医药化工领域。
背景技术：
现有方法是以3-三氟甲基-2，6-二氯吡啶为原料，利用氨解反应制备6-氯-5-三氟甲基-2-氨基吡啶。此方法有原料不易获得，而且存在区域选择性不好，产品难于纯化的不足。
技术实现要素：
针对现有技术的缺陷，本发明公开了一种更为经济、易于操作的6-氯-5-三氟甲基-2-氨基吡啶的制备方法。以价6-氯-5-碘-2-氨基吡啶为原料，通过氨基保护、三氟甲基化及脱保护等反应步骤得到产品。整个反应过程选择性好，没有难于分离的异构体，因而易于分离纯化。反应条件温和，操作简单，适合于批量生产。
制备6-氯-5-三氟甲基-2-氨基吡啶（式iv）的起始原料为6-氯-5-碘-2-氨基吡啶（式i），可以用6-氯-2-氨基吡啶与n-碘代丁二酰亚胺等发生碘代反应制备而得，可以参照文献europeanjournalofmedicinalchemistry,2014,p.404-416。
制备6-氯-5-三氟甲基-2-氨基吡啶（式iv）包括以下步骤：
a）以6-氯-5-碘-2-氨基吡啶（式i）为原料，经过氨基保护反应，得到式（ii）化合物，
其中，r1为h，r2为乙酰基（ac）、叔丁氧羰基（boc）、甲磺酰基（ms）、对甲苯磺酰基（ts），或者r1和r2同时为叔丁氧羰基（boc）；
b）式ii化合物经过三氟甲基化反应，制备得到化合物式iii，其中，r1和r2的定义与前述相同；
c）式iii化合物脱掉氨基保护基，制备得到6-氯-5-三氟甲基-2-氨基吡啶（式iv）。
其中，步骤a）中，上氨基保护基所用试剂为乙酰氯、二碳酸二叔丁酯、甲烷磺酰氯、对甲苯磺酰氯中的一种。步骤b）中，三氟甲基化反应所用试剂为三氟甲基三甲硅烷和1,10-菲罗啉。步骤c）中，脱保护所用的酸为浓盐酸、三氟乙酸、氢溴酸。
具体实施例
实施例16-氯-5-碘-2-氨基吡啶（式i）的制备
式i化合物可参照文献europeanjournalofmedicinalchemistry,2014,p.404–416制备。将100g6-氯-2-氨基吡啶溶于400mln,n-二甲基甲酰胺中，加入195gn-碘代丁二酰亚胺。搅拌至反应完全，将反应液倾入400g水中，用乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得精品，粗品用乙醇得结晶后得产品126.7g，收率64%，hplc检测产品纯度98.6%。
hrms:m/e+h=254.9180,理论值：254.9183.
实施例26-氯-5-碘-2-氨基吡啶（式i）的制备
将60g6-氯-2-氨基吡啶溶于400ml冰乙酸中，加入75.5g氯化碘。搅拌至反应完全，将反应液倾入200g水中，用乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得精品，粗品用乙醇得结晶后得产品126.7g，收率71%，hplc检测产品纯度99.5%。
实施例3ⅱa（r1=h,r2=ac）的制备
将2g化合物ⅰ,三乙胺，二氯甲烷加入到烧瓶中，氮气保护下，用冰盐浴冷却。滴加乙酰氯的二氯甲烷溶液，滴加完毕后，升温反应至原料消失。反应液用1m盐酸、饱和碳酸氢钠、水依次洗涤，浓缩后得粗品。用乙醇重结晶后得固体0.85g,产品纯度95.1%。
实施例4ⅱb（r1=h,r2=boc）的制备
将2g化合物i，thf加入到烧瓶中，氮气保护下，用干冰-丙酮浴冷却,滴加六甲基二硅基氨基锂（lhmds）溶液，搅拌反应1h,然后加入二碳酸二叔丁酯，滴加完毕后，保温反应至原料消失。反应液用10%柠檬酸淬灭，分出有机相，水相用甲叔醚淬取、合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得产品，收率75.3%。
1h-nmr(cdcl3,400mhz):δppm8.01(d,j=8.6hz,1h),7.64(d,j=8.6hz,1h),7.26(brs,1h),1.51(s,9h).
13c-nmr(cdcl3,100mhz):δppm151.78,151.69,151.47,150.14,111.94,84.46,81.78,28.10.
实施例5iic（r1=h,r2=ms）的制备
将2g化合物i,三乙胺，二氯甲烷加入到烧瓶中，氮气保护下，用冰盐浴冷却。滴加甲烷磺酰氯的的二氯甲烷溶液，滴加完毕后，升温反应至原料消失。反应液用1m盐酸、饱和碳酸氢钠、水依次洗涤，浓缩后得粗品，粗品用乙醇重结晶后得固体，收率83.7%，产品纯度97.2%。
实施例6iid（r1=h,r2=ts）的制备
将2g化合物i,三乙胺，二氯甲烷加入到烧瓶中，氮气保护下，用冰盐浴冷却。滴加对甲苯磺酰氯的二氯甲烷溶液，滴加完毕后，升温反应至原料消失。反应液用1m盐酸、饱和碳酸氢钠、水依次洗涤，浓缩后得粗品。用乙醇重结晶后得固体1.15g,产品纯度95.1%。
实施例7iie（r1=r2=boc）的制备
将2g化合物i,thf加入到烧瓶中，氮气保护下，用冰盐浴冷却,加入60%氢化钠，搅拌反应2h,然后加入二碳酸二叔丁酯，滴加完毕后，升温反应至原料消失。将反应液缓缓倾入10%柠檬酸淬灭，分出有机相，水相用甲叔醚淬取、合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得产品，收率72.0%。
1h-nmr(cdcl3,400mhz):δppm8.12(d,j=8.6hz,1h),7.04(d,j=8.6hz,1h),1.51(s,18h).
13c-nmr(cdcl3,100mhz):δppm152.62,151.43,150.42,149.95,119.95,90.84,83.91,27.80.
实施例8iⅱa（r1=h,r2=ac）的制备
氮气保护，向反应瓶中加入化合物iia,碘化亚铜，氟化钾，1,10-菲罗啉，dmf,三氟甲基三甲硅烷，搅拌至反应完全。将反应液倾入2m盐酸中，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得后得固体。
实施例9ⅱib（r1=h,r2=boc）的制备
氮气保护，向反应瓶中加入化合物iib,氯化亚铜，氟化钾，1,10-菲罗啉，nmp,三氟甲基三甲硅烷，搅拌至反应完全。将反应液倾入2m盐酸中，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得后得固体。
1h-nmr(cdcl3,400mhz):δppm7.93-8.02(m,2h),7.64(m1h),1.51(s,9h).
实施例10iiic（r1=h,r2=ms）的制备
氮气保护，向反应瓶中加入化合物iic,氯化亚铜，氟化钾，1,10-菲罗啉，dmso,三氟甲基三甲硅烷，搅拌至反应完全。将反应液倾入2m盐酸中，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得后得固体。
实施例11iiid（r1=h,r2=ts）的制备
氮气保护，向反应瓶中加入化合物iid,碘化亚铜，氟化钾，1,10-菲罗啉，dmf,三氟甲基三甲硅烷，搅拌至反应完全。将反应液倾入2m盐酸中，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得后得固体。
实施例12iiie（r1=r2=boc）的制备
氮气保护，向反应瓶中加入化合物ⅱe,碘化亚铜，四丁基氟化铵，1,10-菲罗啉，dmf,三氟甲基三甲硅烷，搅拌至反应完全。将反应液倾入2m盐酸中，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得后得固体。
1h-nmr(cdcl3,400mhz):δppm8.12(d,j=8.4hz,1h),7.04(d,j=8.4hz,1h),1.55(s,18h).
13c-nmr(cdcl3,100mhz):δppm153.80,150.34,147.31,138.37,122.36,121.92,115.92.27.89.
19f-nmr(cdcl3,376hz):62.89.
实施例13式iv化合物的制备
氮气保护，向反应瓶中加入化合物iiia,乙醇，浓盐酸，加热直到反应完全。将反应液浓缩，残余物中加入二氯甲烷和碳酸氢钠溶液，搅拌后，分层，有机相浓缩后得粗品，乙醇重结晶得产品。
1h-nmr(cdcl3,400mhz):δppm7.65(d,j=8.5hz,1h),6.39(d,j=8.5hz,1h),5.31(brs,2h).
13c-nmr(cdcl3,100mhz):δppm159.87,147.86,137.87,123.0,113.8,105.55.
实施例13式iv化合物的制备
氮气保护，向反应瓶中加入化合物ⅲb,乙醇，浓盐酸，加热直到反应完全。将反应液浓缩，残余物中加入二氯甲烷和碳酸氢钠溶液，搅拌后，分层，有机相浓缩后得粗品，乙醇重结晶得产品。
实施例14式iv化合物的制备
氮气保护，向反应瓶中加入化合物ⅲe,三氟乙酸，加热直到反应完全。将反应液浓缩，残余物中加入二氯甲烷和碳酸氢钠溶液，搅拌后，分层，有机相浓缩后得粗品，乙醇重结晶得产品。
实施例15式iv化合物的制备
保护，向反应瓶中加入化合物ⅲc,氢溴酸溶液，加热直到反应完全。将反应液浓缩，残余物中加入二氯甲烷和碳酸氢钠溶液，搅拌后，分层，有机相浓缩后得粗品，乙醇重结晶得产品。