本发明涉及医药合成领域，具体涉及一种原料药达沙布韦的制备方法。
背景技术：
n-(6-(3-叔丁基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺，分子式：c26h27n3o5s；非核苷类聚合酶抑制剂，商品名为达沙布韦，是abt三联抗丙肝药物中的主要成分之一，其具有如下结构：
专利(cn102746239a)中公开了治疗丙型肝炎的尿嘧啶或胸腺嘧啶衍生物的合成方法，其中达沙布韦的合成路线包括以下步骤：
步骤a：制备2-叔丁基-6-碘-4-硝基酚；
步骤b：2-叔丁基-6-碘-4-硝基酚加压条件下与三甲基甲硅烷基重氮甲烷反应制备1-叔丁基-3-碘-2-甲氧基-5-硝基苯；
步骤c：步骤b的产物与铁反应制备3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯胺；
步骤d：低温条件下(-20℃)步骤c的产物在dmf中与(e)-3-甲氧基丙烯酰基异氰酸酯反应制备(e)-n-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基氨基甲酰基)-3-甲氧基丙烯酰胺；
步骤e：制备1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2，4(1h，3h)-二酮；
步骤f：微波管中，通过氮气喷射使步骤e的产物、n-(6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)萘-2-基)甲烷磺胺和碳酸钠溶液的1：1乙醇-甲苯(1.7ml)溶液脱气15min；加入1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(ii)二氯甲烷络合物，脱气再继续进行5min。密封管于100℃下微波加热1h，用二氯甲烷稀释，用柠檬酸溶液和盐水洗涤，有机层与(3-巯基丙基)硅胶搅拌1h。通过celite过滤，真空浓缩，得目标产物达沙布韦。
上述工艺步骤中，合成达沙布韦最后一步取代反应的关键中间体n-(6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)萘-2-基)甲烷磺胺的制备过程为：
步骤a’：制备6-溴萘-2-胺；
步骤b’：用滴加的甲烷磺酰氯处理6-溴萘-2-胺的吡啶溶液，制备n-(6-溴萘-2-基)甲烷磺胺；
步骤c’：将n-(6-溴萘-2-基)甲烷磺胺、双(频哪醇基)二硼、醋酸钾和combiphospd6的甲苯混合物回流下加热3h。冷却，用乙酸乙酯和水稀释，经后处理得n-(6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)萘-2-基)甲烷磺胺。
上述中间体合成路线复杂、成本高，不利于工业大规模生产。例如甲烷磺酰氯处理6-溴萘-2-胺的酰胺化所需碱性条件和反应溶剂必须为吡啶，以二氯甲烷、四氢呋喃、dmf作为溶剂，分别与碳酸钾、吡啶、n，n-二异丙基乙胺组合均不发生反应；合成达沙布韦的反应条件高，微波加热在目前的规模生产中没有充分普及，硅胶色谱柱纯化耗材多，cn102746239a公开的取代反应步骤收率为41％。因此，为解决现有技术中存在的难题，攻克国外制药公司的技术壁垒，急待找到一条工艺简单、成本低廉，适合规模化生产的达沙布韦合成路线。
技术实现要素：
本发明的目的之一在于克服现有技术中存在的缺陷，提供一种原料药达沙布韦的制备方法，以解决现有技术中成本高、工艺复杂的问题。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：一种原料药达沙布韦的制备方法，其特征在于，包括以下步骤制备n-(6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)萘-2-基)甲烷磺胺：
s1：以a0为原料，对氨基进行脱保护反应制备a1；
a0具有以下结构：
r1选自叔丁基、苄基和笏甲氧基。
s2：对a1进行酰胺化，得达沙布韦中间体n-(6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)萘-2-基)甲烷磺胺。
进一步的，还包括将s2产物和b0作为反应物发生取代反应的s3，制备达沙布韦粗品的s3反应式为：
进一步的，r1为叔丁基，s1中a0在常温下的二氯甲烷中与三氟乙酸反应，二氯甲烷与三氟乙酸的体积比为(4.9～5.2):1，a0与三氟乙酸的摩尔比为1：(9.5～10)。将各原料的用量控制在上述范围，能够在减少生产成本的基础上，使化合物a1保持较高的产率。r1也可以为苄基和笏甲氧基等氨基保护基团，相应的脱保护反应工艺条件与上述不同。
进一步的，s2中a1的二氯甲烷溶液在有机碱的存在下，室温下与甲磺酰氯反应，a1与甲磺酰氯的摩尔比为1：(1.2～1.4)，a1与有机碱的摩尔比为1：(1.7～2.1)。上述有机碱、碳酸盐等原料均可以是药物合成领域中的常用原料。将各原料的用量比控制在上述范围，能够在减少原料损失，降低生产成本的同时，使反应具有较高的转化率。
进一步的，有机碱为选自三乙胺、二异丙基乙胺中的至少一种。其中优选为三乙胺，能够进一步降低生产成本，使其更适于工业应用。
进一步的，在碳酸盐的存在下，s3中的s2产物和b0溶解于1，4-二氧六环和水的混合溶液中，取代反应温度为85～90℃。催化剂可选其一：pd(pph3)4、pd(oac)2、pd(dppb)cl2
进一步的，碳酸盐为选自碳酸钠和碳酸钾中的至少一种。
进一步的，还包括s3所得达沙布韦粗品的精制步骤s4，达沙布韦粗品的重结晶溶液由四氢呋喃和甲醇以体积比1：(3～3.4)混合而成，达沙布韦粗品的溶解温度为68～71℃。
进一步的，s1和s2步骤均采用冰水淬灭反应。
本发明的目的之二在于克服现有技术中存在的缺陷，提供一种达沙布韦片剂的制备方法，其特征在于，包含上述的原料药达沙布韦的制备方法，还包括将有效成分达沙布韦与辅料混合压制成片的工艺步骤。
本发明的优点和有益效果在于：
本发明原料药达沙布韦的制备方法采用氨基保护-硼化-氨基脱保护-氨基酰胺化-取代-精制的合成路线，步骤简单，反应条件温和，中间产物稳定性高，反应淬灭和中间体分离容易，上述因素均有利于工业化大规模生产。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
达沙布韦的生产过程为：
s1：制备a1
向反应釜中加入二氯甲烷、a0，搅拌溶解；室温缓慢加入tfa三氟乙酸，然后反应液在室温搅拌18h；薄层色谱法监测反应；反应完成后的反应混合物用冰水淬灭处理，然后有机层分离；所有机层用饱和碳酸氢钠溶液充分洗涤，有机层通过硅藻土过滤和用二氯甲烷洗涤洗硅藻土，然后用盐水洗涤有机相。用无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸馏粗品直接用于下一步反应，得终产物a1。
以r1为叔丁基为例反应式为：
s2：制备n-(6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)萘-2-基)甲烷磺胺
将a1加入二氯甲烷中搅拌，然后加入有机碱，搅拌10min；滴加甲磺酰氯；然后反应液在室温搅拌3h，tlc跟踪监测至反应完全，反应结束后，反应液转入冰水中搅拌30min、有机相分层，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相减压浓缩；最后，粗产物加入石油醚搅拌30min，过滤，用石油醚洗涤，在50℃以下干燥，得中间体甲烷磺胺。
反应式为：
s3：制备达沙布韦粗品
氮气保护向反应釜中加入1，4二氧六环和水，加入s2产物、钯催化剂和1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2，4(1h，3h)-二酮，搅拌，加入碳酸盐；反应液加热至85～90℃保温反应4-6h，反应液tlc跟踪监测至反应完全；反应液冷却至40℃然后用乙酸乙酯稀释，分层，水相再用乙酸乙酯萃取2遍，合并有机相用水洗涤，有机相用盐水洗涤；在50℃有机相减压蒸馏，粗产品加入乙酸乙酯在50-60℃搅拌30min，抽滤得达沙布韦粗品。
s4：精制达沙布韦
将粗品和活性炭加入重结晶溶剂四氢呋喃和甲醇的混合液(体积比1：(3～3.4))，加热至68～71℃，抽滤除去活性炭，保温结晶40min；过滤固体，用甲醇洗涤固体，在60℃干燥3-4小时，得精制达沙布韦。
反应式为：
实施例1
s1：制备a1
向反应釜中加入二氯甲烷、a0(47kg)，搅拌溶解；室温缓慢加入tfa三氟乙酸(141.37kg，92.1l)，然后反应液在室温搅拌18h；薄层色谱法监测反应；反应完成后的反应混合物用冰水(616l)淬灭处理，然后有机层分离；所有机层用饱和碳酸氢钠溶液(462l)充分洗涤，有机层通过硅藻土过滤和用二氯甲烷(226l)洗涤洗硅藻土，然后用盐水(205l)洗涤有机相。用无水硫酸钠(20.5kg)干燥有机层，减压蒸馏粗品直接用于下一步反应，得终产物a030.8kg。
s2：制备n-(6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)萘-2-基)甲烷磺胺
将上一步的产品(30.78kg)加入二氯甲烷(308l)中搅拌，然后加入三乙胺(22.8kg)，搅拌10min；滴加甲磺酰氯(1.3kg)；然后反应液在室温搅拌3h，tlc跟踪监测至反应完全，反应结束后，反应液转入冰水(308l)中搅拌30min、有机相分层，盐水(205l)洗涤，无水硫酸钠(1kg)干燥，有机相减压浓缩；最后，粗产物加入石油醚(154l)搅拌30min，过滤，用石油醚(30.8l)洗涤，在50℃以下干燥，得终产物23.6kg(67.96mol)，收率为60％。
s3：按照cn102746239中1488-1489段所述的工艺，以1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2，4(1h，3h)-二酮和s2所得产物制备达沙布韦粗品，取样对粗品进行硅胶柱色谱纯化。
实施例2
实施例2与实施例1的区别在于，s3的反应工艺与实施例1不同，具体为：
s3：氮气保护下向反应釜中加入1，4二氧六环(141.4l)、钯催化剂pd(pph3)4(3.9kg)和水(70.68l)，加入s2产物(23.56kg)和1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2，4(1h，3h)-二酮(27.13kg)，搅拌，加入碳酸钠(8.63kg)；反应液保温4-6h，反应液tlc跟踪监测至反应完全；反应液冷却至40℃然后用乙酸乙酯(235.6l)稀释，分层，水相再用乙酸乙酯(235.6l)萃取2遍，合并有机相用水(47.12l)洗涤，有机相用盐水(117.8l)洗涤；在50℃有机相减压蒸馏，粗产品加入乙酸乙酯(94.24l)在50-60℃搅拌30min，抽滤，得达沙布韦粗品(29.45kg)，取样对粗品进行硅胶柱色谱纯化。该取代反应单步收率76.5％。
实施例3
实施例3与实施例2的区别在于，达沙布韦粗品的纯化方法不同，具体为：
s4：将粗品(29.44kg，达沙布韦的重量百分比为86％，51.29mol)和活性炭(0.3kg)加入四氢呋喃(88.3l)和甲醇(265l)，加热至68～71℃，抽滤除去活性炭，保温结晶40min；过滤固体，用甲醇(14.72l)洗涤固体，在60℃干燥3-4小时，得精制达沙布韦18.84kg(38.17mol)，收率74％。
二氯甲烷与三氟乙酸的体积比决定了s1反应体系的酸性。
实施例4
实施例3中s1二氯甲烷与三氟乙酸的体积比为5.1:1，a0与三氟乙酸的摩尔比为1：9.7；s2中a1与甲磺酰氯的摩尔比为1：1.3，a1与有机碱的摩尔比为1：2；有机碱为三乙胺，碳酸盐为碳酸钠，s4达沙布韦粗品的重结晶溶液由四氢呋喃和甲醇以体积比1：3混合而成。
实施例4中s1二氯甲烷与三氟乙酸的体积比为4.9:1，a0与三氟乙酸的摩尔比为1：9.5；s2中a1与甲磺酰氯的摩尔比为1：1.2，a1与有机碱的摩尔比为1：1.7；有机碱为二异丙基乙胺，碳酸盐为碳酸钠，s4达沙布韦粗品的重结晶溶液由四氢呋喃和甲醇以体积比1：3.4混合而成。
实施例5
实施例5中s1二氯甲烷与三氟乙酸的体积比为(5.2):1，a0与三氟乙酸的摩尔比为1：10；s2中a1与甲磺酰氯的摩尔比为1：1.4，a1与有机碱的摩尔比为1：2.1；有机碱为吡啶，碳酸盐为碳酸钾，s4达沙布韦粗品的重结晶溶液由四氢呋喃和甲醇以体积比1：3.2混合而成。
实施例3、4、5的s1收率均在60～65％之间。实施例均为放大实验相比较而言，实施例各步骤的收率相对较高。
氨基保护-硼化-氨基脱保护-氨基酰胺化-取代-精制的合成路线，与现有技术中的酰胺化-硼化-取代的合成路线相比，有益效果在于：各步骤均具有较高的产率，且各步骤的产物的纯度较高。与此同时，各步骤中对于中间产物的分离提纯较为简便。另外，本发明采用的制备方法中，各原料均为本领域常见的试剂，原料较为廉价。综合以上各因素，本发明采用的制备方法更适于工业化大规模应用。
上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。