本发明涉及一种4-甲硫丁基硫氰酸酯的化学合成方法，尤其是涉及一种以1,4-二卤(异二卤)丁烷、含水甲硫醇钠为初始原料的4-甲硫丁基硫氰酸酯的合成方法。
背景技术：
4-甲硫丁基硫氰酸酯，其分子式为C6H11NS2，相对分子质量为161.28，淡黄色液体，其结构式如下：
4-甲硫丁基硫氰酸酯由以甲硫氨酸为主要前体生成的芥子油苷水解而成，这类芥子油苷占已知芥子油苷的近1/3，绝大多数分布在十字花科植物中，极少量分布在山柑科，其中4-甲硫丁基硫芥子油苷是其重要的一类，它可通过黑芥子酶的作用水解为腈、异硫氰酸酯和硫氰酸酯。芥子油苷-黑芥子酶系统是植物重要的防御系统，研究表明，芥子油苷及其代谢产物对潜在的敌害(括昆虫和草食动物乃至人类的伤害、病原体的侵染、植物之间的相互竞争和协同进化等等)能产生一系列的防御作用，如产生直接的毒性、抑制生长或者使适口性差、降低食物效率、引起甲状腺肿和肝损伤或坏死、减少病原体侵染后造成的伤害甚至直接杀死病原体、通过化感作用抑制竞争植物生长等。水解产物中的硫氰酸酯对谷蠢的毒性较大，对几种鳞翅目幼虫有毒害作用，作为硫氰酸酯中重要成员的4-甲硫丁基硫氰酸酯在植物防御系统中的作用确切，具有潜在的绿色农药应用前景。
M.Schlüter最早于1972年从芝麻菜种子中分离到4-甲硫丁基硫氰酸酯，Cole R A于1976年从庭荠中也分离出这种化合物，由于其在植物中的含量极微，分离纯化也较困难，全化学合成能为其后续研究与应用的提供良好的物质基础。1986年，Benn以氟代硫酸的锍盐和硫氰酸钾首次全化学合成了4-甲硫丁基硫氰酸酯，但是氟代硫酸的锍盐本身制备较复杂，另外环状锍盐生成脂肪硫氰酸酯产率极低。我们发展了一种以1,4-二卤(异二卤)丁烷、甲硫醇钠为原料首先合成1-卤-4甲硫基丁烷，然后与硫氰酸钠反应生成目标化合物的两步反应法，结果满意。
技术实现要素：
本发明要解决的技术问题是，克服现有技术不足，提供一种合成操作简单、兼顾成本与产率、适用于工业化生产的新合成方法。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是，一种4-甲硫丁基硫氰酸酯的合成方法，具体是由1,4-二卤(异二卤)丁烷和含水甲硫醇钠为初始原料制备4-甲硫丁基硫氰酸酯，反应路线如下：
(1)1-卤-4-氯丁烷与含水甲硫醇钠在有机溶剂中反应，得中间体I；
(2)中间体Ⅰ溶于有机溶剂加入硫氰酸盐反应得产物4-甲硫丁基硫氰酸酯II；
具体地，本发明的合成方法如下：
(1)将一定量的1,4-二卤(异二卤)丁烷、含水甲硫醇钠溶于有机溶剂，置0℃冰浴中搅拌，自然升温至室温，总反应时8～32h。停止搅拌，真空低温旋蒸去除有机溶剂，以萃取剂连续萃取3次，经水洗、干燥萃取液，滤除不溶物。真空低温旋蒸去除有萃取剂，得具有强烈芥末气味的无色油状物，为中间体Ⅰ，结构如下：
(2)将中间体Ⅰ、硫氰酸盐加入圆底烧瓶，以有机溶剂为溶媒，搅拌反应，2～10h内升温至20～60℃，此后维持在45～80℃。总反应时间不小于16～32h，反应液出现大量白色浑浊，反应停止后滤除不溶物，真空旋蒸去除有机溶剂，出现大量肉红色固体，以强极性和弱极性溶剂共同作用于残留物，分取弱极性溶剂层，无水硫酸钠干燥，真空旋蒸去除弱极性溶剂，得淡黄色油状物，硅胶柱层析(洗脱剂为三种溶剂混合物)纯化产物，得淡黄色、具有强烈不愉快气味的目标产物II，经GC-MS、1H-NMR、13C-NMR确认，产物为4-甲硫丁基硫氰酸酯，结构如下：
上述步骤(1)中1,4-二卤(异二卤)丁烷中的卤素原子为氯、溴、碘中的任何一种。
上述步骤(1)中含水甲硫醇钠的纯度为35～75％。
上述步骤(1)中1,4-二卤(异二卤)丁烷、甲硫醇钠固体的物质的量比值为1:0.7～1.4。
上述步骤(1)中总反应时间为8～32h，优选14～26h。
上述步骤(1)中有机溶剂为乙酸乙酯、无水乙醇、二甲基甲酰胺中的任何一种。
上述步骤(1)中萃取剂和步骤(3)中的有机溶剂为乙酸乙酯、正己烷、石油醚、乙醚中的任何一种。
上述步骤(1)中水洗干燥步骤为：用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠水洗3次、无水硫酸钠干燥。
上述步骤(2)中，硫氰酸盐为硫氰酸钠、硫氰酸钾或硫氰酸铵中的任何一种。
上述步骤(2)中，有机溶剂为无水乙腈或二甲基甲酰胺中的任何一种。
上述步骤(2)中初始升温时间为2～10h，维持温度为45～80℃，总反应时间不小于16～32h。
上述步骤(2)中强极性溶剂为饱和食盐水或饱和氯化钾中的任何一种，弱极性溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯中的任何一种。
上述步骤(2)中柱层析洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯：丙酮＝(16～32):1:1。
本发明合成步骤简单，首步无需对中间产物进行分离纯化，使用试剂价格低廉，特别是使用了含水甲硫醇钠，使成本得到极大降低。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明做进一步详细说明。
实施例1
(1)将4.75g 1,4-二溴丁烷(22.0mmol)溶于50ml无水乙醇，加入500ml圆底烧瓶，置0℃冰浴中搅拌，用恒压滴液漏斗缓慢滴入含3.33g50％的甲硫醇钠(23.8mmol)无水乙醇液，自然升温至室温，过夜，总反应时长不低于25h。停止搅拌，真空低温旋蒸去除乙醇，以正己烷连续萃取3次，以无水硫酸钠干燥萃取液，滤除不溶物。真空低温旋蒸去除正己烷，得具有强烈芥末气味的无色油状物3.86g，GC-MS测定中间体含量约为85％，中间体产率约为81.4％。质谱数据(GC-MS，EI)：182.1，135.1，103.1，75.1，61.1，55.2；氢谱数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.48(t,J＝6.5Hz,2H),2.53(t,J＝7.1Hz,2H),2.10(s,3H),1.96–1.90(m,2H),1.80–1.67(m,2H)；碳谱数据：13C NMR(600MHz,CDCl3)δ33.62(s),33.16(s),27.43(s),25.69(s),15.33(s)。
(2)将第一步中间体3.86g(含1-溴-4-甲硫基丁烷17.91mmol)、硫氰酸钠2.18g(26.9mmol)加入500ml圆底烧瓶，以150ml无水乙腈为溶媒，搅拌反应，4h内升温至50℃，此后维持在57-62℃。总反应时间不小于25h，反应液出现大量白色浑浊，反应停止后滤除不溶物，真空旋蒸去除乙腈，出现大量肉红色固体，以二氯甲烷和饱和食盐水共同作用于残留物，分取二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，真空旋蒸去除二氯甲烷，得淡黄色油状物，硅胶柱层析(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯：丙酮＝23:1:1)纯化产物，得淡黄色、具有强烈不愉快气味的目标产物1.39g(8.10mmol)，GC-MS测定终产物含量约为93.8％，产率约为45.2％。质谱数据(GC-MS，EI)：161.1，115.1，103.1，87.1，74.1，61.1，55.2；氢谱数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.99(t,J＝7.2Hz,2H),2.55(t,J＝7.1Hz,2H),2.11(s,3H),2.00–1.92(m,2H),1.83–1.71(m,2H)；碳谱数据：13C NMR(400MHz,CDCl3)δ112.15(s),33.66(s),33.34(s),28.82(s),27.16(s),15.51(s)。
实施例2
(1)将3.53g1-溴-4-氯丁烷(20.6mmol)溶于50ml无水乙醇，加入500ml圆底烧瓶，置0℃冰浴中搅拌，用恒压滴液漏斗缓慢滴入含3.11g50％的甲硫醇钠(22.2mmol)无水乙醇液，自然升温至室温，过夜，总反应时长不低于24h。停止搅拌，真空低温旋蒸去除乙醇，以正己烷连续萃取3次，以无水硫酸钠干燥萃取液，滤除不溶物。真空低温旋蒸去除正己烷，得具有强烈芥末气味的无色油状物2.69g，GC-MS测定中间体含量约为81％，中间体产率约为76.3％。质谱数据(GC-MS，EI)：138.1，103.1，91.1，75.1，61.1，55.2；氢谱数据：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.57(t,J＝6.5Hz,2H),2.53(t,J＝7.1Hz,2H),2.10(s,3H),1.91–1.85(m,2H),1.81–1.69(m,2H)；碳谱数据：13C NMR(600MHz,CDCl3)δ44.55(s),33.35(s),31.38(s),26.14(s),15.35(s)。
(2)将第一步中间体2.69g(含1-氯-4-甲硫基丁烷15.7mmol)、硫氰酸钠1.91g(24mmol)加入500ml圆底烧瓶，以150ml无水乙腈为溶媒，搅拌反应，6h内升温至45℃，此后维持在55-60℃。总反应时间不小于24h，反应液出现大量白色浑浊，反应停止后滤除不溶物，真空旋蒸去除乙腈，出现大量肉红色固体，以二氯甲烷和饱和食盐水共同作用于残留物，分取二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，真空旋蒸去除二氯甲烷，得淡黄色油状物，硅胶柱层析(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯：丙酮＝25:1:1)纯化产物，得淡黄色、具有强烈不愉快气味的目标产物1.04g(6.48mmol)，GC-MS测定终产物含量约为98.4％，产率约为41.3％。质谱数据(GC-MS，EI)：161.1，115.1，103.1，87.1，74.1，61.1，55.2；氢谱数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.99(t,J＝7.2Hz,2H),2.55(t,J＝7.1Hz,2H),2.11(s,3H),2.00–1.92(m,2H),1.83–1.71(m,2H)；碳谱数据：13C NMR(400MHz,CDCl3)δ112.15(s),33.66(s),33.34(s),28.82(s),27.16(s),15.51(s)。
实施例3
(1)将10.6g1-溴-4-氯丁烷(61.8mmol)溶于100ml无水乙醇，加入500ml圆底烧瓶，置0℃冰浴中搅拌，用恒压滴液漏斗缓慢滴入含9.41g50％的甲硫醇钠(67.2mmol)无水乙醇液，自然升温至室温，过夜，总反应时长不低于20h。停止搅拌，真空低温旋蒸去除乙醇，以正己烷连续萃取3次，以无水硫酸钠干燥萃取液，滤除不溶物。真空低温旋蒸去除正己烷，得具有强烈芥末气味的无色油状物7.83g，GC-MS测定中间体含量约为78.2％，中间体产率约为71.5％。质谱数据(GC-MS，EI)：138.1，103.1，91.1，75.1，61.1，55.2；氢谱数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.57(t,J＝6.5Hz,2H),2.53(t,J＝7.1Hz,2H),2.10(s,3H),1.91–1.85(m,2H),1.81–1.69(m,2H)；碳谱数据：13C NMR(600MHz,CDCl3)δ44.55(s),33.35(s),31.38(s),26.14(s),15.35(s)。
(2)将第一步中间体7.83g(含1-氯-4-甲硫基丁烷44.19mmol)、硫氰酸铵5.04g(66.3mmol)加入500ml圆底烧瓶，以200ml无水乙腈为溶媒，搅拌反应，4h内升温至40℃，此后维持在60-65℃。总反应时间不小于28h，反应液出现大量白色浑浊，反应停止后滤除不溶物，真空旋蒸去除乙腈，出现大量肉红色固体，以二氯甲烷和饱和食盐水共同作用于残留物，分取二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，真空旋蒸去除二氯甲烷，得淡黄色油状物，硅胶柱层析(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯：丙酮＝24:1:1)纯化产物，得淡黄色、具有强烈不愉快气味的目标产物3.74g(22.32mmol)，GC-MS测定终产物含量约为96.2％，产率约为50.5％。质谱数据(GC-MS，EI)：161.1，115.1，103.1，87.1，74.1，61.1，55.2；氢谱数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.99(t,J＝7.2Hz,2H),2.55(t,J＝7.1Hz,2H),2.11(s,3H),2.00–1.92(m,2H),1.83–1.71(m,2H)；碳谱数据：13C NMR(400MHz,CDCl3)δ112.15(s),33.66(s),33.34(s),28.82(s),27.16(s),15.51(s)。