本发明具体涉及一种N-芴甲氧羰基-L-2-氨基-4-环己基丁酸的制备方法。
背景技术：
N-芴甲氧羰基-L-2-氨基-4-环己基丁酸的结构式如下：
N-芴甲氧羰基-L-2-氨基-4-环己基丁酸是一种有用的有机中间体，在新兴药物及多肽的合成研究上多有应用，目前尚无规模化的工业生产方法。国内还没有合成该化合物的报道。
类似的化合物传统工艺具体步骤如下：A以L-2-氨基-4-苯基丁酸为原料，溶于碱水，加钌催化剂，高温高压下进行氢化得到L-2-氨基-4-环己基丁酸；（2）L-2-氨基-4-环己基丁酸溶于碱，0℃下滴加氯甲酸-9-芴基甲酯，保证体系温度5℃以下，滴加完成后常温反应24小时，酸化后乙酸乙酯萃取，浓缩乙酸乙酯层，加石油醚结晶，过滤，烘干得到N-芴甲氧羰基-L-2-氨基-4-环己基丁酸。
传统工艺，氢化部分反应温度高，压力大，难控制，危险性增大；氨基保护部分，反应对温度的控制要求较高，反应慢，副产物多，且不利于后期放大生产，除此之外，传统方法的收率不足85%，收率较低。
技术实现要素：
针对现有技术中的不足，本发明提供一种N-芴甲氧羰基-L-2-氨基-4-环己基丁酸的制备方法。
一种N-芴甲氧羰基-L-2-氨基-4-环己基丁酸的制备方法， 包括如下步骤：
A:将原料L-2-氨基-4-苯基丁酸溶解于碱水中，然后加入到不锈钢高压釜中，向釜中加入铂炭催化剂，通入氢气8-12小时，釜内温度20-60℃，压力1.0-2.5MPa下反应；反应结束后高压釜放空，放料，所得物料过滤后收集澄清透明滤液，滤液用6mol/L盐酸酸化，调节体系PH至6.0-7.0，酸化后，过滤，水洗，烘干得到L-2-氨基-4-环己基丁酸；
B:将步骤A所得到的L-2-氨基-4-环己基丁酸溶解于碱水中，加入9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯，搅拌，再分三次等量加入丙酮，每次间隔半小时，常温反应3-5小时，反应结束后滤液用6mol/L盐酸酸化，调节体系PH至6.0-7.0，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层浓缩后加石油醚结晶，过滤烘干得目标产物N-芴甲氧羰基-L-2-氨基-4-环己基丁酸。
优选的：步骤A中所述的碱水为氢氧化钾或氢氧化钠溶液，所述的碱水浓度为0.75-1.0mol/L。
进一步：步骤A中原料L-2-氨基-4-苯基丁酸与所述碱水溶液的用量配比为每1克L-2-氨基-4-苯基丁酸使用碱水溶液4ml-15ml。
优选的：步骤A所述的铂催化剂为铂含量5.0%-20.0%的炭载铂催化剂。
优选的：按照质量比所述的铂催化剂与L-2-氨基-4-苯基丁酸配比为0.02-0.06:1。
优选的：步骤B中所述的碱水为碳酸钠或者碳酸氢钠溶液，其浓度为1.0-3.0mol/L。
进一步：步骤B中所述的L-2-氨基-4-苯基丁酸与碱水溶液的配比为每1克L-2-氨基-4-苯基丁酸使用碱水溶液8ml-12ml。
优选的：步骤B中所述9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯和L-2-氨基-4-环己基丁酸的配比为按照质量比1.9-2.0：1。
优选的：步骤B中丙酮和L-2-氨基-4-环己基丁酸的配比为按照质量比3-4:1。
本发明提供了一种N-芴甲氧羰基-L-2-氨基-4-环己基丁酸的制备方法，相对于现有技术，大大缩短了反应时间，降低了反应温度和反应压力，使整个反应利于控制，降低事故发生率，制得的产品纯度大于99.5%，收率超过87%。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。
实施例1：一种N-芴甲氧羰基-L-2-氨基-4-环己基丁酸的制备方法， 包括如下步骤：
A:将10kg原料L-2-氨基-4-苯基丁酸溶解于100L（40-150）浓度为0.8mol/L（0.75-1）的氢氧化钠溶液中，然后加入到不锈钢高压釜中，向釜中加入铂含量10%（5-20）的炭载铂催化剂0.4（0.2-0.58）kg，通入氢气9（8-12）小时，釜内温度45℃（20-60），压力1.7（1-2.5）MPa下反应；反应结束后高压釜放空，放料，所得物料过滤后收集澄清透明滤液，滤液用6mol/L盐酸酸化，调节体系PH至6.0-7.0之间，酸化后，过滤，水洗，烘干得到L-2-氨基-4-环己基丁酸；
B:将步骤A所得到的L-2-氨基-4-环己基丁酸溶解于浓度为2mol/L（1.0-3. 0）碳酸钠溶液中，加入20kg9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯，搅拌，再分三次等量加入丙酮共35kg（30-40），每次间隔半小时，常温反应4小时，反应结束后滤液用6mol/L盐酸酸化，调节体系PH至6.0-7.0，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层浓缩后加石油醚结晶，过滤烘干得目标产物N-芴甲氧羰基-L-2-氨基-4-环己基丁酸。经过称量和分析，目标产物的收率位91.0%，纯度为99.87%。
实施例2：一种N-芴甲氧羰基-L-2-氨基-4-环己基丁酸的制备方法， 包括如下步骤：
A:将10kg原料L-2-氨基-4-苯基丁酸溶解于50L浓度为0.9mol/L的氢氧化钾溶液中，然后加入到不锈钢高压釜中，向釜中加入铂含量10%的炭载铂催化剂0.4）kg，通入氢气9小时，釜内温度45℃，压力1.7MPa下反应；反应结束后高压釜放空，放料，所得物料过滤后收集澄清透明滤液，滤液用6mol/L盐酸酸化，调节体系PH至6.0-7.0之间，酸化后，过滤，水洗，烘干得到L-2-氨基-4-环己基丁酸；
B:将步骤A所得到的L-2-氨基-4-环己基丁酸溶解于浓度为2mol/L碳酸氢钠溶液中，加入20kg9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯，搅拌，再分三次等量加入丙酮共35kg，每次间隔半小时，常温反应4小时，反应结束后滤液用6mol/L盐酸酸化，调节体系PH至6.0-7.0，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层浓缩后加石油醚结晶，过滤烘干得目标产物N-芴甲氧羰基-L-2-氨基-4-环己基丁酸。经过称量和分析，目标产物的收率位90.5%，纯度为99.76%。
实施例3：一种N-芴甲氧羰基-L-2-氨基-4-环己基丁酸的制备方法， 包括如下步骤：
A:将10kg原料L-2-氨基-4-苯基丁酸溶解于135L浓度为0.8mol/L的氢氧化钠溶液中，然后加入到不锈钢高压釜中，向釜中加入铂含量17%的炭载铂催化剂0.25kg，通入氢气9小时，釜内温度33℃，压力1.4MPa下反应；反应结束后高压釜放空，放料，所得物料过滤后收集澄清透明滤液，滤液用6mol/L盐酸酸化，调节体系PH至6.0-7.0之间，酸化后，过滤，水洗，烘干得到L-2-氨基-4-环己基丁酸；
B:将步骤A所得到的L-2-氨基-4-环己基丁酸溶解于浓度为2mol/L碳酸钠溶液中，加入20kg9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯，搅拌，再分三次等量加入丙酮共35kg，每次间隔半小时，常温反应4小时，反应结束后滤液用6mol/L盐酸酸化，调节体系PH至6.0-7.0，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层浓缩后加石油醚结晶，过滤烘干得目标产物N-芴甲氧羰基-L-2-氨基-4-环己基丁酸。经过称量和分析，目标产物的收率位89.3%，纯度为99.45%。
实施例4：一种N-芴甲氧羰基-L-2-氨基-4-环己基丁酸的制备方法， 包括如下步骤：
A:将10kg原料L-2-氨基-4-苯基丁酸溶解于100L浓度为1.0mol/L的氢氧化钠溶液中，然后加入到不锈钢高压釜中，向釜中加入铂含量6%的炭载铂催化剂0.4kg，通入氢气11小时，釜内温度55℃，压力1.7MPa下反应；反应结束后高压釜放空，放料，所得物料过滤后收集澄清透明滤液，滤液用6mol/L盐酸酸化，调节体系PH至6.0-7.0之间，酸化后，过滤，水洗，烘干得到L-2-氨基-4-环己基丁酸；
B:将步骤A所得到的L-2-氨基-4-环己基丁酸溶解于浓度为2mol/L碳酸钠溶液中，加入20kg9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯，搅拌，再分三次等量加入丙酮共35kg，每次间隔半小时，常温反应4小时，反应结束后滤液用6mol/L盐酸酸化，调节体系PH至6.0-7.0，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层浓缩后加石油醚结晶，过滤烘干得目标产物N-芴甲氧羰基-L-2-氨基-4-环己基丁酸。经过称量和分析，目标产物的收率位88.44%，纯度为99.82%。
实施例五：一种N-芴甲氧羰基-L-2-氨基-4-环己基丁酸的制备方法， 包括如下步骤：
A:将10kg原料L-2-氨基-4-苯基丁酸溶解于100L浓度为0.8mol/L的氢氧化钾溶液中，然后加入到不锈钢高压釜中，向釜中加入铂含量7%的炭载铂催化剂0.53kg，通入氢气10小时，釜内温度45℃，压力1.2）MPa下反应；反应结束后高压釜放空，放料，所得物料过滤后收集澄清透明滤液，滤液用6mol/L盐酸酸化，调节体系PH至6.0-7.0之间，酸化后，过滤，水洗，烘干得到L-2-氨基-4-环己基丁酸；
B:将步骤A所得到的L-2-氨基-4-环己基丁酸溶解于浓度为2mol/L碳酸钠溶液中，加入20kg9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯，搅拌，再分三次等量加入丙酮共31kg，每次间隔半小时，常温反应4小时，反应结束后滤液用6mol/L盐酸酸化，调节体系PH至6.0-7.0，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层浓缩后加石油醚结晶，过滤烘干得目标产物N-芴甲氧羰基-L-2-氨基-4-环己基丁酸。经过称量和分析，目标产物的收率位92.0%，纯度为99.11%。
实施例六：一种N-芴甲氧羰基-L-2-氨基-4-环己基丁酸的制备方法， 包括如下步骤：
A:将10kg原料L-2-氨基-4-苯基丁酸溶解于135L浓度为0.8mol/L的氢氧化钠溶液中，然后加入到不锈钢高压釜中，向釜中加入铂含量10%的炭载铂催化剂0.55kg，通入氢气11小时，釜内温度55℃，压力2.3MPa下反应；反应结束后高压釜放空，放料，所得物料过滤后收集澄清透明滤液，滤液用6mol/L盐酸酸化，调节体系PH至6.0-7.0之间，酸化后，过滤，水洗，烘干得到L-2-氨基-4-环己基丁酸；
B:将步骤A所得到的L-2-氨基-4-环己基丁酸溶解于浓度为2mol/L碳酸钠溶液中，加入20kg9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯，搅拌，再分三次等量加入丙酮共35kg，每次间隔半小时，常温反应4小时，反应结束后滤液用6mol/L盐酸酸化，调节体系PH至6.0-7.0，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层浓缩后加石油醚结晶，过滤烘干得目标产物N-芴甲氧羰基-L-2-氨基-4-环己基丁酸。经过称量和分析，目标产物的收率位92.23%，纯度为99.17%。
实施例七：一种N-芴甲氧羰基-L-2-氨基-4-环己基丁酸的制备方法， 包括如下步骤：
A:将10kg原料L-2-氨基-4-苯基丁酸溶解于100L浓度为0.9mol/L的氢氧化钠溶液中，然后加入到不锈钢高压釜中，向釜中加入铂含量15%的炭载铂催化剂0.4kg，通入氢气8小时，釜内温度35℃，压力1.4MPa下反应；反应结束后高压釜放空，放料，所得物料过滤后收集澄清透明滤液，滤液用6mol/L盐酸酸化，调节体系PH至6.0-7.0之间，酸化后，过滤，水洗，烘干得到L-2-氨基-4-环己基丁酸；
B:将步骤A所得到的L-2-氨基-4-环己基丁酸溶解于浓度为2mol/L碳酸钠溶液中，加入20kg9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯，搅拌，再分三次等量加入丙酮共35kg，每次间隔半小时，常温反应3-5小时，反应结束后滤液用6mol/L盐酸酸化，调节体系PH至6.0-7.0，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层浓缩后加石油醚结晶，过滤烘干得目标产物N-芴甲氧羰基-L-2-氨基-4-环己基丁酸。经过称量和分析，目标产物的收率位91.56%，纯度为99.74%。
对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。