一种双氯芬酸钠杂质B的合成方法与流程

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及双氯芬酸钠杂质b的制备方法。

背景技术：

双氯芬酸钠，又称双氯灭痛，其化学名为2-(2，6-二氯苯氨基)苯乙酸钠，结构式如下：

双氯芬酸钠是由瑞士汽巴-嘉基公司研制，并于1974年上市的一种非甾体强效消炎镇痛药，用于各类风湿性关节炎、红斑狼疮、神经炎及癌症、术后疼痛和各种原因引起的发热等。由于其疗效好，口服吸收迅速，排泄快，长期服用无积蓄作用，个体差异小，一直是世界畅销药物之一，也是合成醋氯芬酸等其他药物的关键中间体。

药物杂质研究具有两方面的重要意义，首先，杂质的研究是保证产品安全性的需要。创新药物的整个研究阶段，安全性是最重要的研究内容。其次，杂质研究涉及药学研究的全过程。药物的杂质来源、检测方法、限度可能存在潜在的安全性隐患，这些由杂质带来的因素，对于剂型选择、处方组成、工艺确定、分析方法的研究以及产品的储存等均产生较大的影响。所以杂质应是创新药物质量研究、质量控制和安全性研究的重点。杂质研究直接体现药物的研究水平。

双氯芬酸钠在合成过程中，因原料，试剂和反应条件的原因，会产生副产物，如

现有技术中，没有检测双氯芬酸钠杂质b的方法，也没有公开其制备。本发明为更好的控制双氯芬酸钠产品的质量，通过合成双氯芬酸钠杂质b得到一种标准检测物质，可用于双氯芬酸原料药和制剂中双氯芬酸钠杂质b的检测。

技术实现要素：

本发明所要解决的技术问题是克服现有制备双氯芬酸钠杂质b的工艺，成本高，原料不易得到，收率低的缺陷，提供一种有效的制备双氯芬酸钠杂质b的方法，本发明提供的方法原料廉价易得，步骤短，反应条件温和，产品纯度高，合成效率高。

本发明的反应路线概述如下：

本发明的制备方法，步骤如下

步骤(1)，将2,6-二氯苯胺和邻溴甲苯在碱性作用下，缩合得到2-[(2,6-二氯苯基)氨基]甲苯；

步骤(2)，将2-[(2,6-二氯苯基)氨基]甲苯用高锰酸钾氧化，即制得2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯甲酸；

步骤(3)，将2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯甲酸用四氢铝锂还原，制得2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯甲醇；

步骤(4)，将2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯甲醇用三氧化铬吡啶盐酸盐氧化得2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯甲醛。

其中，

所述的步骤(2)的氧化剂为高锰酸钾，其用量为中间体1物质的量的1-3倍，反应温度为0-25℃；

所述的步骤(3)的还原剂为四氢铝锂，其用量为中间体2物质的量的0.5-2倍，反应温度为25-50℃；

本发明进一步的提供一种双氯芬酸钠原料药的质量控制方法和杂质b的检测方法。本发明的质量控制方法如下：

取双氯芬酸钠原料药约25mg，精密称定，置25ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。照高效液相色谱法(中国药典2015版通则0512)测定，用十八烷基键合硅胶为填充剂；以甲醇-4％冰醋酸(70:30)为流动相；检测波长为254nm。精密量取供试品溶液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的3倍。供试品溶液色谱图中如有杂质b峰，按面积归一化法计算，根据标准要求，本发明设置的标准是，单个杂质峰面积不得大于总峰面积的1.0％，各杂质峰面积的和不得大于总峰面积的2.0％，杂质b的含量小于0.3％。

本发明化合物(杂质b)的合成方法，操作简单，纯度高，可以用于检测过程中的杂质对照品。

本发明的制备方法和现有技术相比，优点如下：

1.本发明提供一种双氯芬酸钠原料药的质量控制方法和杂质b的检测方法。

2.本发明提供的方法原料廉价易得，步骤短，反应条件温和，产品纯度高，合成效率高。

附图说明

图1是双氯芬酸钠杂质c的hnmr图谱

图2是双氯芬酸钠杂质c的cnmr图谱

图3是双氯芬酸钠杂质c的高分辨质谱图

图4是双氯芬酸钠杂质b的hnmr图谱

图5是双氯芬酸钠杂质b的cnmr图谱

图6是双氯芬酸钠杂质b的高分辨质谱图

具体实施方式

下面结合实施具体实例，进一步说明本发明，应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。

实施例中用到的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。

实施例1化合物2-[(2,6-二氯苯基)氨基]甲苯(中间体1)的合成

将2,6-二氯苯胺(0.1mol)、邻溴甲苯(0.1mol)、碳酸钾(0.3mol)和n,n-二甲基甲酰胺(100ml)加入到250ml三口瓶中，搅拌，加热至80℃，保温搅拌4h，降温至20-25℃，将反应体系倒入到150ml水中，乙酸乙酯(200ml)萃取，分液，水洗(150ml*2)，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，直接投下一步。

实施例2化合物2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯甲酸(中间体2)的合成

将上述制得的粗品，高锰酸钾(0.2mol)和5％氢氧化钠溶液(200ml)加入到500ml三口瓶中，室温搅拌6h，稀盐酸调ph至6，有固体析出，过滤水洗，干燥，得褐色固体20.3g。

实施例3化合物2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯甲醇(双氯芬酸钠杂质c)的合成

将上述制得的粗品(20.3g)和100ml四氢呋喃加入到250ml三口瓶中，搅拌，分批加入5.0g四氢铝锂，加热至40℃，搅拌2h，降温至20℃，将反应体系倒入100ml冰水中，乙酸乙酯萃取(150ml*2)，合并有机相，饱和氯化钠溶液(150ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)，得白色固体12.6g。

实施例4化合物2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯甲醛(双氯芬酸钠杂质b)的合成将5.5g2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯甲醇和50ml四氢呋喃加入到100ml三口瓶中，加入8.9g三氧化铬吡啶盐酸盐，20-25℃搅拌2h，过滤，浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝100:1)，得黄色固体4.2g。