本发明涉及一种美罗培南三水合物的合成方法，属于碳青霉烯抗生素合成技术领域。
背景技术：
美罗培南，又称美洛培南，化学名称为3-[5-[(二甲氨基)羰基]-3-吡咯烷基]硫代]-6-(1-羟乙基)-4-甲基-7-氧代-1-杂氮双环[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸，结构式如下：
美罗培南是日本住友制药株式会社(Sumitomo Pharmaceuticals Co.,Ltd)首先开发的第二代碳青霉烯类抗生素，以美罗培南三水合物形式于1995年1月以商品名Merrem(美平)上市。它是第一个能单独用药的碳青霉烯类抗生素。美罗培南由于在结构的C-1位上引入了一个甲基，这个甲基对肾脱氢肽酶-1(DHP-1)由抵抗力，因而，其无需与DHP-1抑制剂联用，可以单独用药。美罗培南具有广谱抗革兰阳性和阴性菌的作用，该药对中枢神经系统及肾脏都很安全，增强了对革兰阴性杆菌，特别对铜绿假单胞菌(PA)的抗菌活性。它的抗菌谱几乎包括了临床上所有的有意义的致病菌，是目前治疗重症及多重耐药菌感染的首选药物之一。
目前，保护美罗培南(Ⅰ)脱对硝基苄基、对硝基苄氧甲酰基是生产美罗培南产品必经的步骤之一，目前该步反应通常做法是催化氢化：在有机溶剂或含水的有机溶剂中于碱存在下，通过铑催化或钯催化和氢气还原作用脱去对硝基苄基、对硝基苄氧甲酰基，从而得到美罗培南产品(Ⅱ)。催化氢化必须在高压下进行，对设备和操作要求均较高，且准备反应时间长，重复收率低。
EP0126587A1首次公开了美罗培南及其制备方法，是以保护美罗培南为原料，以钯碳为催化剂，在吗啉代丙烷磺酸(MOPS)缓冲液(pH7.0)以及四氢呋喃和乙醇溶媒体系中进行氢化脱保护得到的。反应完毕，反应液过滤、蒸除有机溶剂、洗涤、再蒸除有机溶剂后经大孔吸附树脂CHP-20P纯化，得到美罗培南。
该方法的缺点在于，使用了MOPS缓冲依然，且由于反应物和产物均溶于反应液中，反应速度快，降解物多，反应后还要出去除去缓冲剂及其它杂质，需要进行柱层析分离，操作繁琐，收率低且纯度差。使用氢气还原，对设备和操作要求高。
CN19950404A在EP0126587A1基础上使用水和水不相容的有机溶剂为反应溶媒，简化了工艺步骤，但后续仍需要分相等步骤，而且溶液中溶有部分钯络合物，造成产品重金属超标。还是采用氢气还原，设备问题仍然存在。
CN1948312A在EP0126587A1基础上使用水和水溶性有机溶剂为反应溶媒，但反应物和产物均溶于反应液中，反应速度快，降解物多问题仍然存在。同样适用氢气还原，设备问题仍然存在。
CN102731504A在EP0126587A1基础上使用水作为单一溶媒，解决了反应溶媒对催化剂的溶解问题，降低了产品降解，但是仍然使用氢气还原，设备问题仍让存在。
CN102372715A使用了非氢还原剂，但是仍然使用有N-甲基吗啉和乙酸的缓冲液体系，并使用四氢呋喃等有机溶剂，后续步骤仍需分相，操作麻烦。
因此，为解决现有技术中存在的难题，亟待找到一条成本低廉，工艺简单，收率和纯度均较高，且适合规模化生产的切实可行的合成路线。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种美罗培南三水合物的合成方法，其成本低，不但解决了反应溶媒对催化剂的溶解问题，而且具有设备投资省、操作简单、反应条件温和、选择性好、工艺稳定、收率高等优点，适合工业化生产。
本发明所述的美罗培南三水合物的合成方法，是以保护美罗培南(Ⅰ)为原料，以单一溶剂水为反应溶媒，在碱和催化剂存在的条件下，采用非氢还原剂进行脱保护反应，制得目标产物美罗培南三水化合物(Ⅱ)；
所述保护美罗培南(Ⅰ)和美罗培南三水化合物(Ⅱ)的结构式分别如下：
所述单一溶剂水的用量为原料保护美罗培南重量的10～30倍。
所述碱为异辛酸钠或醋酸钠，碱的用量为原料保护美罗培南摩尔当量的3～5倍。
所述催化剂为质量百分比浓度5％～10％的钯碳，催化剂为原料保护美罗培南重量的10％～30％。
所述非氢还原剂为甲醛的水溶液；非氢还原剂用量为原料保护美罗培南重量的15％-30％。
所述甲醛的水溶液中甲醛的质量分数为35-45％。
所述反应温度为2～8℃，反应时间为2～5小时。
本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：
针对现有技术中采用复合溶媒造成操作繁琐、收率低且纯度差，使用催化氢化必须在高压下进行，对设备和操作要求均较高，反应时间长，收率低的问题，本发明采用单一溶剂-水作为反应溶媒，成本低，绿色环保，解决了反应溶媒对催化剂的溶解问题，或解决了使用缓冲体系或者有机溶媒的后处理问题，降低了产品降解率，提高了产品纯度；本发明采用非氢还原剂，可在常压下进行，具有成本低、设备投资省、操作简单、反应条件温和、选择性好、工艺稳定、收率高等优点，适合工业化生产，目标产品的摩尔收率高达85％以上，纯度高达99.50％以上。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但其并不限制本发明的实施。
实施例1
在反应瓶中加入纯化水200ml,保护美罗培南20g、异辛酸钠23.80g，10％的钯碳3g,35％甲醛水溶液6g,控温7℃，反应2.5小时，过滤，控温5℃～10℃向滤液中滴加丙酮400ml,降温至0℃，养晶1h,抽滤，滤饼用100ml丙酮淋洗，抽干，30℃～40℃下真空干燥即得美罗培南三水合物粗品10.68g，摩尔收率85.20％，HPLC纯度99.60％。
实施例2
在反应瓶中加入纯化水600ml,保护美罗培南20g、异辛酸钠14.35g，5％的钯碳2g,40％甲醛水溶液4.5g,控温3℃，反应5小时，过滤，控温5℃～10℃向滤液中滴加丙酮400ml,降温至0℃，养晶1h,抽滤，滤饼用100ml丙酮淋洗，抽干，30℃～40℃下真空干燥即得美罗培南三水合物粗品10.69g，摩尔收率85.30％，HPLC纯度99.50％。
实施例3
在反应瓶中加入纯化水400ml,保护美罗培南20g、醋酸钠15.60g，8％的钯碳6g,45％甲醛水溶液3g,控温5℃，反应3小时，过滤，控温5℃～10℃向滤液中滴加丙酮400ml,降温至0℃，养晶1h,抽滤，滤饼用100ml丙酮淋洗，抽干，30℃～40℃下真空干燥即得美罗培南三水合物粗品10.67g，摩尔收率85.10％，HPLC纯度99.80％。
对比例1
在反应瓶中加入四氢呋喃350ml,保护美罗培南20g，10％的钯碳3g,控温5℃，通入氢气至反应瓶内压力1.5MPa,反应6小时，过滤，控温5℃～10℃向滤液中滴加丙酮400ml,降温至0℃，养晶1h,抽滤，滤饼用100ml丙酮淋洗，抽干，30℃～40℃下真空干燥即得美罗培南三水合物粗品8.80g，摩尔收率70.20％，HPLC纯度97.58％。