索非布韦的一水合物及其制备方法与流程

本发明涉及一种索非布韦的一水合物及其制备方法，属于药物化学领域。
背景技术：
：索非布韦(sofosbuvir)，是一种ns5b聚合酶抑制剂，对一些基因型的丙型肝炎病毒(hcv)不需使用干扰素，可减少副作用，具有良好的疗效。索非布韦(sofosbuvir)的结构如下式所示：有多篇文献公开了索非布韦的多种晶型，这些晶型各自存在不同的性质。因药物多晶型是药品研发中的常见现象，是影响药品质量的重要因素。同一药物的不同晶型在外观、流动性、溶解度、储存稳定性、生物利用度等理化性质方面可能会有显著不同，可能存在极大差异，会对药物的储存转移、应用、稳定性、疗效等产生不同的影响；为了得到有效的利于药物制剂的晶型，需要对药物的结晶行为进行全面的考察，以得到满足生产要求的晶型。技术实现要素：发明概述本发明一方面提供了索非布韦的一水合物及其晶型，所述晶型其x-射线粉末衍射图中在2θ为7.6，14.2，20.5度的位置有衍射峰。本发明第二方面提供了所述索非布韦的一水合物晶型的制备方法。本发明第三方面提供了索非布韦的一水合物用于治疗丙肝的用途。本发明第四方面提供了包含索非布韦的一水合物的药物组合物。术语定义本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术等等)，以本申请为准。应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。术语“包含”或“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。术语“晶型”或“晶体”用来描述固体化合物的存在状态，描述晶体内部的离子、原子或分子组成、对称性质与周期排列规律的多种参量集合体。术语“基本上如图所示”是指基本上纯净的某种“晶型”其x-射线粉末衍射图中至少50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少99％的峰出现在所给出的x-射线粉末衍射图中。当样品中某种晶型的含量逐渐降低时，其x-射线粉末衍射图中的一些归属于该晶型的衍射峰可能会由于仪器的检测灵敏度的因素而变少。术语“相对强度”是指将归属于某一晶型的一组衍射峰中的第一强峰的强度定义为100％时，其它峰的强度与第一强峰的强度的比值。在本发明的上下文中，x-射线粉末衍射图中的2θ(又称2theta或衍射峰)值均以度(°)为单位。当提及图谱和/或图中数据，术语“衍射峰”是指本领域的技术人员不会归属于背景噪音的一个特征。所述晶型的x-射线粉末衍射峰，其x-射线粉末衍射图谱的2θ或衍射峰的量度有实验误差，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，x-射线粉末衍射图谱的2θ或衍射峰的量度可能会略有差别，所述实验误差或差别的数值可能是+/-0.2个单位或+/-0.1个单位或+/-0.05个单位，因此所述2θ或衍射峰的数值不能视为绝对的。所述晶型的差示扫描量热曲线(dsc)有实验误差，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，吸热峰的位置和峰值可能会略有差别，实验误差或差别的数值可能小于等于5℃，或小于等于4℃，或小于等于3℃，或小于等于2℃，或小于等于1℃，因此所述dsc吸热峰的峰位置或峰值的数值不能视为绝对的。所述晶型的热重分析曲线(tga)有实验误差，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，失重量和失重温度可能会略有差别，失重量的实验误差或差别的数值可能小于0.3％。在本发明上下文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现1％，2％，或5％等差异。当涉及x-射线粉末衍射峰的2θ(又称2theta或衍射峰)值时，大约表示所述2θ值可能有+/-0.2个单位或+/-0.1个单位或+/-0.05个单位差异。“环境温度”是指事物所处位置周围的自然温度，所述环境温度可以依据所处地区、所处季节、所处时间有所不同，一般在-20℃-45℃之间。“室温”是指温度在大约20℃-35℃或大约23℃-28℃或大约25℃。本发明中，晶型6和晶型1分别指专利申请cn201180017181.3(公布号cn102858790a)中的形式6和形式1。晶型a指专利申请cn201410391177.9(公布号cn104130302a)中的晶型a。发明详述现有技术中，已经报道的索非布韦晶型有多种，其中，溶剂化物有二氯甲烷溶剂化合物、三氯甲烷溶剂化合物、甲醇溶剂化合物、乙醇溶剂化合物和二苯醚溶剂化合物，由于溶剂毒性或溶残超标等问题，这些溶剂化合物难以应用于制剂当中。因此，开发一种各方面较易于应用的晶型是有必要的。出于此目的，本发明提供了一种新的索非布韦一水合物及其晶型。第一方面，发明人通过研究开发了索非布韦的一水合物。发明人通过研究，还开发了索非布韦的一水合物晶型。在一些实施方式中，索非布韦的一水合物具有至少95％的结晶度。在一些实施方式中，索非布韦的一水合物具有至少98％的结晶度。在一些实施方式中，索非布韦的一水合物具有至少99％的结晶度。索非布韦的一水合物晶型，具有如下特性：其x-射线粉末衍射图中在2θ为7.6度的位置有衍射峰。一些实施例中，索非布韦的一水合物晶型的x-射线粉末衍射图中在2θ为7.6,14.2,16.9,20.5,23.3,30.2度的位置有衍射峰。一些实施例中，索非布韦的一水合物晶型的x-射线粉末衍射图中在2θ为7.6,12.7,14.2,15.9,16.9,18.0,19.6,20.5,23.3,30.2度的位置有衍射峰。一些实施例中，索非布韦的一水合物晶型的x-射线粉末衍射图中在2θ为7.6,12.7,14.2,15.9,16.4,16.9,18.0,19.6,20.5,21.9,23.0,23.3,25.6,30.2度的位置有衍射峰。一些实施例中，索非布韦的一水合物晶型的x-射线粉末衍射图中在2θ为7.6,11.4,12.7,13.4,14.2,15.9,16.4,16.9,18.0,19.6,20.5,21.2,21.9,23.0,23.3,24.1,25.6,26.3,26.6,27.3,28.6,30.2度的位置有衍射峰。一些实施例中，索非布韦的一水合物晶型的x-射线粉末衍射图中在2θ为7.6,10.4,11.4,12.2,12.7,13.4,14.2,15.3,15.9,16.4,16.9,18.0,19.1,19.6,20.5,21.2,21.9,23.0,23.3,24.1,25.6,26.3,26.6,26.9,27.3,28.6,30.2,32.2,34.6度的位置的有衍射峰。一些实施例中，索非布韦的一水合物晶型的x-射线粉末衍射图中在2θ为7.6,10.4,11.4,12.2,12.7,13.4,14.2,15.3,15.9,16.4,16.9,18.0,19.1,19.6,20.5,21.2,21.9,22.2,23.0,23.3,24.1,25.6,26.3,26.6,26.9,27.3,28.6,30.2,30.8,32.2,32.8,34.6,40.9度的位置有衍射峰。一些实施例中，所述索非布韦的一水合物晶型的x-射线粉末衍射图中，在2θ为20.5度的衍射峰的相对强度大于90％，或大于99％。一些实施例中，索非布韦的一水合物晶型的x-射线粉末衍射图基本上如附图图1所示。一些实施例中，索非布韦的一水合物晶型的x-射线粉末衍射图如附图图1所示。所述索非布韦的一水合物晶型，还具有如下特性：其差示扫描量热曲线(dsc)在70℃-90℃处具有吸热峰。在一些具体实施方式中，其差示扫描量热曲线(dsc)在70℃-80℃处具有吸热峰。在一些具体实施方式中，其差示扫描量热曲线(dsc)在74℃-77℃处具有吸热峰。在一些实施方式中，索非布韦的一水合物晶型的差示扫描量热曲线(dsc)基本上如附图图2所示。在一些实施方式中，索非布韦的一水合物晶型的差示扫描量热曲线(dsc)如附图图2所示。在一些实施方式中，所述索非布韦的一水合物晶型，还具有如下特性：其热重分析曲线图中在60℃-120℃范围内具有失重。在一些实施方式中，所述索非布韦的一水合物晶型的热重分析曲线图中在60℃-120℃范围内具有较大的失重，失重量为约3.27％。在一些实施方式中，所述索非布韦的一水合物晶型的热重分析曲线图基本上如附图图3所示。在一些实施方式中，所述索非布韦的一水合物晶型的热重分析曲线图如附图图3所示。上述索非布韦的一水合物晶型，具有至少95％的结晶度。在一些实施方式中，上述索非布韦的一水合物晶型，具有至少98％的结晶度。在一些实施方式中，上述索非布韦的一水合物晶型，具有至少99％的结晶度。发明人经过对所述索非布韦的一水合物的单晶x-射线衍射实验和晶体结构确证，可以确认所述索非布韦的一水合物的晶型属于正交晶系，空间群p212121，晶胞参数：α＝90.00°，β＝90.00°，γ＝90.00°；晶胞体积晶胞内含不对称单元数z＝4，一个不对称单元内的化学计量式为c22h31fn3o10p，分子量为699.65，晶体密度d为1.372g/cm3。单晶x-射线衍射结构分析确认所述索非布韦的一水合物晶型晶格中含1:1的水分子。所述索非布韦的一水合物晶型为棒状。在一些实时方式中，所述索非布韦的一水合物晶型为短棒状。在一些实施方式中，所述索非布韦的一水合物晶型含水量为约3.27％。通过对本发明所述索非布韦的一水合物晶型进行溶解度测试，索非布韦的一水合物晶型在溶解性、流动性和/或者生物利用度等方面具有良好的性能，有利于、生产工艺中转移操作，可以用于药物制剂生产过程中。发明人在研究过程中发现，所述索非布韦的一水合物晶型为短棒状，其具有较好的流动性，在晶体制备过程中，易于进行过滤等分离操作，有利于从生产设备中转移等操作；索非布韦的晶型6在制备过程中难以过滤与滤液分离，索非布韦的针状晶型a相对晶型6易于过滤分离，但其仍然存在一定的与滤液分离、干燥的难度，流动性相对于短棒状的一水合物晶型较差，一水合物晶型更易于生产中过滤、储存、包装和制剂。通过对本发明所述索非布韦的一水合物晶型进行稳定性测试，发现索非布韦的一水合物晶型在高湿度(25℃，rh92.5％±5％)或光照(可见光4500lux±500lux、紫外光1.7w*h/m2，25℃，rh60％±5％)条件下晶型不变，但在高温(40℃或60℃，rh75％±5％)条件下不稳定，易转化为晶型6。第二方面，本发明还提供了所述索非布韦的一水合物晶型的制备方法。一种制备索非布韦的一水合物晶型的方法，包括：将索非布韦晶型i和水混合，搅拌，固体转化为胶状固体，静置一段时间，析出短棒状晶体，并且胶状固体完全转化为晶体，分离，得到索非布韦的一水合物晶型产物；其中，每一克索非布韦，水的用量为3ml-15ml。所述静置的时间为10小时-36小时。一种制备索非布韦的一水合物晶型的方法，包括：将索非布韦溶于醇溶剂中，得到的溶液滴加至一定温度的水中，搅拌，滴加完毕后搅拌一定时间，分离固体，得到索非布韦的一水合物晶型产物。所述醇溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇，或其组合。每一克索非布韦，所述醇溶剂用量为3ml-10ml。在一些实施方式中，一克索非布韦，所述醇溶剂用量为5ml。所述水的温度可控制为0℃-50℃。在一些实施方式中，所述水的温度控制为5℃-30℃。在一些实施方式中，所述水的温度控制为5℃-20℃。在一些实施方式中，所述水的温度控制为10℃-20℃。在一些实施方式中，在滴加完毕后，搅拌12小时-30小时。在一些实施方式中，在滴加完毕后，搅拌20小时-30小时。在一些实施方式中，将索非布韦溶于乙醇中，得到的溶液加至10℃-20℃的水中，搅拌，加毕，搅拌22小时-28小时，然后分离固体，得到所述索非布韦的一水合物晶型产物。第三方面，本发明提供了索非布韦的一水合物晶型在治疗丙肝的药物中的应用。所述索非布韦的一水合物晶型可用于制备治疗丙肝等疾病的药物。第四方面，本发明提供了包含索非布韦的一水合物晶型的药物组合物。所述索非布韦的一水合物晶型可以与至少一种药学上可接受的惰性赋形剂或载体混合，制备成口服药的各种固体剂型，包括胶囊，片剂等；还可以与各种赋形剂或载体制备成固体分散体等，然后制备成各种固体制剂。所述惰性赋形剂或载体选自交联羧甲基纤维素钠，微晶纤维素等。索非布韦的一水合物晶型的治疗有效量重量百分比在整个制剂中占约0.1％至99.5％，在一些实施例中为约0.5％至95％重量的重量百分比存在于上述药物制剂中；在一些实施例中为约20％至90％重量的重量百分比存在于上述药物制剂中。附图说明图1示索非布韦的一水合物晶型的x-射线粉末衍射图。图2示索非布韦的一水合物晶型的差示扫描热图(dsc)。图3示索非布韦的一水合物晶型的热重分析图(tga)。具体实施方式为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。本发明中，g表示克，ml表示毫升，h表示小时，mg/ml表示毫克/毫升，rpm表示转/分钟，rh表示相对湿度。仪器参数除非参数中另行规定，以下所有分析都在室温下进行。x-射线粉末衍射(xrpd)在panalytical衍射仪上，使用配有具有120°的2θ范围的x'celerator检测器进行x-射线粉末衍射(xrpd)分析。使用cu-kα辐射在2θ为3°开始，扫描步长为0.0168°2θ，扫描速度为10s/步，收集实时数据。将管电压和安培数分别设定为45kv和40ma。防散射狭缝设定为6.6mm，发散狭缝为1度。显示3°-60°的2θ图案。取适量的样品置于零背景样品架圆形凹槽处，用干净的载玻片轻压，得到一个平整的平面，并将零背景样品架固定，即得，将样品置于自动进样装置上，依次进样。使用硅参考标样进行仪器校准。在x-射线粉末衍射图中，纵坐标为用计数(counts)表示的衍射强度，横坐标为用度(°)表示的衍射角2θ。x-射线单晶衍射在agilenttechnologiesgeminiaultra衍射仪上用cukα辐射收集数据，测量的强度数据的编入索引和处理采用crysalispro程序，通过预实验确定晶胞参数，根据晶胞参数制定数据收集策略来进行数据收集。在数据收集期间使晶体在oxfordcryo系统(oxfordcryosystems：crystreamcontroller700)的氮气冷流中冷却。结构解析和精修采用shelx-97(sheldrick,g.m.shelxtl-97,programforcrystalstructuresolutionandrefinement；universityofgottingen:gottingen,germany,1997.)程序进行，通过直接法进行解析。到处的原子参量(坐标和温度因素)通过完全矩阵最小二乘法修正。在修正中最小化的函数∑w(|fo|-|fc|)2。r定义为∑||fo|-|fc||/∑|fo|，而rw＝[∑w(|fo|-|fc|)2/∑w|fo|2]1/2，其中w为基于观察的强度中的误差的适合加权函数。差别图在修正的所有阶段检查。除了氢原子h1n和h2n的位置采用差值傅里叶图确定外，其余氢原子的位置通过理论计算获得。差示扫描量热法(dsc)使用tainstruments差示扫描量热计q2000进行差示扫描量热法(dsc)。将样品放入铝dsc盘中并精确记录重量。该盘用盖子覆盖，然后压接。将样品池在25℃下平衡并在氮气吹扫(50ml/min)下以10℃/min的速率加热至300℃的最终温度。使用铟金属作为校准标样。在dsc图中，横坐标表示温度(temperature,℃)，纵坐标表示单位质量的物质放出的热流量(heatflow，瓦/克，w/g)。热重分析法(tga)在tainstrumentsq500上采集tga数据。使用认证的镍校准仪器的温度。通常将8-12mg样品加载到预称重的铂金坩埚上，并以10℃/min从室温加热至300℃。在样品上方保持60ml/min的氮气清扫。在tga图中，横坐标表示温度(temperature,℃)，纵坐标表示失重的百分含量(weight(％))。实施例1室温(28.0℃)条件下，在250ml烧瓶中加入10.00g索非布韦晶型i和100ml水，磁力搅拌，速率200rpm，搅拌10min左右，固体转化为胶状固体；静置24小时，烧瓶壁上析出短棒状晶体，并且胶状固体完全转化为晶体；过滤，所得固体在室温真空干燥24小时，得到固体9.50g，经过x-射线粉末衍射分析，确认为索非布韦水合物晶型。实施例2室温(28.0℃)条件下，在250ml烧瓶中加入10.00g索非布韦晶型i和50ml水，磁力搅拌，速率为200rpm，搅拌10min左右，固体转化为胶状固体，静置26小时，烧瓶壁上析出短棒状晶体，并且胶状固体完全转化为晶体；过滤，所得固体在室温真空干燥24小时，得到固体9.51g，经过x-射线粉末衍射分析，确认为索非布韦水合物晶型。实施例3室温(28.0℃)条件下，将2.00g索非布韦溶于10ml乙醇中；50ml水装入另一烧瓶中，测得水温为15.0℃，磁力搅拌，速率为150rpm；将前述得到的索非布韦乙醇溶液以0.20ml/min的滴加速率滴加至上述装有水的烧瓶中，磁力搅拌速率为150rpm，滴加完毕后持续搅拌24小时；过滤，所得固体在室温真空干燥24小时，得到晶体1.80g，经过x-射线粉末衍射分析，确认为索非布韦水合物晶型，参见附图图1-图3。实施例4室温(28.0℃)条件下，将12.00g索非布韦溶于60ml乙醇中；300ml水装入另一烧瓶中，水温为15.0℃，磁力搅拌，速率为150rpm；将前述得到的索非布韦乙醇溶液以1.20ml/min的滴加速率滴加至上述300ml水中，磁力搅拌速率为150rpm，滴加完毕后持续搅拌24小时；过滤，所得固体在室温真空干燥24小时，得到晶体11.50g，经经过x-射线粉末衍射分析，确认为索非布韦水合物晶型。实施例5：溶解度测试实验方法：预先称重试管和搅拌子，精确称取水合物晶型样品和晶型6样品，加入瓶中，滴加水，相同方式搅拌，至固体溶解停止加水。无目视可见的颗粒时，视为完全溶解。溶解后称重试管、搅拌子、和水溶液的总重量，计算出所加水的重量，然后计算出溶解度；水的密度按照1.0g/ml计算。分别测试这两种晶型样品在25℃或37℃的水中的溶解度。实验结果：温度晶型溶解度25℃水合物1.69mg/ml25℃晶型61.62mg/ml37℃水合物2.86mg/ml37℃晶型62.57mg/ml实施例6：稳定性考察高温试验：取样品适量，平铺置称量瓶中，分别在40℃±2℃或60±5℃，rh75％±5％恒温恒湿箱中放置，然后分别于5、10和15天取上述样品约50mg，测试其晶型情况；高湿试验：取样品适量，平铺置称量瓶中，在25℃，rh92.5％±5％恒温恒湿箱中放置，然后分别于5、10和15天取上述样品约50mg，测试其晶型情况；光照试验：取样品适量，平铺至称量瓶中，在可见光4500lux±500lux、紫外光1.7w*h/m2的恒温恒湿箱(25℃，rh60％±5％)条件下放置，然后分别于5、10和15天取上述样品约50mg，测试其晶型情况；结果见下表：根据结果可知，所述一水合物晶型在高温高湿(40℃或60℃，rh75％±5％)条件下不稳定，可转晶为晶型6，但在高湿(25℃，rh92.5％±5％)和光照条件下稳定，不会转晶。通过对所述一水合物晶型的引湿性测试，发现其无引湿性。本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本
发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。当前第1页12