本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一种艾乐替尼中间体的制备方法。
背景技术：
新型间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂艾乐替尼(Alectinib)的化学名为9-乙基-6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈，其化学结构式为：
艾乐替尼是罗氏制药公司的分公司ChugaiPharmaceutical发明的创新药物，已经获得了美国FDA突破性治疗药物资格认定，加速审批作为口服抗肺癌新药，用于治疗ALK基因突变的晚期(转移性)非小细胞肺癌(NSCLC)，或对克里唑替尼耐受的患者的治疗。
专利US20130143877和WO2012023597A1公开的一种制备艾乐替尼的合成路线：以7-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮为起始原料，通过双甲基化和溴化反应，然后与苯肼的Fischer吲哚合成法进行环合反应，接着经过氧化引入11-羰基，再通过甲氧基水解得到的羟基进行三氟甲磺酸酯化，与4-(4-哌啶基)吗啉缩合，最后9-溴基被乙炔基取代，再经还原反应得到艾乐替尼，工艺路线如下所示：
由于整个合成路线步骤较长，操作繁琐，成本较高，不利于放大生产和产业化推广。
专利US20120083488公开的艾乐替尼的合成路线，以丙二酸单叔丁酯和3-碘-4乙基叔丁基苯为起始原料，经过缩合、环合、与4-(4-哌啶基)吗啉的缩合，最后环合，得到艾乐替尼，工艺路线如下所示：
专利CN104402862A公开的艾乐替尼的合成路线如下所示，其中需要用到吲哚母核化合物作为起始物原料：
以上两组合成路线的起始原料均比较昂贵，不易获得，因而需要合成制备；由于两组合成路线的中间体产物和最终产品含杂质和副产物较多，因而纯化需要使用大量溶剂，操作繁琐，收率较低，不利于产业化生产推广。
针对现有技术中存在的不足和缺陷，本申请人曾提出过一份专利申请，该专利申请公开了一种艾乐替尼的合成方法(申请号201610206224.7)，其中涉及的关键中间体是1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮，其工艺流程短、操作简单、成本低廉而藉以适合工业化生产，公开的合成路线为：
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种艾乐替尼中间体的制备方法。所述艾乐替尼中间体的化学名称为1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮，化学结构式如式(I)所示：
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
所述艾乐替尼中间体的制备方法包括如下步骤：
(1)制备6-乙基-7-溴-3,4-二氢-2-萘酮：将6-乙基-3,4-二氢-2-萘酮与溴化试剂在溶剂中进行溴化反应，得到6-乙基-7-溴-3,4-二氢-2-萘酮，反应式为：
(2)制备6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮：将6-乙基-7-溴-3,4-二氢-2-萘酮与4-(4-哌啶基)吗啉在缚酸剂碱和溶剂组成的体系中进行取代反应，得到6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮，反应式为：
(3)制备1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮：将6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮与碘甲烷在碱试剂和溶剂组成的体系中进行双甲基化反应，得到1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮，反应式为：
优选地，步骤(1)所述的溴化试剂为N-溴代丁二酰亚胺或溴水；所述的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯、乙腈、甲苯、N,N-二甲基乙酰胺、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环；其中，6-乙基-3,4-二氢-2-萘酮、溴化试剂之间的摩尔比为1.0∶(1.05～1.18)，溶剂为反应的媒介、不参与反应，不需限定其与反应物和试剂的摩尔比例。
优选地，步骤(2)所述的缚酸剂碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾或异丙醇钠；所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯或1,4-二氧六环；其中，6-乙基-7-溴-3,4-二氢-2-萘酮、4-(4-哌啶基)吗啉、缚酸剂碱之间的摩尔比为1.0∶(1.8～2.7)∶(2.0～3.0)，溶剂为反应的媒介、不参与反应，不需限定其与反应物和试剂的摩尔比例。
优选地，步骤(3)所述的碱试剂为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠或异丙醇钠；所述的溶剂为甲醇、乙醇、叔丁醇或异丙醇；其中，6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮、碘甲烷、碱试剂之间的摩尔比为1.0∶(1.8～3.0)∶(1.8～3.0)，溶剂为反应的媒介、不参与反应，不需限定其与反应物和试剂的摩尔比例。
优选地，步骤(1)所述的溴化反应的温度为20～35℃，反应时间为2～6小时；步骤(2)所述的取代反应的温度为90～110℃，反应时间为6～18小时；步骤(3)所述的双甲基化反应的温度为60～80℃，反应时间为2～6小时。
本发明提供的技术方案具有以下技术效果：其一，由于各步反应完成之后只作常规性的后处理和纯化而不需要层析柱纯化，杂质较少、可控，可直接进行下一步反应，因此简化了操作，同时每一步都能获得较高的收率；其二，本发明的工艺路线起始原料和所用的试剂易得，合成反应的技术方案合理，可以大量生产来满足原料药的使用需求，适用于工业化生产；其三，由于在制备过程中不会产生污染物，因而可以体现绿色环保效果。
具体实施方式
下面将结合具体实施例对本发明的技术方案作进一步阐述，显然，本发明的保护范围并不限于实施例，本领域技术人员所做的本发明的其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
A)制备6-乙基-7-溴-3,4-二氢-2-萘酮：
6-乙基-3,4-二氢-2-萘酮(4.5g,25.9mmol)溶于1,2-二氯乙烷(25mL)，缓慢加入N-溴代丁二酰亚胺(5.1g,28.7mmol)，反应混合物30℃搅拌反应5小时，TLC点板确定反应完毕，缓慢加入水(10mL)，冷却至-10℃析晶3小时，过滤，异丙醇重结晶，得6-乙基-7-溴-3,4-二氢-2-萘酮，类白色固体(6.3g)，收率95.5％。
B)制备6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮：
6-乙基-7-溴-3,4-二氢-2-萘酮(6.0g,23.7mmol)溶于1,4-二氧六环(25mL)，加入4-(4-哌啶基)吗啉(7.3g,42.7mmol)、异丙醇钠(4.3g,52.2mmol)，反应混合物90℃搅拌反应12小时，TLC点板确定反应完毕，反应液降至室温，加入水(10mL)，冷却至-10℃析晶3小时，过滤，得6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮，白色固体(7.3g)，收率90.0％。
C)制备1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮：
6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮(7.0g,20.5mmol)溶于异丙醇(20mL)，缓慢加入异丙醇钠(4.2g,51.2mmol)，冷却至-10℃左右，滴加碘甲烷(7.3g,51.2mmol)，反应混合物75℃搅拌反应5小时，TLC点板确定反应完毕，反应液降至室温，加入稀盐酸调节至中性，旋蒸浓缩至干，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，甲醇重结晶，得1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮，类白色固体(6.6g)，收率86.5％。
实施例2
A)制备6-乙基-7-溴-3,4-二氢-2-萘酮：
6-乙基-3,4-二氢-2-萘酮(4.5g,25.8mmol)溶于四氢呋喃(25mL)，缓慢加入N-溴代丁二酰亚胺(5.4g,30.3mmol)，反应混合物35℃搅拌反应2小时，TLC点板确定反应完毕，缓慢加入水(15mL)，冷却至-10℃析晶5小时，过滤，异丙醇重结晶，得6-乙基-7-溴-3,4-二氢-2-萘酮，类白色固体(6.4g)，收率98％。
B)制备6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮：
6-乙基-7-溴-3,4-二氢-2-萘酮(6.0g,23.7mmol)溶于1,4-二氧六环(25mL)，加入4-(4-哌啶基)吗啉(7.3g,42.9mmol)、异丙醇钠(4.3g,52.4mmol)，反应混合物95℃搅拌反应18小时，TLC点板确定反应完毕，反应液降至室温，加入水(10mL)，冷却至-10℃析晶3小时，过滤，得6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮，白色固体(7.3g)，收率90％。
C)制备1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮：
6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮(7.0g,20.4mmol)溶于乙醇(25mL)，缓慢加入乙醇钠(4.1g,60.3mmol)，冷却至-10℃左右，滴加碘甲烷(8.7g,61.3mmol)，反应混合物80℃搅拌反应2小时，TLC点板确定反应完毕，反应液降至室温，加入稀盐酸调节至中性，旋蒸浓缩至干，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，甲醇重结晶，得1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮，类白色固体(6.8g)，收率90％。
实施例3
A)制备6-乙基-7-溴-3,4-二氢-2-萘酮：
6-乙基-3,4-二氢-2-萘酮(4.5g,25.8mmol)溶于甲苯(20mL)，缓慢加入溴水(4.4g,27.5mmol)，反应混合物20℃搅拌反应6小时，TLC点板确定反应完毕，缓慢加入水(15mL)，冷却至-10℃析晶4小时，过滤，异丙醇重结晶，得6-乙基-7-溴-3,4-二氢-2-萘酮，类白色固体(6.5g)，收率99％。
B)制备6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮：
6-乙基-7-溴-3,4-二氢-2-萘酮(6.0g,23.7mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(25mL)，加入4-(4-哌啶基)吗啉(10.8g,63.4mmol)、乙醇钠(4.8g,70.5mmol)，反应混合物110℃搅拌反应8小时，TLC点板确定反应完毕，反应液降至室温，加入水(12mL)，冷却至-10℃析晶4小时，过滤，得6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮，白色固体(7.3g)，收率90％。
C)制备1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮：
6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮(7.0g,20.4mmol)溶于甲醇(20mL)，缓慢加入甲醇钠(2.0g,37.0mmol)，冷却至-10℃左右，滴加碘甲烷(5.3g,37.3mmol)，反应混合物60℃搅拌反应6小时，TLC点板确定反应完毕，反应液降至室温，加入稀盐酸调节至中性，旋蒸浓缩至干，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，甲醇重结晶，得1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮，类白色固体(6.7g)，收率89％。