本发明涉及一种已知药物的精制方法，具体地说是一种奥拉帕尼化合物的精制方法，属于药物提纯
技术领域：
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背景技术：
：奥拉帕尼(olaparib)，化学名为1-(环丙甲酰基)-4-[5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰]哌嗪，由美国阿斯利康(astrazeneca)研发，是一种多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶[poly(adp-ribose)polymerase](parp)抑制剂。该药于2014年12月19日被美国食品药品监督管理局(fda)批准上市(商品名：lynparza)，用于铂敏感复发性brca突变卵巢癌成人患者的维持治疗，成为首个用于brca突变铂敏感复发性卵巢癌的parp抑制剂。其化学结构式如下所示：在奥拉帕尼的制备过程中，均会产生如式2所示的双取代产物杂质，该杂质是由合成奥拉帕尼的原料(环丙甲酰基哌嗪)中的杂质哌嗪引入，在奥拉帕尼制备缩合步骤中产生，是普遍存在的。而奥拉帕尼与性质相近的奥拉帕尼二聚体，两者难以分离，直接影响奥拉帕尼的质量。现有技术中，公布号为cn101528714b的中国专利描述了奥拉帕尼的合成及精制方法，公开了使用乙醇析晶或者乙醇/水体系重结晶对奥拉帕尼进行精制的方法。中国专利cn201610100873.9将浓缩物加入水和一元醇构成的混合溶液，回流溶解，过滤，搅拌析晶，过滤并干燥后即得高纯度奥拉帕尼。所述一元醇选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种混合，优选甲醇和/或乙醇。中国专利cn201510757797.4将奥拉帕尼与溶剂混合回流，得到奥拉帕尼的饱和溶液；所述溶剂优选为正丙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇中的一种或几种。中国专利cn201510535431.2提供一种奥拉帕尼的精制方法，a)将奥拉帕尼粗品在酰胺类溶剂中溶解，得到奥拉帕尼粗品溶液；b)将所述步骤a)得到的奥拉帕尼粗品溶液进行析晶，得到奥拉帕尼精制品。该发明提供的精制方法采用了酰胺类溶剂，酰胺类溶剂对双取代产物杂质有较好的溶解度，同时该溶剂对奥拉帕尼也有一定的溶解性，故奥拉帕尼收率有所降低。虽然上述精制方法对奥拉帕尼中大部分杂质有较好的清除效果，但是对于双取代产物这一特殊杂质几乎无清除作用，因此有必要开发一种新的精制方法来获得高纯度的奥拉帕尼。本发明人在对原料药奥拉帕尼进行了大量的研究后，惊喜地发现采用溶剂乙酸乙酯石油醚混合溶液结合升温溶解、降温析晶等可有效去除奥拉帕尼双取代产物，产品纯度提高至99.96％，从而完成了本发明。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种奥拉帕尼化合物的精制方法，本发明提供的精制方法能够有效去除双取代产物杂质，提高纯度。本发明提供一种奥拉帕尼化合物的精制方法，包括以下步骤：1)在反应瓶中加入乙酸乙酯石油醚混合液和奥拉帕尼粗品，慢慢加热至50～55℃，保温搅拌20min，继续升温至70～75℃，搅拌，粗品溶解，得到奥拉帕尼的粗品溶液；向粗品溶液中加入活性炭，保温脱色20min，保温过滤，收集滤液；2)缓慢降温，将滤液温度降至20～25℃，保温，搅拌；3)再将滤液降温至0℃及以下，控制搅拌速度15转/分钟，加入晶种，控制温度及搅拌速度养晶1.5h后，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯石油醚混合溶液冲洗，干燥，得奥拉帕尼精品。本发明通过工艺优化，选择50～55℃、70～75℃两个主要温度，对粗品进行充分溶解，选择20～25℃、0℃及以下两个主要温度梯度进行降温析晶，使产品更多的时间保持在晶体成长介稳区，避免了析晶过程中杂质包裹在晶格中一起析出，通过该种控制析晶的方式，可有效去除奥拉帕尼双取代产物，产品纯度提高至99.96％。进一步的，本发明所述的奥拉帕尼粗品的合成包括如下步骤：a)以溴苯(化合物8)为起始原料，在叔丁醇钾存在的条件下与化合物6反应得到化合物5；b)以邻氟苯甲酸甲酯(化合物4)为原料，n,n'-二异丙基碳二亚胺(dic)和4-二甲氨基吡啶(dmap)为催化剂，与1-环丙甲酰基哌嗪(化合物3)反应，得到化合物2；c)以氯代1-乙基-3-甲基咪唑-三氯化铝([emim]cl-alcl3)离子液体为催化剂，将上述化合物5与化合物2反应，生成奥拉帕尼，现有技术制备过程中会有氰基水解不完全的副产物、水合肼环合不完全的副产物和中间体中苯甲酸易发生胺解的副产物，以及缩合过程中使用有毒偶合剂hbtu，且用量大、提纯难、成本高等问题，导致收率低、很难保证中间体的纯度，不利于工业生产。本发明针对合成路线的关键问题，通过深入研究及反复试验，设计了一种全新的合成工艺路线。本发明以溴苯为起始原料，在叔丁醇钾存在的条件下先形成苯炔中间体，再与化合物6发生diels-alder反应，后发生σ迁移，该反应收率高达94.17％，此步反应避免了氰基水解不完全、水合肼环合不完全和中间体中苯甲酸易发生胺解的产生，反应速率快，收率高，产品质量明显提高；在缩合步骤中，采用过量的1-环丙甲酰基哌嗪，尽量减少奥拉帕尼双取代产物的产生；同时本发明使用[emim]cl-alcl3离子液体，此催化剂无污染，可重复循环使用，生成的烷基化产品与离子液体不互溶，有利于反应向生成目标产物的方向进行，提高了反应的收率和选择性。本发明工艺路线的设计，省略了纯化精制步骤，降低了产品杂质含量。本发明的合成方法能够顺利实施并实现产业化，新工艺的开发起到了关键作用。具体地说，本发明的奥拉帕尼的精制过程中，步骤1)中乙酸乙酯石油醚的体积和奥拉帕尼粗品的质量比为9～11(ml):1(g)，乙酸乙酯、石油醚的体积比为1.6～2.4:1。步骤2)中所述的搅拌速度为20转/分钟，搅拌时间为30min。步骤3)中奥拉帕尼晶种的加入量为奥拉帕尼粗品的2.5wt％。其中，上述步骤1)中，进一步优选，乙酸乙酯、石油醚的体积比为2.0:1本发明的奥拉帕尼粗品的精制过程中，所述的步骤a)中，反应溶剂为甲苯；溴苯(化合物8)、叔丁醇钾、化合物6的物质的量比为1:1.2:1.2。步骤b)中，反应溶剂为二氯甲烷；邻氟苯甲酸甲酯(化合物4)、dic、1-环丙甲酰基哌嗪(化合物3)的物质的量配比为3:1.1:4，邻氟苯甲酸甲酯(化合物4)、dmap物质的量配比为1:0.11，反应温度为45～50℃，反应时间为9～10h。步骤c)中，化合物5、化合物2的物质的量比为1.5:1，[emim]cl-alcl3与化合物2的物质的量比为1.5:1，反应温度为50～55℃，反应时间为3～4h，alcl3在[emim]cl-alcl3中的摩尔分数为0.72。与现有技术相比，本发明具有如下优点：(1)本发明通过工艺优化，选择50～55℃、70～75℃两个主要温度，对粗品进行充分溶解，选择20～25℃、0℃及以下两个主要温度梯度进行降温析晶，使产品更多的时间保持在晶体成长介稳区，避免了析晶过程中杂质包裹在晶格中一起析出，通过该种控制析晶的方式，可有效去除奥拉帕尼双取代产物，产品纯度提高至99.96％。(2)同时，本发明配合奥拉帕尼粗品的合成工艺，该工艺路线具有反应路线短、反应条件温和、收率和纯度高、操作简便等特点，其核心优势是溴苯在叔丁醇钾存在的条件下先形成苯炔中间体，再与化合物6发生diels-alder反应，后发生σ迁移，该反应收率高达94.17％；在缩合步骤中，采用过量的1-环丙甲酰基哌嗪，尽量减少奥拉帕尼双取代产物的产生；同时本发明使用[emim]cl-alcl3离子液体，此催化剂无污染，可重复循环使用，生成的烷基化产品与离子液体不互溶，有利于反应向生成目标产物的方向进行，因此提高了反应的收率和选择性。(3)本发明所提供的奥拉帕尼的精制方法采用了乙酸乙酯石油醚混合液，能够对双取代杂质有较好的溶解度，但是对奥拉帕尼的溶解性较差，本发明提供的精制方法不仅能够有效去除奥拉帕尼中的双取代产物杂质，并且对其他的杂质也具有较好的去除效果。实验结果表明，本发明提供的精制方法得到的奥拉帕尼精制品中，双取代杂质的含量仅有0.02％，总杂为0.04％。具体实施方式下面通过具体实施例对本发明的
发明内容做进一步说明，但并不因此而限定本发明的内容。第一部分：奥拉帕尼粗品的制备实施例1将溴苯(0.05mol)，叔丁醇钾(0.06mol)溶解于100ml甲苯中，升温至90℃，反应3h后，滴加溶有化合物6(0.06mol)的甲苯20ml，继续于110℃下搅拌24h，冷却至室温，用水洗涤(3*50ml)，有机层用无水na2so4干燥，减压浓缩除去甲苯，残留物经柱层分析(ch2cl2作为洗脱剂)纯化得到化合物5(11.25g)，收率94.17％。实施例2将0.06mol邻氟苯甲酸甲酯、0.022moldic、6.6mmoldmap加入到100ml二氯甲烷，搅拌溶解后继续在室温下搅拌30min，逐渐升温至45～50℃，再向反应瓶中加入1-环丙甲酰基哌嗪(0.08mol)，继续搅拌反应9～10h。待反应完毕后，降温到0℃搅拌45min，过滤，滤液用水洗涤(3*50ml)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除二氯甲烷，得固体，即化合物2(15.27g)，产率为92.57％。实施例3离子液体的制备在反应釜上装置搅拌器，在氮气保护下加入0.1mol[emim]cl，缓慢分批加入0.26molalcl3，在40℃左右搅拌3小时，确保反应完全，制得无色透明的[emim]cl-alcl3离子液体。奥拉帕尼粗品的制备将化合物5(0.03mol)与[emim]cl-alcl3(0.03mol)离子液体在瓶内混合，搅拌，升温至50～55℃，于30min内缓慢滴加化合物2(0.02mol)，反应3～4h后停止搅拌。降至室温，产品与离子液体自动分层，产物层倒入三氯甲烷中萃取，保留有机相，甲苯洗涤，抽滤，减压干燥，得奥拉帕尼(化合物1)8.15g，收率93.79％。第二部分：奥拉帕尼的精制方法实施例4在反应瓶中加入奥拉帕尼粗品5g，加入50ml乙酸乙酯石油醚混合液(乙酸乙酯、石油醚的体积比为2.0:1)，缓慢加热至50～55℃，保温搅拌20min，继续升温至70～75℃，搅拌，待粗品溶解后继续搅拌1.5h，得到奥拉帕尼的粗品溶液；向粗品溶液中加入活性炭0.05g，保温脱色20min，保温过滤，收集滤液；缓慢降温，将滤液温度降至20～25℃，保温，控制搅拌速度20转/分钟，搅拌30min；再将滤液降温至0℃及以下，控制搅拌速度15转/分钟，加入晶种0.125g，控制温度及搅拌速度养晶1.5h后，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯石油醚混合溶液冲洗，抽滤，减压干燥，得奥拉帕尼精品4.75g，收率95％。本实例得到的奥拉帕尼精制品纯度99.96％，单杂0.02％(双取代杂质)，总杂0.04％。实施例5在反应瓶中加入奥拉帕尼粗品5g，加入55ml乙酸乙酯石油醚混合液(乙酸乙酯、石油醚的体积比为2.4:1)，缓慢加热至50～55℃，保温搅拌20min，继续升温至70～75℃，搅拌，待粗品溶解后继续搅拌1.5h，得到奥拉帕尼的粗品溶液；向粗品溶液中加入活性炭0.05g，保温脱色20min，保温过滤，收集滤液；缓慢降温，将滤液温度降至20～25℃，保温，控制搅拌速度20转/分钟，搅拌30min；再将滤液降温至0℃及以下，控制搅拌速度15转/分钟，加入晶种0.125g，控制温度及搅拌速度养晶1.5h后，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯石油醚混合溶液冲洗，抽滤，减压干燥，得奥拉帕尼精品4.61g，收率92.2％。对本实施例得到的奥拉帕尼精制品进行hplc(高效液相色谱法)检测，本实施例得到的奥拉帕尼精制品纯度99.94％，单杂0.03％(双取代杂质)，总杂0.06％。实施例6在反应瓶中加入奥拉帕尼粗品5g，加入45ml乙酸乙酯石油醚混合液(乙酸乙酯、石油醚的体积比为1.6:1)，缓慢加热至50～55℃，保温搅拌20min，继续升温至70～75℃，搅拌，待粗品溶解后继续搅拌1.5h，得到奥拉帕尼的粗品溶液；向粗品溶液中加入活性炭0.05g，保温脱色20min，保温过滤，收集滤液；缓慢降温，将滤液温度降至20～25℃，保温，控制搅拌速度20转/分钟，搅拌30min；再将滤液降温至0℃及以下，控制搅拌速度15转/分钟，加入晶种0.125g，控制温度及搅拌速度养晶1.5h后，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯石油醚混合溶液冲洗，抽滤，减压干燥，得奥拉帕尼精品4.52g，收率90.4％。对本实施例得到的奥拉帕尼精制品进行hplc(高效液相色谱法)检测，本实施例得到的奥拉帕尼精制品纯度99.93％，单杂0.03％(双取代杂质)，总杂0.07％。对比例1将5.0g奥拉帕尼粗品，加入到50mln,n-二甲基乙酰胺中，加热至85～90℃，搅拌，待粗品溶解后，继续搅拌1.5h，得到粗品溶液；向粗品溶液中加入0.05g活性炭，保温脱色，保温过滤，收集滤液；缓慢降温至20～25℃，保温，搅拌30min，抽滤，减压干燥，得4.26g奥拉帕尼精品，收率：85.2％。本对比例得到的奥拉帕尼精制品纯度99.93％，单杂0.03％(双取代杂质)，总杂0.07％。对比例2将5.0g奥拉帕尼粗品，加入到50ml乙醇中，升温回流，待体系溶清后保温搅拌1.5h，搅拌下自然冷却至20～25℃析晶，抽滤，减压干燥，得4.03g奥拉帕尼精品，收率80.6％。本比较例得到的奥拉帕尼精制品纯度99.54％，单杂0.24％(双取代杂质)，总杂0.46％。对比例3将5.0g奥拉帕尼粗品，加入到12.5ml水、37.5ml乙醇中，升温回流，待体系溶清后，冷却至70℃过滤，将滤液冷却至45℃，加入晶种0.125g，析出固体，之后历经2.5h冷却至20℃，搅拌16h。向体系中滴加50ml水，搅拌2h，过滤，减压干燥，得到4.6g奥拉帕尼精品，收率92.0％。对本比较例得到的奥拉帕尼精制品进行hplc(高效液相色谱法)检测，本比较例得到的奥拉帕尼精制品纯度99.16％，单杂0.40％(双取代杂质)，总杂0.84％。由以上实施例可以看出，本发明提供的精制方法能够有效去除双取代产物杂质和其他杂质。检测结果见下表：表1产品杂质和收率情况项目单杂(双取代杂质)％总杂质％纯度％收率％实验例40.020.0499.9695实验例50.030.0699.9492.2实验例60.030.0799.9390.4对比例10.030.0799.9385.2对比例20.240.4699.5480.6对比例30.400.8499.1692.0当前第1页12