本发明属于制药领域，特别涉及一种绿色环保的舒更葡糖钠制备方法。
背景技术
舒更葡糖钠化学名为6a,6b,6c,6d,6e,7f,6g,6h-八-s-(2-羧乙基)-6a,6b,6c,6d,6e,7f,6g,6h-八硫代-γ-环糊精,八钠盐，结构式为：
舒更葡糖钠是由荷兰organon公司研发的一种新型肌松药逆转剂，在临床上作为逆转罗库溴胺或维库溴胺神经肌肉阻滞作用，具有良好的疗效，并有极好的安全性。自2008年7月欧盟批准其上市以来，已在日本、韩国、美国等国上市，并正在我国申报生产上市。
目前国内外关于舒更葡糖钠制备工艺的报道较少，且基本纯化过程都依赖膜透析或柱层析进行纯化，得到高纯度产品难度大，不利于大规模工业化生产的进行。
j.med.chem.2002,45,1806-1816pp提出在n,n-二甲基甲酰胺体系中，三苯基磷催化下，溴素与γ-环糊精反应得到6-脱氧-6-全溴代-γ-环糊精。该产物与3-巯基丙酸甲酯在无水碳酸铯的催化下，反应得到产物舒更葡糖甲酯，再经氢氧化钠水解，得到舒更葡糖钠。收率60％。依此方法得到舒更葡糖钠粗品，纯度较低，未有进一步纯化的报道。
chem.asianj.2011,6,2390–2399先将γ-环糊精碘代得到6-脱氧-6-全碘代-γ-环糊精粗品，该粗品与乙酸酐反应成酯，经硅胶柱层析纯化，再甲醇钠水解，得到纯度较高的6-脱氧-6-全碘代-γ-环糊精精制品。最后于3-巯基丙酸成醚得到目标产物。该反应中间体纯度高，杂质少，产品的后处理纯化较为简单。但采用柱层析工艺制备碘代环糊精，增加了反应步骤，耗时较长。且采用该方法制得的碘代环糊精作为原料制备舒更葡糖钠时，并不能直接得到合格的产品，仍会面临舒更葡糖钠产品的纯化困难问题。
wo0140316pp用碘作为卤化试剂在三苯基磷催化下与γ-环糊精反应，生成6-脱氧-6-全碘代-γ-环糊精。该中间体再与3-巯基丙酸成硫醚，经膜透析纯化后得到目标产物。该方法路线简单可靠，反应活性较高，但产品的纯化仅采用膜透析纯化，得到高纯度舒更葡糖钠的难度较高。
cn105348412公布了一种舒更葡糖钠粗品的纯化方法，将舒更葡糖钠粗品在酸性条件下水解，得到游离酸固体，游离酸固体水打浆洗涤纯化；再将游离酸与有机胺反应，制备舒更葡糖铵盐，得到的铵盐重结晶纯化；再于酸性条件下游离得游离酸，游离酸固体水打浆洗涤纯化，得到的游离酸与氢氧化钠反应，制备舒更葡糖钠纯品。该方法未使用柱层析，透析等方法，但步骤繁琐，需要在游离酸和盐之间多次转换，操作不便。另外，由于舒更葡糖自身结构的不稳定性，其在酸性条件下的游离过程中，自身结构有解离的风险，形成酸性破坏杂质，加大了提纯产品的难度。
cn106565858公布了一种舒更葡糖钠的纯化方法，舒更葡糖钠粗品在离子交换树脂的处理下，转化成与舒更葡糖钙，经重结晶纯化，再由离子树脂转化成舒更葡糖钠。该方法得到的产品纯度较好，条件温和。但处理过程较为繁琐，需要对离子树脂进行处理，增加了工业化应用的难度。
技术实现要素：
本发明针对现有技术的不足，提供一种绿色环保的舒更葡糖钠制备方法。
为了达到上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种绿色环保的舒更葡糖钠制备方法，3-巯基丙酸、碱、6-脱氧-6-全卤代-γ-环糊精在水体系中反应，生成舒更葡糖钠粗品。
优选地，所述反应在惰性气体氛围下进行，反应副产物更少，产率更高，产品纯度更高。
优选地，所述6-脱氧-6-全卤代-γ-环糊精与3-巯基丙酸的物质的量之比为：1:8～20，所述6-脱氧-6-全卤代-γ-环糊精与碱的物质的量之比为：1:8～32。
优选地，所述碱反应的缚酸剂，与反应过程中生成的氢卤酸中和，为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、乙酸钠和磷酸钠中任一种或多种组合。
优选地，惰性气体氛围下，将所述舒更葡糖钠粗品进行重结晶和层析柱除杂，进一步对舒更葡糖钠进行纯化。
优选地，所述重结晶的溶剂为水、甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、n,n-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环中任意一种或多种的组合；重结晶温度为40℃～100℃；舒更葡糖钠粗品与重结晶溶剂的质量比为：1:3～15。
优选地，所述惰性气体为氮气、氩气、氦气、二氧化碳中任一种或多种的组合。
优选地，所述层析柱填料选自酸性氧化铝、中性氧化铝、碱性氧化铝、硅胶中任意一种或多种的组合；洗脱液为水或水与甲醇、乙醇、四氢呋喃中任一种的组合。
优选地，所述舒更葡糖钠制备方法的反应条件为：20℃～100℃，反应4～24小时。
相对于现有技术，本发明的优点如下：
本发明的舒更葡糖钠制备方法，首次在水体系中以3-巯基丙酸、碱、6-脱氧-6-全卤代-γ-环糊精为原料制备得到舒更葡糖钠粗品，经重结晶和柱层析纯化，脱溶后得到高纯度的舒更葡糖钠，与现有技术相比，本发明的反应溶剂仅使用水，替代了传统方法使用的n,n-二甲基甲酰胺等有机溶剂，避免使用大量高沸点有机溶剂造成回收困难、污染大的缺点，清洁环保，绿色高效，且具有反应条件温和，产品纯度高，后处理步骤简单，产品产率高，成本低，便于产业化等优点，具有良好的应用前景。
附图说明
图1为市售舒更葡糖钠注射液hplc图；
图2为市售舒更葡糖钠注射液hplc积分结果图；
图3为舒更葡糖钠粗品hplc图；
图4为舒更葡糖钠粗品hplc积分结果图；
图5为粗品重结晶纯化后hplc图；
图6为粗品重结晶纯化后hplc积分结果图；
图7为重结晶后再柱层析纯化舒更葡糖钠hplc图；
图8为重结晶后再柱层析纯化舒更葡糖钠hplc积分结果图；
图9为舒更葡糖钠粗品柱层析纯化hplc图；
图10为舒更葡糖钠粗品柱层析纯化hplc积分结果图；
图11为柱层析后再重结晶纯化的舒更葡糖钠hplc图；
图12为柱层析后再重结晶纯化的舒更葡糖钠hplc积分结果图。
具体实施方式
实施例1：
舒更葡糖钠粗品的合成
反应瓶中投入氢氧化钠(23.5g，588mmol)，加入150ml水溶解完全；搅拌下向烧瓶中滴加3-巯基丙酸水溶液(39.0g，368mmol，溶解于80ml水中)，加入6-脱氧-6-全碘代-γ-环糊精(40g，18.4mmol)，加毕，升温至100℃，反应4h；反应完毕，冷至室温，搅拌下加入700mldmf析晶，过滤，收集固体，真空干燥得类白色固体45g，纯度为94.83％(见附图3-4)。
实施例2：
舒更葡糖钠的纯化
氮气保护下，取舒更葡糖钠粗品40g，溶解于100ml水，600ml乙醇的混合溶液中，搅拌升温至40℃，降至室温，有白色固体析出，抽滤，得白色固体35g；重复上述重结晶过程，得白色固体32g；该固体经hplc检测，除保留时间rrt＝0.87的杂质较大外，其余杂质均小于0.1％(见附图5-6)。
将30g重结晶纯化后的舒更葡糖钠置入烧杯中，向烧杯中加入100ml纯化水搅拌溶解完全。300g的中性氧化铝加入玻璃层析柱中，舒更葡糖钠粗品溶液上样至层析柱中。层析柱采用2l纯化水洗脱，洗脱液减压浓缩滤液至干，得白色固体舒更葡糖钠25g，hplc检测纯度99.85％(见附图7-8)。
实施例3：
舒更葡糖钠的纯化
将35g舒更葡糖钠粗品置入烧杯中，向烧杯中加入120ml纯化水搅拌溶解完全；350g的中性氧化铝加入玻璃层析柱中，舒更葡糖钠粗品溶液上样至层析柱中；层析柱采用2l纯化水洗脱，洗脱液减压浓缩滤液至干，得白色固体30g；该固体经hplc检测，除保留时间rrt＝0.87的杂质被除去外，其余杂质均较大(见附图9-10)。
氮气保护下，取上述白色固体30g，溶解于90ml水，225mldmf的混合溶液中，搅拌升温至85℃，降至室温，有白色固体析出，抽滤，得白色固体28g；重复上述重结晶过程，得白色固体25g(见附图11-12)，hplc检测纯度99.88％。
实施例4：
舒更葡糖钠粗品的合成
反应瓶中投入碳酸钠(15.9g，150mmol)，加入150ml水溶解完全。加入6-脱氧-6-全碘代-γ-环糊精(40g，18.4mmol)，搅拌下向烧瓶中滴加3-巯基丙酸水溶液(19.5g，184mmol，溶解于80ml水中)，加毕，室温反应24h。反应完毕，冷至室温，搅拌下加入700mldmf析晶，过滤，收集固体，真空干燥得类白色固体43g，纯度为95.12％
实施例5：
舒更葡糖钠的纯化
氩气保护下，取舒更葡糖钠粗品40g，溶解于40ml水，120mldmf的混合溶液中，搅拌升温至100℃，降至室温，有白色固体析出，抽滤，得白色固体32g。重复上述重结晶过程，得白色固体30g。该固体经hplc检测，除保留时间rrt＝0.87的杂质较大外，其余杂质均小于0.1％。
将30g重结晶纯化后的舒更葡糖钠置入烧杯中，向烧杯中加入100ml水搅拌溶解完全。300g的层析硅胶加入玻璃层析柱中，舒更葡糖钠粗品溶液上样至层析柱中。层析柱采用2l纯化水和2l甲醇的混合溶液洗脱，洗脱液减压浓缩滤液至干，得白色固体舒更葡糖钠22g，hplc检测纯度99.87％。
实施例6：
舒更葡糖钠粗品的合成
氩气保护下，反应瓶中投入碳酸钠(15.9g，150mmol)，加入150ml水溶解完全。加入6-脱氧-6-全溴代-γ-环糊精(33g，18.4mmol)，搅拌下向烧瓶中滴加3-巯基丙酸水溶液(15.6g，147mmol，溶解于80ml水中)，加毕，室温反应24h。反应完毕，冷至室温，搅拌下加入700mldmf析晶，过滤，收集固体，真空干燥得类白色固体45g，纯度为95.32％
实施例7：
舒更葡糖钠的纯化
氩气保护下，取舒更葡糖钠粗品40g，溶解于40ml水，120mldmf的混合溶液中，搅拌升温至100℃，降至室温，有白色固体析出，抽滤，得白色固体34g。重复上述重结晶过程，得白色固体33g。该固体经hplc检测，除保留时间rrt＝0.87的杂质较大外，其余杂质均小于0.1％。
将30g重结晶纯化后的舒更葡糖钠置入烧杯中，向烧杯中加入100ml水搅拌溶解完全。300g的层析硅胶加入玻璃层析柱中，舒更葡糖钠粗品溶液上样至层析柱中。层析柱采用2l纯化水和2l甲醇的混合溶液洗脱，洗脱液减压浓缩滤液至干，得白色固体舒更葡糖钠26g，hplc检测纯度99.85％。
上述实施例中，均采用hplc法测定舒更葡糖钠含量，方法如下：
取样品，置25ml容量瓶中，先加少量水振摇使溶解，再加溶剂稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取该溶液1ml置100ml容量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下色谱条件(以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以磷酸缓冲液为流动相a、乙腈为流动相b，进行线性梯度洗脱，检测波长为200nm)。取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测器灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的10～25％；再精密量取供试品溶液及对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。
舒更葡糖钠中，根据原研厂家的描述，其药用活性成分为6-八-(2-羧基乙基)硫代-γ-环糊精钠盐和6-七-(2-羧基乙基)硫代-γ-环糊精钠盐；因此，上述实施例中所述的纯度为产品中6-八-(2-羧基乙基)硫代-γ-环糊精钠盐和6-七-(2-羧基乙基)硫代-γ-环糊精钠盐的量之和占产品质量的百分比。
需要说明的是上述实施例仅仅是本发明的较佳实施例，并没有用来限定本发明的保护范围，在上述基础上做出的等同替换或者替代均属于本发明的保护范围。