含甜菜碱两性离子的水凝胶软性接触镜材料及其制备方法与流程

本发明涉及一种水凝胶，具体涉及一种含甜菜碱两性离子的水凝胶软性接触镜材料，属于生物材料技术领域。

背景技术：

软性接触镜自19世纪末出现后就被广泛用于视力矫正。鉴于复杂的眼部环境和严格的使用要求，用于制备软性接触镜的材料必须具有良好的表面亲水性、生物相容性、抗蛋白质黏附性能、光学透明性、化学和热稳定性、机械性能以及良好的氧气和电解质通透性。目前，常用的软性接触镜材料主要有2‐甲基丙烯酸羟乙酯(hema)的均聚物(phema)和以hema为主要单体组成的共聚物的水凝胶。然而，现有的接触镜材料都存在着不同程度的蛋白质和细菌黏附的问题。这将会影响接触镜的光学透明性、透氧性以及配戴的舒适度，甚至可能引起眼部炎症及并发症，例如巨乳头性结膜炎。

为了减少或消除软性接触镜片上的蛋白质污染现象，现有的解决方法主要包括对接触镜材料的表面进行适当的改性，以及构建具有抗蛋白质污染特性的新型接触镜材料。前者主要是通过在软性接触镜表面键接亲水性物质如透明质酸、氨基酸、聚乙二醇、两性离子聚合物等，提高镜片表面的润湿性，赋予接触镜表面抗生物黏附特性。这一方法的优点在于不会改变材料本体的性质，如物理机械性能、化学稳定性和热稳定性等。然而，该方法大多需要对镜片表面进行预处理，以产生反应性官能团或界面结合位点。这使得表面改性的步骤繁琐，耗时且费用昂贵，从而极大地限制了其实际应用。

通过共聚或官能团反应将具有抗蛋白质污染特性的亲水性物质引入高分子水凝胶体系，构建新型的抗蛋白质污染材料则是解决软性接触镜片表面的蛋白质污染问题的另一有效途径。就亲水性物质的研究而言，科学家们分析了对生物粘附呈惰性的细胞外层膜的化学组成和分子结构，发现细胞外层膜的外层官能团磷酰胆碱(pc)是一种甜菜碱型的两性离子基团。这类甜菜碱两性离子基团具有极强的结合水的能力，可在材料表面形成水化层，在黏附物与表面之间起到“物理屏障”的作用，阻止黏附物与表面的直接接触，从而使得带有这类基团的表面表现出优异的抵抗非特异性蛋白质吸附的能力。正是受细胞外层膜的化学组成和分子结构的启迪，提出了将含有甜菜碱型两性离子的大分子链引入聚合物水凝胶体系，以构建具有抗蛋白质污染特性的可用于制备软性接触镜的水凝胶材料的研究思路。甜菜碱型两性离子主要包括磷铵两性离子、羧酸两性离子和磺酸两性离子。其中，2‐甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱是最早被应用于抗生物污染领域的磷铵两性离子。但是，磷酸两性离子的合成过程繁琐，产率低，且不易提纯，成本高，限制了其实际应用。相比较而言，磺酸甜菜碱和羧酸甜菜碱两性离子化合物的原料价廉易得，合成路线相对简单，因而更具可行性和实践价值。

目前，已有研究将甜菜碱两性离子引入水凝胶材料用于生物材料药物缓释领域。在研究论文“synthesisanddrug‐releasestudiesoflow‐foulingzwitterionichydrogelswithenhancedmechanicalstrength(renchangzeng,jiangcheng,shoupingxu,qinliu,xiufangwen,pihuipi,j.appl.polym.sci,2014,131,41041.)”中，作者利用可逆加成‐断裂链转移(raft)聚合的方法，以磺酸甜菜碱甲基丙烯酸酯、2‐甲基丙烯酸羟乙酯为聚合单体，在水相环境引发聚合得到具有缓释药物效果的、低蛋白质污染性能的两性离子水凝胶。该研究所采用的raft聚合技术是一种活性/可控自由基聚合技术，可有效控制分子结构，使单体基团在凝胶结构中均匀分布。但是，raft聚合对实验条件要求苛刻，需要经过冷冻—抽真空—解冻三次循环以进行除氧处理，这增加了实验过程的复杂性和操作难度；而且，raft聚合反应所需的链转移试剂双硫酯衍生物可能会使聚合物的毒性增加，并且该试剂的制备过程比较复杂，还有可能使聚合物带有一定的颜色和气味。同时，该技术制得的接枝共聚物水凝胶的透光性能较差，外观表现为不透明或半透明状，不能满足软性接触镜材料的使用要求。因此，在改善水凝胶材料的抗蛋白质污染特性的同时，保证其良好的透光性能，对于构建新型的软性接触镜材料是一个具有挑战性的重要课题。

技术实现要素：

本发明的目的在于克服现有技术存在的问题，提供一种具有优异的透光性能，抗蛋白质污染特性的，价格低的新型含甜菜碱两性离子的水凝胶软性接触镜材料及其制备方法。

本发明以2‐甲基丙烯酸羟乙酯、n‐乙烯基吡咯烷酮和含甜菜碱型两性离子的反应性化合物为共聚单体，经共聚反应，制备具有抗蛋白质污染特性的水凝胶，该水凝胶可用作软性接触镜材料。本发明以2‐甲基丙烯酸羟乙酯为主要共聚单体，以亲水的n‐乙烯基吡咯烷酮为第二共聚单体，以提高其亲水性能和透光性能，引入可产生优异的抗黏附特性的含甜菜碱型两性离子基团的反应性化合物为第三单体，通过水相热引发自由基共聚合反应，制备一种具有抗蛋白质污染特性的新型水凝胶材料；并通过调控共聚合体系的组成，使所制备的水凝胶同时具有优异的透光性能，以满足软性接触镜材料的性能要求。

本发明所制得的含甜菜碱两性离子的水凝胶与现有的商品化的软性接触镜产品相比，呈现出较低的蛋白质吸附水平，因而具有更好的抗蛋白质污染特性。同时，本发明所制得的水凝胶具有优异的透光性能和适中的物理机械性能，可望用于制备具有更优异的安全性和配戴舒适性的软性接触镜。

本发明的制备过程不需要使用专门制备的链转移剂，无需除氧处理，简化了实验步骤，操作方便，重复性好；所使用的甜菜碱型两性离子化合物的合成过程简单，毒性小，原料价格低廉。在已有的软性接触镜产品及发明技术中，将羧酸甜菜碱型两性离子和磺酸甜菜碱型两性离子应用于制备具有抗蛋白质污染性能的软性接触镜水凝胶材料的研究还未见报道。

本发明的目的通过如下技术方案实现：

含甜菜碱两性离子的水凝胶软性接触镜材料，其结构式为：

其中，r1为h或ch3；r2为o或nh；r3为0～5个碳的直链或支链烷基，或：中的一种，其中，r7和r8为0～5碳原子的直链或支链烷基；r4、r5为甲基、乙基或丙基；r6为含0～5个碳的直链或支链烷基；y^－为coo^－或so3^－。

所述的含甜菜碱两性离子的水凝胶软性接触镜材料的制备方法：将甜菜碱型两性离子化合物、2‐甲基丙烯酸羟乙酯和n‐乙烯基吡咯烷酮加入到去离子水中，搅拌至其完全溶解；依次向其中加入分别占反应混合液总质量0.01～0.1％、0.1～2.0％和0.01～0.1％的热引发剂、交联剂和促进剂，搅拌均匀形成反应混合液；将反应混合液转移到模具中，在20～80℃进行自由基聚合反应；反应结束后，将产物从模具中取出，浸泡在去离子水中除去未反应的甜菜碱型两性离子化合物、2‐甲基丙烯酸羟乙酯、n‐乙烯基吡咯烷酮、引发剂及促进剂，得到含甜菜碱两性离子的水凝胶软性接触镜材料；

所述的甜菜碱型两性离子化合物的结构式为；

其中，r1为h或ch3；r2为o或nh；r3为0～5个碳的直链或支链烷基，或：中的一种，其中，r7和r8为0～5碳原子的直链或支链烷基；r4、r5为甲基、乙基或丙基；r6为含0～5个碳的直链或支链烷基；y^－为coo^－或so3^－。

为进一步实现本发明目的，优选地，所述的2‐甲基丙烯酸羟乙酯、n‐乙烯基吡咯烷酮和甜菜碱型两性离子化合物的质量比为1∶0.1∶0.01～1∶1∶0.5；所述的2‐甲基丙烯酸羟乙酯、n‐乙烯基吡咯烷酮和甜菜碱型两性离子化合物三者之和占反应混合液总质量20～50％。

优选地，所述的交联剂为n,n‐亚甲基双丙烯酰胺、二甲基丙烯酸乙二醇酯、二丙烯酸‐1，4‐丁二醇酯和四乙二醇二甲基丙烯酸酯中的一种或多种。

优选地，所述的热引发剂为过硫酸钾、过硫酸铵、过硫酸钠中的一种或多种。

优选地，所述的引发促进剂为三亚乙基二胺、四甲基乙二胺、四甲基丁二胺和四甲基己二胺中的一种或多种。

优选地，所述的自由基聚合反应的时间为1～48小时。

优选地，所述的浸泡在去离子水中除去未反应的甜菜碱型两性离子化合物、2‐甲基丙烯酸羟乙酯、n‐乙烯基吡咯烷酮、引发剂及促进剂是将产物从模具中取出，完全浸泡在去离子水中；每隔12小时更换一次去离子水，连续10天。

优选地，所述的模具为方形。

相对于现有技术，本发明具有以下优点：

(1)本发明所制备的含甜菜碱两性离子的水凝胶软性接触镜材料，所使用的引入甜菜碱型两性离子基团的共聚单体是具有反应性的磺酸甜菜碱型两性离子化合物或羧酸甜菜碱型两性离子化合物，与磷铵两性离子化合物相比，它们的该合成过程简单易行，合成原料价廉易得，产率较高，产物的纯化过程相对简单，故可大大降低水凝胶制备的成本。

(2)本发明所制备的含甜菜碱两性离子的水凝胶软性接触镜材料在整个可见光范围内的透过率均超过95％，不仅保持了优异的透光性能和适中的物理机械性能，同时还具有良好的润湿性能和抗蛋白质污染特性。与一种商品化的软性接触镜产品(海昌easy软性亲水接触镜，ocufilcond)相比，所制备的水凝胶材料表面具有更低的蛋白质吸附量，仅为商品化软性接触镜表面的43.0％。

(3)本发明所提供的含甜菜碱两性离子的水凝胶软性接触镜材料的制备方法简单易行，重复性好，可操作性强，易于实施。

附图说明

图1为实施例1所制得的含甜菜碱两性离子的水凝胶软性接触镜材料的红外图谱。

图2为实施例1所制得的含甜菜碱两性离子的水凝胶软性接触镜材料的可见光透射图谱。

图3为实施例1所制得的含甜菜碱两性离子的水凝胶软性接触镜材料的蛋白质吸附量。

图4为实施例1所制得的含甜菜碱两性离子的水凝胶软性接触镜材料的拉伸应力应变曲线。

图5为实施例1中，水滴在所制得的含甜菜碱两性离子的水凝胶软性接触镜材料的接触角照片。

图6为实施例2中，所制得的含甜菜碱两性离子的水凝胶软性接触镜材料的红外图谱。

具体实施方式

为更好地理解本发明，下面结合附图和实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的实施方式不限于此。

实施例1

将1.55g甜菜碱型两性离子化合物n‐(3‐磺丙基)‐n‐(甲基丙烯酰氧基乙基)‐n,n‐二甲基铵甜菜碱(sbma)、3.1g2‐甲基丙烯酸羟乙酯单体和0.31gn‐乙烯基吡咯烷酮单体加入到19.711g去离子水中，搅拌至完全溶解；再向其中加入0.0025g过硫酸钾和0.124gn,n‐亚甲基双丙烯酰胺，搅拌使其完全溶解；最后向其中加入0.0025g引发促进剂三亚乙基二胺，搅拌使其完全溶解；将反应混合液转移到方形模具中，在20～80℃进行自由基聚合反应48小时；反应结束后，将产物从模具中取出，浸泡在去离子水中除去未反应的甜菜碱型两性离子化合物、2‐甲基丙烯酸羟乙酯、n‐乙烯基吡咯烷酮、引发剂及促进剂，得到含甜菜碱两性离子的水凝胶软性接触镜材料。

本实施例1中所使用的甜菜碱型两性离子化合物的结构式为：

图1为制得的含甜菜碱两性离子的水凝胶软性接触镜材料的红外图谱，从图中可以看出，在1041cm^-1处出现‐so3中的s═o对称伸缩振动峰，1191cm^-1处出现‐so3中的s═o的不对称伸缩振动峰，为磺酸甜菜碱两性离子的特征吸收峰；而1732cm^-1处酯羰基(-co-o-)中的c═o伸缩振动峰，1168cm^-1处的c-o-c的不对称振动峰和1080cm^-1处的c-o-c的对称振动峰则是归属于hema单体的特征吸收峰；1656cm^-1处酰胺羰基(-co-nh-)的c═o伸缩振动峰则是归属于nvp单体的特征吸收峰；并且在3100cm^-1和813cm^-1处归属于c═c双键中c-h键的特征吸收峰均已消失，根据图1的表征结果可以确定本实施例的方法成功地合成了含甜菜碱两性离子的水凝胶软性接触镜材料。

利用紫外‐可见分光光度计对所制备的含甜菜碱两性离子的水凝胶软性接触镜材料进行透光率测试，其可见光透射图谱如图2所示。从图2中可以看出，在整个可见光波长内，其透光率均在95％以上。因此，所制备的含甜菜碱两性离子的水凝胶软性接触镜材料具有优异的透光性能。

以牛血清白蛋白(bsa)为模型蛋白质，通过二喹啉甲酸法测定所制备的含甜菜碱两性离子的水凝胶软性接触镜材料表面的蛋白质吸附量。同时，以具有代表性的商品化的一种软性接触镜产品(海昌easy软性亲水接触镜，ocufilcond)作为对照，对所制备的水凝胶的抗蛋白质污染性能进行评价。蛋白质吸附实验测定结果如图3所示。从图中可以看出，实施例1含甜菜碱两性离子的水凝胶软性接触镜材料具有较低的蛋白质吸附量，仅为商品化软性接触镜表面的43.0％。这是因为在水凝胶表面通过甜菜碱型两性离子基团和水分子之间的强相互作用形成的水化层，可以作为物理屏障和能量屏障，从而增加了蛋白质吸附到表面的难度，达到抗蛋白质污染的效果。因此，这一结果表明所制备的用于软性接触镜的水凝胶材料具有较好的抗蛋白质污染的性能。

将本实施例1含甜菜碱两性离子的水凝胶软性接触镜材料裁成哑铃型拉伸样条，采用拉伸试验机测试水凝胶的拉伸性能，得到如图4所示的应力‐应变曲线。从图中可以看出，所制备的水凝胶具有较高的断裂伸长率和适中的拉伸强度，能够满足接触镜的使用要求。

图5为水滴在所制备的含甜菜碱两性离子的水凝胶软性接触镜材料的接触角照片。从图中可以看出，所制备的水凝胶具有较低的水接触角，为57.0°，表明其具有良好的亲水性，能够提供舒适的配戴体验。

本实施例1中所制备的含甜菜碱两性离子的水凝胶软性接触镜材料不仅具有优异的透光性能和适中的物理机械性能，更重要的是，还具有良好的表面润湿性和抗蛋白质污染特性。与现有的商品化的软性接触镜产品(海昌easy软性亲水接触镜，ocufilcond)相比，所制备的水凝胶材料表面具有更低的蛋白质吸附量，仅为商品化软性接触镜表面的43.0％。因而，所制备的含甜菜碱两性离子的水凝胶材料将可望用作软性接触镜，从而改善接触镜的使用安全性和配戴舒适性，这对于降低接触镜材料由于蛋白质污染导致眼部疾病的风险具有重要意义。

与研究论文“synthesisanddrug‐releasestudiesoflow‐foulingzwitterionichydrogelswithenhancedmechanicalstrength(renchangzeng,jiangcheng,shoupingxu,qinliu,xiufangwen,pihuipi,j.appl.polym.sci,2014,131,41041.)”中制备的水凝胶相比，本实施例1中所制备的水凝胶材料透光性能更佳，在整个可见光波长内，其透光率均在95％以上，完全符合国家规定的软性亲水接触镜透光率大于92％的要求。因此，该水凝胶具有极好的潜力可望用作软性接触镜材料。

实施例2

将2.4g甜菜碱型两性离子化合物1‐羧基‐n,n‐二甲基‐n‐甲基丙烯酰胺丙基内盐(cbmaa‐1)、4.8g2‐甲基丙烯酸羟乙酯单体和4.8gn‐乙烯基吡咯烷酮单体加入到11.796g去离子水中，搅拌至完全溶解；再向其中加入0.024g过硫酸铵和0.144g二甲基丙烯酸乙二醇酯，搅拌使其完全溶解；最后向其中加入0.024g引发促进剂四甲基丁二胺，搅拌使其完全溶解；将反应混合液转移到方形模具中，在20～80℃进行自由基聚合反应1小时；反应结束后，将产物从模具中取出，浸泡在去离子水中除去未反应的甜菜碱型两性离子化合物、2‐甲基丙烯酸羟乙酯、n‐乙烯基吡咯烷酮、引发剂及促进剂，得到含甜菜碱两性离子的水凝胶软性接触镜材料。

本实施例2中所使用的甜菜碱型两性离子化合物的结构式为：

图6为实施例2制得的含甜菜碱两性离子的水凝胶软性接触镜材料的红外图谱，从图中可以看出，在1606cm^-1处出现羧基-coo^-中的c═o反对称伸缩振动峰，为羧酸甜菜碱两性离子的特征吸收峰；而1732cm^-1处酯羰基(-co-o-)中的c═o伸缩振动峰，1157cm^-1处的c-o-c的不对称振动峰和1074cm^-1处的c-o-c的对称振动峰则是归属于hema单体的特征吸收峰；1656cm^-1处酰胺羰基(-co-nh-)的c═o伸缩振动峰则是归属于nvp单体的特征吸收峰；并且在3100cm^-1和813cm^-1处归属于c═c双键中c-h键的特征吸收峰均已消失。根据图6的表征结果可以确定本实施例的方法成功地合成了含甜菜碱两性离子的水凝胶软性接触镜材料。

利用紫外‐可见分光光度计对所制备的含甜菜碱两性离子的水凝胶软性接触镜材料进行透光率测试，其可见光透射图谱与图2一致，不再重复。

通过二喹啉甲酸法测定所制备的含甜菜碱两性离子的水凝胶软性接触镜材料表面的蛋白质吸附量，其结果与图3一致，不再重复。

将本实施例中制得的含甜菜碱两性离子的水凝胶软性接触镜材料裁成哑铃型拉伸样条，采用拉伸试验机测试水凝胶的拉伸性能，得到的应力‐应变曲线与图4一致，不再重复。

采用接触角测量仪测量所制备的含甜菜碱两性离子的水凝胶软性接触镜材料的接触角，结果与图5一致，不再重复。

实施例3

将1.1g磺酸碱型两性离子单体n,n‐二甲基‐n‐甲基丙烯酰胺基丙基‐n‐丙烷磺酸内盐(dmapmaps)、4.4g2‐甲基丙烯酸羟乙酯单体和1.76gn‐乙烯基吡咯烷酮单体加入到16.44g去离子水中，搅拌至完全溶解；再向单体混合液中加入0.005g过硫酸铵和0.484g二丙烯酸‐1，4‐丁二醇酯，搅拌使其完全溶解；最后向其中加入0.012g引发促进剂三亚乙基二胺，搅拌使其完全溶解；将反应混合液转移到方形模具中，在20～80℃进行自由基聚合反应20小时；反应结束后，将产物从模具中取出，浸泡在去离子水中除去未反应的甜菜碱型两性离子化合物、2‐甲基丙烯酸羟乙酯、n‐乙烯基吡咯烷、引发剂及促进剂，得到含甜菜碱两性离子的水凝胶软性接触镜材料。

本实施例3中所使用的甜菜碱型两性离子化合物的结构式为：

该实施例3制得的含甜菜碱两性离子的水凝胶软性接触镜材料的红外图谱与图1一致，不再重复。利用紫外‐可见分光光度计对所制备的含甜菜碱两性离子的水凝胶软性接触镜材料进行透光率测试，其可见光透射图谱与图2一致，不再重复。通过二喹啉甲酸法测定所制备的含甜菜碱两性离子的水凝胶软性接触镜材料表面的蛋白质吸附量，其结果与图3一致，不再重复。将本实施例中制得的含甜菜碱两性离子的水凝胶软性接触镜材料裁成哑铃型拉伸样条，采用拉伸试验机测试水凝胶的拉伸性能，得到的应力‐应变曲线与图4一致，不再重复。采用接触角测量仪测量所制备的含甜菜碱两性离子的水凝胶软性接触镜材料的接触角，结果与图5一致，不再重复。

实施例4

将0.053g甜菜碱型两性离子化合物n,n‐二甲基‐n‐丙烯酰胺基丙基‐n‐丙烷磺酸内盐(dmapaaps)、5.3g2‐甲基丙烯酸羟乙酯单体和4.24gn‐乙烯基吡咯烷酮单体加入到14.28g去离子水中，搅拌至完全溶解；再向其中加入0.0096g过硫酸钠和0.0144g四乙二醇二甲基丙烯酸酯，搅拌使其完全溶解；最后向其中加入0.096g引发促进剂四甲基己二胺，搅拌使其完全溶解；将反应混合液转移到方形模具中，在20～80℃进行自由基聚合反应10小时；反应结束后，将产物从模具中取出，浸泡在去离子水中除去未反应的甜菜碱型两性离子化合物、2‐甲基丙烯酸羟乙酯、n‐乙烯基吡咯烷酮、引发剂及促进剂，得到含甜菜碱两性离子的水凝胶软性接触镜材料。

本实施例4中所使用的甜菜碱型两性离子化合物的结构式为：

该实施例4制得的含甜菜碱两性离子的水凝胶软性接触镜材料的红外图谱与图1一致，不再重复。利用紫外‐可见分光光度计对所制备的含甜菜碱两性离子的水凝胶软性接触镜材料进行透光率测试，其可见光透射图谱与图2一致，不再重复。通过二喹啉甲酸法测定所制备的含甜菜碱两性离子的水凝胶软性接触镜材料表面的蛋白质吸附量，其结果与图3一致，不再重复。将本实施例中制得的含甜菜碱两性离子的水凝胶软性接触镜材料裁成哑铃型拉伸样条，采用拉伸试验机测试水凝胶的拉伸性能，得到的应力‐应变曲线与图4一致，不再重复。采用接触角测量仪测量所制备的含甜菜碱两性离子的水凝胶软性接触镜材料的接触角，结果与图5一致，不再重复。

实施例5

将1.6g甜菜碱型两性离子化合物1‐羧基‐n,n‐二甲基‐n‐丙烯酰胺丙基内盐(cbaa‐1)、4.0g2‐甲基丙烯酸羟乙酯单体和2.0gn‐乙烯基吡咯烷酮单体加入到17.32g去离子水中，搅拌至完全溶解；再向其中加入0.0127g过硫酸铵和0.38g四乙二醇二甲基丙烯酸酯，搅拌使其完全溶解；最后向其中加入0.0203g引发促进剂四甲基乙二胺，搅拌使其完全溶解；将反应混合液转移到方形模具中，在20～80℃进行自由基聚合反应22小时；反应结束后，将产物从模具中取出，浸泡在去离子水中除去未反应的甜菜碱型两性离子化合物、2‐甲基丙烯酸羟乙酯、n‐乙烯基吡咯烷酮、引发剂及促进剂，得到含甜菜碱两性离子的水凝胶软性接触镜材料。

本实施例5中所使用的甜菜碱型两性离子化合物的结构式为：

该实施例5制得的含甜菜碱两性离子的水凝胶软性接触镜材料的红外图谱与图6一致，不再重复。利用紫外‐可见分光光度计对所制备的含甜菜碱两性离子的水凝胶软性接触镜材料进行透光率测试，其可见光透射图谱与图2一致，不再重复。通过二喹啉甲酸法测定所制备的含甜菜碱两性离子的水凝胶软性接触镜材料表面的蛋白质吸附量，其结果与图3一致，不再重复。将本实施例中制得的含甜菜碱两性离子的水凝胶软性接触镜材料裁成哑铃型拉伸样条，采用拉伸试验机测试水凝胶的拉伸性能，得到的应力‐应变曲线与图4一致，不再重复。采用接触角测量仪测量所制备的含甜菜碱两性离子的水凝胶软性接触镜材料的接触角，结果与图5一致，不再重复。