,0.345mol)溶于760mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加入105.6g(0.414mol)4-三氟甲氧基溴苯，冷却至0℃后分批加入13.8g(0.345mol)氢化钠，加完之后升温至25℃反应3h，TLC检测原料点消失。用800mL 20℃水淬灭反应，水层用800mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤一次，无水硫酸镁干燥，过滤，减压除去溶剂，用硅胶(200-300目)柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝2∶3，体积比)得到122.0g化合物2，产率82％。
(3)在CH3OH中，化合物2在的K2CO3作用下进行酯水解反应，摩尔比为1∶3，得到化合物3：
将化合物2(122.0g,0.283mol)溶于620mL甲醇中，加入117.3g(0.848mol)碳酸钾，25℃下反应2h，TLC检测原料点消失。过滤，80mL乙酸乙酯冲洗滤饼层，滤液减压除去后得到化合物3的粗品92.0g，无需纯化，直接进行下一步反应。
(4)在甲苯中，摩尔比为0.5∶3的CuCl和过氧化二叔丁基的作用下，化合物3发生分子内碳氢键烷氧化反应得到最终产物PA-824：
室温下，向反应瓶中加入化合物3(92.0g,0.256mol)，12.6g(0.127mol)氯化亚铜和2100mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，搅拌下向反应体系中加入111.7g(0.768mol)过氧化二叔丁基(DBTP)，反应体系加热到80℃密闭反应12h。TLC检测显示原料反应完全。用2000mL 20℃水淬灭反应，水层用900mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤一次，无水硫酸镁干燥，过滤，减压除去溶剂，用硅胶(200-300目)柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1，体积比)得到75.9g浅黄色固体，产率83％。HPLC测定纯度大于99％，色谱条件为——色谱柱：Diamonsil 5μm C18(2),250×4.6mm；检测波长：321nm；流动相：乙腈:水＝30:70；流速：1.0mL/min。m.p.:149～150℃；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.13-4.26(m,3H),4.37(d,J＝11.2Hz,1H),4.60-4.67(m,2H),4.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.21(d,J＝7.6Hz,2H),7.38(d,J＝8.4Hz,2H),7.43(s,1H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ47.58,65.50,67.19,70.21,115.23,119.10,121.60,129.12,135.19,143.63,147.08,149.13.HRMS(ESI)Calcd.for C15H14F3N2O5(M++H):359.0855,Found:359.0893.
实施例2
一种硝基咪唑吡喃类抗结核候选药物PA-824的合成方法，其步骤如下：
(1)在DMF中，摩尔比为1∶1的4-硝基咪唑与(S)-(+)-缩水甘油丁酸酯进行亲核开环反应得到化合物1：
氮气保护下，将63.7g(0.442mol)(S)-(+)-缩水甘油丁酸酯和400mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)加入到1000mL三颈瓶中，加入50.0g(0.442mol)固体粉末4-硝基咪唑，混合均匀后升温至80℃反应48h，TLC检测原料点消失，将反应液倒入400mL 20℃水中，水层用600mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤一次，无水硫酸镁干燥，过滤，减压除去溶剂，用硅胶(200-300目)柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1，体积比)得到79.6g浅黄色油状化合物1，产率70％。
(2)在DMF中，化合物1与4-三氟甲氧基溴苄在NaH作用下反应，摩尔比为1∶1.0∶1，得到化合物2：
氮气保护下，将化合物1(79.6g,0.309mol)溶于680mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加入78.8g(0.309mol)4-三氟甲氧基溴苯，冷却至0℃后分批加入12.4g(0.309mol)氢化钠，加完之后升温至20℃反应3h，TLC检测原料点消失。用700mL 20℃水淬灭反应，水层用700mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤一次，无水硫酸镁干燥，过滤，减压除去溶剂，用硅胶(200-300目)柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝2∶3，体积比)得到103.9g化合物2，产率78％。
(3)在CH3OH中，化合物2在K2CO3作用下进行酯水解反应，摩尔比为1∶2，得到化合物3：
将化合物2(103.9g,0.241mol)溶于520mL甲醇中，加入66.6g(0.482mol)碳酸钾，22℃反应2h，TLC检测原料点消失。过滤，80mL乙酸乙酯冲洗滤饼层，滤液减压除去后得到化合物3的粗品78.3g，无需纯化，直接进行下一步反应。
(4)在甲苯中，摩尔比为0.1∶2的CuCl和过氧化二叔丁基的作用下，化合物3发生分子内碳氢键烷氧化反应得到最终产物PA-824：
室温下，向反应瓶中加入化合物3(78.3g,0.217mol)，2.1g(0.0217mol)氯化亚铜和1700mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，搅拌下向反应体系中加入63.4g(0.433mol)过氧化二叔丁基(DBTP)，反应体系加热到90℃密闭反应10h。TLC检测显示原料反应完全。用1500mL 20℃水淬灭反应，水层用800mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤一次，无水硫酸镁干燥，过滤，减压除去溶剂，用硅胶(200-300目)柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1，体积比)得到61.5g浅黄色固体，产率79％。HPLC测定纯度大于99％，色谱条件为——色谱柱：Diamonsil 5μm C18(2),250×4.6mm；检测波长：321nm；流动相：乙腈:水＝30:70；流速：1.0mL/min。m.p.:149～150℃。
实施例3
一种硝基咪唑吡喃类抗结核候选药物PA-824的合成方法，其步骤如下：
(1)在DMF中，摩尔比为1∶2的4-硝基咪唑与(S)-(+)-缩水甘油丁酸酯进行亲核开环反应得到化合物1：
氮气保护下，将127.4g(0.884mol)(S)-(+)-缩水甘油丁酸酯和400mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)加入到1000mL三颈瓶中，加入50.0g(0.442mol)固体粉末4-硝基咪唑，混合均匀后升温至60℃反应96h，TLC检测原料点消失，将反应液倒入400mL 20℃水中，水层用600mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤一次，无水硫酸镁干燥，过滤，减压除去溶剂，用硅胶(200-300目)柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1，体积比)得到92.1g浅黄色油状化合物1，产率81％。
(2)在DMF中，化合物1与4-三氟甲氧基溴苄在NaH作用下反应，摩尔比为1∶2.0∶1，得到化合物2：
氮气保护下，将化合物1(92.1g,0.358mol)溶于960mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加入182.6g(0.716mol)4-三氟甲氧基溴苯，冷却至-10℃后分批加入14.3g(0.358mol)氢化钠，加完之后升温至25℃反应3h，TLC检测原料点消失。用900mL 20℃水淬灭反应，水层用900mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤一次，无水硫酸镁干燥，过滤，减压除去溶剂，用硅胶(200-300目)柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝2∶3，体积比)得到129.7g化合物2，产率84％。
(3)在CH3OH中，化合物2在K2CO3作用下进行酯水解反应，摩尔比为1∶4，得到化合物3：
将化合物2(129.7g,0.300mol)溶于620mL甲醇中，加入166.2g(1.20mol)碳酸钾，20℃反应2h，TLC检测原料点消失。过滤，80mL乙酸乙酯冲洗滤饼层，滤液减压除去后得到化合物3的粗品95.3g，无需纯化，直接进行下一步反应。
(4)在甲苯中，摩尔比为0.05∶4的CuCl和过氧化二叔丁基的作用下，化合物3发生分子内碳氢键烷氧化反应得到最终产物PA-824：
室温下，向反应瓶中加入化合物3(95.3g,0.264mol)，1.31g(0.0132mol)氯化亚铜和2100mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，搅拌下向反应体系中加入154.4g(1.056mol)过氧化二叔丁基(DBTP)，反应体系加热到100℃密闭反应8h。TLC检测显示原料反应完全。用2000mL 20℃水淬灭反应，水层用900mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤一次，无水硫酸镁干燥，过滤，减压除去溶剂，用硅胶(200-300目)柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1，体积比)得到75.8g浅黄色固体，产率80％。HPLC测定纯度大于99％，色谱条件为——色谱柱：Diamonsil 5μm C18(2),250×4.6mm；检测波长：321nm；流动相：乙腈:水＝30:70；流速：1.0mL/min。m.p.:149～150℃。