本发明涉及一种无溶剂无催化剂制备N-芳基酰胺的方法，具体地说，涉及一种取代米氏酸与芳胺在无溶剂和无外加催化剂条件下直接转化制备N-芳基酰胺的方法。
背景技术：
酰胺作为优势结构模块广泛存在于蛋白质等生物分子，天然产物，上市药物和各类中间体，是一类最基本的有机官能团。因此，其合成一直引起化学家们的广泛关注，并已获得了很大的进展。一般地，通过羧酸或其衍生物与胺缩合制备酰胺（R. M. de Figueiredo, J. S. Suppo and J. M. Campagne, Chem. Rev., 2016, 116, 12029-12122；Taylor, J. E. and S. D. Bull. 6.11 N-Acylation Reactions of Amines A2 - Knochel, Paul. Comprehensive Organic Synthesis II (Second Edition). Amsterdam, Elsevier, 2014,427-478；Valeur, E. and M. Bradley, Amide bond formation: beyond the myth of coupling reagents. Chem. Soc. Rev. 2009, 38(2), 606-631）。这些方法通常须使用酰氯、酸酐或脱水偶联试剂，而这些试剂一般都对湿气敏感，易于水解而使酰化反应效率降低。羧酸衍生物——硫羧酸也用于与胺的缩合制备酰胺（W. Wu, et al, J. Am. Chem. Soc., 2011, 133, 14256-14259; S. M. Mali, et al, Chem. Commun., 2012, 48, 7085-7087），但需要使用酸性铜盐催化剂或化学计量的其他活化试剂，且硫羧酸具有臭味和强酸性，易被空气等氧化成二硫化物。最近硫羧酸盐如钾盐亦被用来与胺缩合制备酰胺（H. Liu, et al, ACS Catal, 2016, 6, 1732-1736），且反应可在敞口空气环境下的光照实现，但需要使用昂贵的钌均相催化剂。尽管合成酰胺的方法层出不穷，但是在学术界和工业界仍具有很大的挑战。
2016年我们申请了一种采用米氏酸衍生物与N-取代芳胺在水相中制备N-取代芳叔酰胺的方法（CN201610400145X）。毫无疑问，水是一种最绿色的反应媒介,很多反应在水体系中表现出极高的反应效率和选择性（Li,C.J. Green Chem.2006, 35(1), 68-82）。然而，无溶剂条件下实现化学反应的转化，特别是无需使用催化剂、无需添加除反应基本原料外的其他任何物质的化学反应，是绿色化学和可持续化学的长期追求的终极目标（Li, C.J. Green Chem. 2016, 18(7), 1836-1838）。
本发明所公开的方法克服了现有技术中需要采用酰氯、酸酐、脱水偶联试剂、溶剂（包括水）或催化剂等不足，具有以下优点：1）以取代米氏酸为酰化剂，避免了预活化羧酸或使用脱水偶联试剂；2）取代米氏酸的易制备性，避免了使用某些难以获取或昂贵的羧酸及活化衍生物；3）采用无溶剂，避免了使用有毒的有机溶剂，也减少了废水的排放；4）无酸、碱和金属催化剂，避免了酸碱对敏感基团和设备的影响及金属离子在产品中残留。
相比CN201610400145X所公开的水相法，本发明具有更宽的实用范围，适用于N-芳基叔酰胺和N-芳基仲酰胺的合成。因此，本发明公开的合成方法将在制备N-芳基酰胺，特别是复杂羧酸的N-芳基酰胺工业化生产中发挥重要作用。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种原料易得、工艺简单、无溶剂无催化剂参与的N-芳基酰胺的制备方法。
本发明所提供的无溶剂制备N-芳基酰胺的方法，无需溶剂和催化参与，仅将取代米氏酸与芳胺于100oC-150 oC反应1-6小时，或先于80 oC-100oC反应得到中间体羧酸，然后再于100oC-150 oC反应，得到N-芳基酰胺；所述取代米氏酸与N-芳基仲胺的摩尔比为1:5~5:1。
在上述方法中，所述的取代米氏酸如式II所示，所述的芳胺如式III所示：
其中， Ar为芳基；R1为氢，烷基，芳基；R2为氢，烷基，芳基；
本发明的特点是：以易得的取代米氏酸（式II所示化合物）与芳胺（式III所示化合物）在无溶剂条件下发生亲核开环反应，然后脱羧，得到目标物（式I所示化合物）；其工艺可以是开环与脱羧两步反应一步操作完成，也可以是先开环制得羧酸，然后升温脱羧分两步操作完成；避免了预活化羧酸或使用脱水试剂，避免了使用某些难以获取或昂贵的羧酸及活化衍生物，避免了使用有毒的有机溶剂或水媒介，避免了重金属离子残留在产品中。
下面结合具体实例对本发明做进一步详细说明。
具体实施方式
下述实施例中所用方法如无特别说明均为常规方法。
实施例1、 5-(4-甲基苄基)米氏酸与邻甲氧基苯胺的比例对本发明的酰化反应的影响(以式所示I-1化合物为例)
分别以不同摩尔比例的5-(4-甲基苄基)米氏酸与2-甲氧基苯胺（5:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:5）加入反应管中，于100oC反应，检测(4-甲基苄基)米氏酸与2-甲氧基苯胺的摩尔比例对酰化反应收率的影响。反应结束后，目标酰胺的分离收率分别为96%, 96%, 97%, 95%, 94%。这表明无论(4-甲基苄基)米氏酸与2-甲氧基苯胺的摩尔比例如何变化，酰化反应收率很稳定（以不足量的原料为基准），将(4-甲基苄基)米氏酸与2-甲氧基苯胺的最佳摩尔比例定为1:1。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.72 (bs, 1H), 7.17 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.05 (td, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 6.98 (td, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.05 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.27, 147.65, 137.62, 135.74, 129.24, 128.26, 127.65, 123.54, 121.10, 119.79, 109.83, 55.61, 39.79, 31.09, 21.03.
实施例2、式所示I-2化合物的合成
将5-(4-甲基苄基)米氏酸(0.2 mmol) 、3-甲氧基苯胺(0.2 mmol)依次加入反应瓶内，于100℃反应5小时。往反应液中加入水、乙酸乙酯，依次用盐酸（4 mol/L），饱和碳酸钠水溶液洗涤，有机相经干燥、去溶剂得到目标酰胺，白色固体，收率95%。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.26 (bs, 1H), 7.22 – 7.18 (m, 2H), 7.15 – 7.12 (m, 4H), 6.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.03 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.8 Hz ,2H), 2.34 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.58, 160.11, 139.02, 137.48, 135.92, 129.61, 129.33, 128.27, 111.97, 110.16, 105.58, 55.29, 39.65, 31.12, 21.04.
实施例7、式所示I-3化合物的合成
除芳胺为2,4-二甲氧基苯胺外，其他反应条件均与实施例2相同，得白色固体，收率98%。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 (bs, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.50 – 6.47 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.04 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.34 (s, 2H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.99, 156.29, 149.11, 137.68, 135.71, 129.22, 128.26, 121.20, 120.73, 103.69, 98.57, 55.64, 55.55, 39.65, 31.20, 21.03.
实施例8、式所示I-4化合物的合成
除芳胺为2,5-二甲氧基苯胺外，其他反应条件均与实施例2相同，得褐色固体，收率95%。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.75 (bs, 1H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 3.811 (s, 3H), 3.808 (s, 3H), 3.05 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.36, 153.87, 141.88, 137.55, 135.76, 129.26, 128.32, 128.24, 110.67, 108.48, 105.91, 56.16, 55.79, 39.80, 31.02, 21.04.
实施例9、式所示I-5化合物的合成
除芳胺为3,4,5-三甲氧基苯胺外，其他反应条件均与实施例2相同，得无色固体，收率95%。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.16 – 7.12 (m, 5H), 6.76 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.03 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.54, 153.25, 137.46, 135.94, 134.58, 133.90, 129.34, 128.28, 97.57, 60.96, 56.05, 39.60, 31.14, 21.03.
实施例10、式所示I-6化合物的合成
除芳胺为2-溴苯胺外，其他反应条件均与实施例2相同，得白色固体，收率98%。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (bs, 1H), 7.53 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.99 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.07 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.41, 137.22, 135.96, 135.62, 132.18, 129.36, 128.38, 128.23, 125.11, 121.94, 113.23, 39.75, 30.99, 21.04.
实施例11、式所示I-7化合物的合成
除芳胺为2-碘苯胺外，其他反应条件均与实施例2相同，得白色固体，收率98%。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.40 – 7.34 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.86 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.07 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.41, 138.76, 138.11, 137.25, 135.96, 129.36, 129.26, 128.24, 125.93, 122.04, 89.90, 39.78, 31.04, 21.05.
实施例12、式所示I-8化合物的合成
除取代米氏酸为5-甲基米氏酸、芳胺为2,5-二甲氧基苯胺外，其他反应条件均与实施例2相同，得白色固体，收率94%。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.81 (bs, 1H), 6.80 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.45 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 2H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.94, 153.89, 141.83, 128.43, 110.65, 108.45, 105.70, 56.19, 55.77, 31.07, 9.63.
实施例13、式所示I-9化合物的合成
除取代米氏酸为米氏酸（1.2 equiv）、芳胺为2,5-二甲氧基苯胺外，其他反应条件均与实施例2相同，得无色固体，收率92%。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.81 (bs, 1H), 6.79 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.21 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 168.24, 153.85, 141.87, 128.37, 110.59, 108.27, 106.06, 56.15, 55.78, 24.99.
实施例14、式所示I-10化合物的合成
5-(4-甲基苄基)米氏酸（0.2 mmol）与4-甲基苯胺（0.2 mmol）依次加入反应管，于100oC搅拌20min，得白色固体，收率99%。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.73 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 171.31, 167.27, 136.93, 136.45, 135.52, 132.71, 129.49, 129.21, 129.09, 119.60, 55.14, 34.36, 21.07, 20.90.
实施例15、式所示I-11化合物的合成
将式I-10所示化合物于135 oC搅拌5h，固体用乙酸乙酯溶解，用饱和碳酸氢钠溶洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，脱除溶剂得白色固体，收率96%。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.25 (bs, 1H), 7.15 – 7.11 (m, 6H), 3.02 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.33 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.54, 137.58, 135.86, 135.20, 133.93, -129.43, 129.30, 128.28, 120.12, 39.53, 31.24, 21.04, 20.88.
实施例16、式所示I-12化合物的合成
5-(4-甲基苄基)米氏酸（0.2 mmol）与苯胺（0.2 mmol）依次加入反应管，于135oC搅拌3 h。后处理与实施例2相同，得浅黄色固体，收率94%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37 (bs, 1H), 7.31 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.15 – 7.10 (m, 5H), 3.03 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.66, 137.83, 137.53, 135.88, 129.31, 128.94, 128.26, 124.28, 120.02, 39.54, 31.17, 21.03.
实施例17、式所示I-13化合物的合成
除取代米氏酸为苄基米氏酸，芳胺为N-甲基-4-甲氧基苯胺外，其他反应条件均与实施例2相同，得浅黄色液体，收率98%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.90 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 7.8 Hz, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.60, 158.83, 141.36, 136.79, 128.46, 128.35, 126.00, 114.83, 55.49, 37.51, 35.92, 31.79.
实施例18、式所示I-14化合物的合成
除取代米氏酸为5-苯乙基米氏酸，芳胺为N-甲基苯胺外，其他反应条件均与实施例2相同，得浅黄色液体，收率99%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 7.08 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.53 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.10 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.90 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.87, 144.15, 141.77, 129.72, 128.39, 128.25, 127.70, 127.29, 125.76, 37.32, 35.24, 33.49, 26.99.
实施例19、式所示I-15化合物的合成
除取代米氏酸为2-硝基苄基米氏酸，芳胺为N-甲基苯胺外，其他反应条件均与实施例2相同，得浅黄色液体，收率95%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.39 – 7.28 (m, 5H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.18 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 7.5 Hz, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.59, 149.24, 143.69, 136.40, 133.07, 132.49, 129.85, 127.92, 127.33, 127.20, 124.72, 37.39, 34.79, 29.11.
实施例19、式所示I-16化合物的合成
除取代米氏酸为2-正丁基米氏酸，芳胺为N-甲基苯胺外，其他反应条件均与实施例2相同，得浅黄色液体，收率94%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.06 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.60 – 1.53 (m, 2H), 1.31 – 1.10 (m, 4H), 0.82 (t, J = 7.0 Hz, 3H).13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 173.34, 144.33, 129.68, 127.65, 127.32, 37.29, 34.05, 31.46, 25.24, 22.35, 13.87.
实施例19、式所示I-17化合物的合成
除取代米氏酸为2-异丁基米氏酸，芳胺为N-甲基苯胺外，其他反应条件均与实施例2相同，得浅黄色液体，收率96%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.07 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.49 – 1.38 (m, 3H), 0.75 (d, J = 6.0 Hz, 6H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 173.56, 144.32, 129.70, 127.70, 127.30, 77.37, 77.05, 76.74, 37.33, 34.51, 32.12, 27.67, 22.24.
实施例19、式所示I-18化合物的合成
除取代米氏酸为2-正丙基米氏酸，芳胺为N-甲基苯胺外，其他反应条件均与实施例2相同，得无色液体，收率93%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.07 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.62 – 1.49 (m, 2H), 1.30 – 1.14 (m, 2H), 0.80 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 173.34, 144.33, 129.69, 127.65, 127.32, 37.29, 33.78, 27.68, 22.37, 13.76.
实施例19、式所示I-19化合物的合成
除取代米氏酸为2-异丁基米氏酸，芳胺为N-乙基苯胺外，其他反应条件均与实施例2相同，得黄色液体，收率96%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.74 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.01 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.48 – 1.37 (m, 3H), 1.10 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.74 (d, J = 6.1 Hz, 6H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.88, 142.61, 129.58, 128.41, 127.79, 43.92, 34.48, 32.49, 27.66, 22.23, 13.09。