本发明涉及药物中间体合成领域，具体地说涉及反式-1-羟基-1-(三氟甲基)-3-氨基环丁烷盐酸盐的中间体及制备方法和应用。
背景技术：
反式-1-羟基-1-(三氟甲基)-3-氨基环丁烷盐酸盐是医药合成的一种重要中间体。可以用来制备一种代谢型谷氨酸受体(mglur5)变构调节剂，广泛应用于新型抗精神分裂症药物的研究，因此具有广阔的市场前景。
文献ange.chem.inte.edit.，52(2013)：1486-1489中报道了化合物xi的合成方法：
试剂和条件：(a)nah，苄溴，dmf，25℃，18h，收率：98％；(b)koh，异丙醇，回流，3h，hcl，收率：64％；(c)叠氮磷酸二苯酯，三乙胺，甲苯，80℃，5h，叔丁醇，15h，收率：39％；(d)6nhcl，回流，6h，收率：72％。
该方法报道了以3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1,1-二羧酸二异丙酯(化合物ii)为原料，经过羟基保护得到化合物iv-1；经过单水解得到化合物ix；羧酸发生curtius重排得到的化合物x；最后再脱保护制备化合物xi，四步收率为17.6％。其中化合物ix制备化合物x步骤中，得到顺式(cis-)和反式(trans-)两个构型，反式(trans-)构型与反式(cis-)构型的比例为33.3∶66.7。
文献org.lett.，13(2011)：1646-1649中报道了如下合成方法：
试剂和条件：(e)tbaf，三氟甲基三甲基硅烷，h2o/thf，0℃～室温，30min，收率80％。
该方法羰基与三氟甲基三甲基硅烷发生亲核加成后，生成了顺式-1-羟基-1-(三氟甲基)-3-三甲基硅基环丁烷。其中反应得到了顺式(cis-)和反式(tran-)两个构型，反式(trans-)构型与顺式(cis-)构型的比例为6∶94。
现有文献和专利报道中，关于1-位取代的3-三氟甲基-3-羟基环丁烷的制备，得到反式(trans-)和顺式(cis-)两个构型，其中大部分都是顺式(cis-)构型。
专利us20130345204中公开了化合物xvi：
化合物viii可以用来制备化合物xvi，化合物xvi是一种代谢型谷氨酸受体(mglur5)变构调节剂。
技术实现要素：
发明目的：本发明的目的是针对现有技术合成3-取代-1-羟基-1-(三氟甲基)环丁烷类似化合物时，生成顺式(cis-)和反式(trans-)两个构型，而其中主要成分为顺式(cis-)构型的现状，提供了高选择性合成反式-1-羟基-1-(三氟甲基)3-氨基环丁烷盐酸盐的制备方法，该方法操作简便、收率高，适于大规模制备。
本发明提供了一种结构式(i)的化合物：
其中：r1为h、苄基、对甲氧苄基或者3,4-二甲氧苄基；r2为h、叔丁氧羰基或者苄氧羰基。
结构式(i-1)的化合物：
其中：r2为h、叔丁氧羰基或者苄氧羰基。
化合物i的制备方法：
其中：r1为苄基、4-甲氧苄基或者3,4-二甲氧苄基；x为氯或者溴；r3为h、4-甲氧基或者3,4-二甲氧基；r2为h、叔丁氧羰基或者苄氧羰基。
化合物ii制备化合物iv的步骤中，所述的碱为氢化钠、丁基锂或者1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯；反应温度为-40～40℃；化合物ii、化合物iii与碱的摩尔比范围为1∶1～2∶1～2。
化合物iv制备化合物v的步骤中，碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠或者乙醇钠；反应温度为20～70℃；化合物iv与碱的摩尔比范围为1∶2～1∶10。
化合物v制备化合物vi的步骤中，反应温度为160～200℃。
化合物vi制备化合物i的步骤中，溶剂为甲苯、叔丁醇或者甲苯/苯甲醇；反应温度范围80～110℃；化合物vi与dppa的摩尔比范围为1∶1.0～1∶2。
化合物i制备化合物viii的方法，
其中：r1为苄基、4-甲氧苄基或者3,4-二甲氧苄基；r2为h、叔丁氧羰基或者苄氧羰基；r4为叔丁氧羰基或者h。
化合物i制备化合物vii的步骤中，还原剂为氢气、甲酸或者甲酸铵；催化剂为钯碳或者氢氧化钯碳。
化合物viii制备化合物i的步骤中，所述的酸为盐酸或者氯化氢；溶剂为甲醇、乙酸乙酯或者1,4-二氧六环。
化合物i-1的制备方法：
其中：r1为苄基、4-甲氧苄基或者3,4-二甲氧苄基；r2为h、叔丁氧羰基或者苄氧羰基；r4为叔丁氧羰基、苄氧羰基或者h；还原剂为fecl3、氢气、甲酸或者甲酸铵；催化剂为钯碳、氢氧化钯碳或者乙酸酐。
其中如果r4为叔丁氧羰基或者苄氧羰基时，化合物i-1即为上述化合物vii，通过以下合成路线可以得到。
以3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1,1-二羧酸二异丙酯(化合物ii)为原料，先通过羟基保护；二酯基双水解后脱羧；再经过curtius重排得到反式(trans-)构型与顺式(cis-)构型的比例为78.3∶21.7，高选择性合成得到反式(trans-)构型化合物i，通过结晶分离得到反式构型的化合物i，收率可达76％；再脱羟基保护基；最后脱氨基保护基制得反式-1-羟基-3-氨基-1-(三氟甲基)环丁烷盐酸盐(化合物viii)。
有益效果
本发明以化合物ii为原料，先通过羟基保护；二酯基双水解后脱羧；再经过curtius重排得到反式(trans-)构型与顺式(cis-)构型的比例为78.3∶21.7，高选择性合成得到反式(trans-)构型化合物i，通过结晶分离得到反式构型的化合物i；再脱去保护基制得反式-1-羟基-1-(三氟甲基)-3-氨基环丁烷盐酸盐(化合物viii)，六步反应总收率可达29.6％。本发明中关键步骤化合物v合成化合物vi，再制备得反式(trans-)构型化合物i，两步收率达72.2％。化合物vi制备化合物i的步骤中，反应生成的反式(trans-)构型与顺式(cis-)构型的比例为78.3∶21.7，高选择性合成得到反式(trans-)构型化合物i，操作简便，适合大规模制备。有效解决了现有技术合成得到反式(trans-)构型的3-取代-1-羟基-1-(三氟甲基)环丁烷类似化合物收率低的缺陷。
化合物viii可以用来制备化合物xvi：
可以采用以下合成路线：
化合物xvi是一种代谢型谷氨酸受体(mglur5)变构调节剂。
说明书中涉及到的反应试剂的缩写如下所示：
dbu：1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯；
dipea：二异丙基乙基胺；
tea：三乙胺；
lihmds：双(三甲基硅基)氨基锂；
nahmds：双(三甲基硅基)氨基钠；
dcm：二氯甲烷；
thf：四氢呋喃；
mtbe：甲基叔丁基醚；
pe：石油醚；
ea：乙酸乙酯；
tbaf：四丁基氟化铵；
dppa：叠氮磷酸二苯酯。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1
化合物iv-1的合成：
氮气保护下将nah(7.32g，0.183mol，1.0e.q.)加入到dmf(500ml)中，0℃，向其中加入化合物ii(57.00g，0.183mol，1.0e.q.)，滴加溴化苄(31.30g，0.183mol，1.0e.q.)，控制t<10℃，滴加完毕，室温搅拌反应16h。lc-ms显示反应完毕，将反应液倒入饱和nh4cl(500ml)中淬灭反应，静置分层，水层用mtbe萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，柱层析纯化(pe∶ea＝10∶1)，得化合物iv-1为无色液体68.02g，收率为92.4％。
化合物v-1的合成：
将化合物iv-1(68.00g，0.169mol，1.0e.q.)溶于水/meoh(150ml/150ml)中，向其中加入氢氧化钠(13.52g，0.338mol，2.0e.q.)，加毕升温至回流搅拌反应15h，tlc检测原料消失。将反应液倒入冰水(400ml)中，用mtbe萃取，分得的水相用浓盐酸调节ph至1～2，ea萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，pe打浆，析出大量白色固体，过滤，滤饼真空干燥得化合物v-1为白色固体34.00g，收率为63.2％。1hnmr(400mhz，cdcl3，δppm)7.31-7.40(m，5h)，4.65(s，2h)，2.99-3.02(d，j＝12hz，2h)，2.87-2.91(d，j＝12hz，2h)。
化合物vi-1的合成：
将化合物v-1(34.00g，0.0845mol，1.0e.q.)加热至160℃，脱羧反应20min，tlc检测原料消失，得棕色液体，冷却后析出固体，得化合物vi-1为黄色固体22.01g，收率为95.3％；1h-nmr(400mhz，cdcl3，δppm)7.30-7.40(m，5h)，4.65-4.67(d，2h)，3.33-3.36(m，0.6h)，3.03-3.07(m，0.4h)，2.73-2.81(m，3h)，2.57-2.69(m，1h)
化合物i-2的合成：
将化合物vi-1(22.00g，0.0802mol，1.0e.q.)溶于叔丁醇(300ml)中，向其中加入dppa(26.49g，0.0963mol，1.2e.q.)，tea(16.21g，0.161mol，2e.q.)后加热至回流搅拌反应18h。tlc检测原料消失，减压旋去叔丁醇，残留物加入ea(300ml)溶解，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，再用饱和食盐水洗涤，有机相无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，pe打浆，过滤，滤饼真空干燥得化合物i-2为白色固体21.05g，收率为76％。1hnmr(400mhz，cdcl3，δppm)7.30-7.40(m，5h)，4.78(s，1h)，4.63(s，2h)，4.43(s，1h)，2.75(s，2h)，2.23-2.28(m，2h)，1.46(s，9h)；(esi-tof)m/z：[m+h]+calcdforc17h22f3no3：345.36；found：346。
实施例2
化合物iv-2的合成：
其中：mpm-为p-甲氧基苄基。
氮气保护下化合物ii(50.31g，0.161mol，1.0e.q.)加入到thf(500ml)中，控制温度-40℃，向其中加入将正丁基锂(97ml，0.242mol，1.5e.q.)，搅拌30min后，-20℃下，滴加对甲氧基溴化苄(48.59g，0.242mol，1.5e.q.)，滴加完毕，室温搅拌反应16h。lc-ms显示反应完毕，将反应液倒入饱和nh4cl(500ml)中淬灭反应，静置分层，水层用mtbe萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，制砂柱层析纯化(pe∶ea＝10∶1)，得化合物iv-2为无色液体62.98g，收率为90.4％。
化合物v-2的合成：
将化合物iv-2(62.98g，0.146mol，1.0e.q.)溶于meoh(300ml)中，向其中加入甲醇钠(39.34g，0.728mol，5.0e.q.)，加毕20℃搅拌反应5h，tlc检测原料消失。将反应液倒入冰水(400ml)中，用mtbe萃取，水相用浓盐酸调节ph至1～2，ea萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，pe打浆，析出大量白色固体，过滤，滤饼真空干燥得化合物v-2为白色固体30.53g，收率为60.2％。
化合物vi-2的合成：
将化合物v-2(30.53g，0.0876mol，1.0e.q.)加热至t＝180℃，脱羧反应20min，tlc检测原料消失，得棕色液体，冷却后析出固体，得化合物vi-2为黄色固体24.09g，收率为90.3％。
化合物i-3的合成：
将化合物vi-2(20.00g，0.0657mol，1.0e.q.)溶于叔丁醇(200ml)中，向其中加入dppa(27.13g，0.0986mol，1.5e.q.)，tea(39.87g，0.394mol，6e.q.)后加热至回流搅拌反应16h。tlc检测原料消失，减压蒸除叔丁醇，残留物加入ea(400ml)溶解，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，再用饱和食盐水洗涤，有机相无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，pe打浆，过滤，滤饼真空干燥得化合物i-3为白色固体18.52g，收率为75.1％。(esi-tof)m/z：[m+h]+calcdforc18h24f3no4：375.39；found：376。
实施例3
化合物iv-3的合成：
其中：dmpm-为3，4-二甲氧基苄基
氮气保护下化合物ii(50.31g，0.161mol，1.0e.q.)加入到thf(600ml)中，10℃，向其中加入dbu(49.01g，0.322mol，2.0e.q.)，搅拌30min后，10℃下，滴加对3,4-二甲氧基溴化苄(74.41g，0.322mol，2.0e.q.)，滴加完毕，室温搅拌反应14h。lc-ms显示反应完毕，将反应液倒入饱和nh4cl(500ml)中淬灭反应，静置分层，水层用mtbe萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，制砂柱层析纯化(pe∶ea＝10∶1)，得化合物iv-3为无色液体52.41g，收率为70.4％。
化合物v-3的合成：
将化合物iv-3(52.41g，0.113mol，1.0e.q.)溶于meoh/水(150ml/150ml)中，向其中加入氢氧化锂(47.41g，1.13mol，10.0e.q.)，加毕加热至50℃搅拌反应10h，tlc检测原料消失。将反应液倒入冰水(400ml)中，用mtbe萃杂，水相用浓盐酸调节ph至1～2，ea萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，pe打浆，析出大量白色固体，过滤，滤饼真空干燥得化合物v-3为白色固体27.91g，收率为65.3％。
化合物vi-3的合成：
将化合物v-3(27.91g，0.0738mol，1.0e.q.)加热至t＝200℃，脱羧反应20min，tlc检测原料消失，得棕色液体，冷却后析出固体，得化合物vi-3为黄色固体23.01g，收率为93.3％。
化合物i-4的合成：
将vi-3(23.00g，0.0688mol，1.0e.q.)溶于甲苯(200ml)中，向其中加入dppa(27.13g，0.0986mol，2.0e.q.)，tea(69.74g，0.688mol，10e.q.)，加热到80度反应1小时，加入苄醇(200ml)，后加热至回流搅拌反应16h。tlc检测原料消失，减压蒸除溶剂，残留物加入ea(400ml)溶解，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，再用饱和食盐水洗涤，有机相无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，pe打浆，过滤，滤饼真空干燥得化合物i-4为白色固体23.87g，收率为70.3％。(esi-tof)m/z：[m+h]+calcdforc22h24f3no5：439.44；found：440。
实施例4
化合物iv-1的合成：
化合物ii(51.59g，0.165mol，1.0e.q.)加入到dmf(500ml)中，20℃下加入dbu(30.18g，0.198mol，1.2e.q.)，滴加溴化苄(37.56g，0.220mol，1.2e.q.)，滴加完毕，室温搅拌反应16h。lc-ms显示反应完毕，将反应液倒入饱和nh4cl(500ml)中淬灭反应，静置分层，水层用mtbe萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，制砂柱层析纯化(pe∶ea＝10∶1)，得化合物iv-1为无色液体68.02g，收率为88.4％。
化合物v-1的合成：
将化合物iv-1(68.00g，0.169mol，1.0e.q.)溶于etoh(300ml)中，向其中加入乙醇钠(34.50g，0.507mol，3.0e.q.)，加毕升温至70℃搅拌反应15h，tlc检测原料消失。将反应液倒入冰水(400ml)中，用mtbe萃取，取水相用浓盐酸调节ph至1～2，ea萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，pe打浆，析出大量白色固体，过滤，滤饼真空干燥得化合物v-1为白色固体34.00g，收率为63.2％。1hnmr(400mhz，cdcl3，δppm)7.31-7.40(m，5h)，4.65(s，2h)，2.99-3.02(d，j＝12hz，2h)，2.87-2.91(d，j＝12hz，2h)。
化合物vi-1的合成：
将化合物v-1(34.00g，0.0845mol，1.0e.q.)加热至170℃，脱羧反应20min，tlc检测原料消失，得棕色液体，冷却后析出固体，得化合物vi-1为黄色固体22.01g，收率为92.5％；1h-nmr(400mhz，cdcl3，δppm)7.30-7.40(m，5h)，4.65-4.67(d，j＝8hz，2h)，3.33-3.36(m，0.6h)，3.03-3.07(m，0.4h)，2.73-2.81(m，3h)，2.57-2.69(m，1h)
化合物i-2的合成：
将化合物vi-1(22.00g，0.0802mol，1.0e.q.)溶于叔丁醇(300ml)中，向其中加入dppa(26.49g，0.0963mol，1.2e.q.)，tea(16.21g，0.161mol，2e.q.)后加热至回流搅拌反应18h。tlc检测原料消失，减压旋去叔丁醇，残留物加入ea(300ml)溶解，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，再用饱和食盐水洗涤，有机相无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，pe打浆，过滤，滤饼真空干燥得化合物i-2为白色固体21.05g，收率为76％。1hnmr(400mhz，cdcl3，δppm)7.30-7.40(m，5h)，4.78(s，1h)，4.63(s，2h)，4.43(s，1h)，2.75(s，2h)，2.23-2.28(m，2h)，1.46(s，9h)；(esi-tof)m/z：[m+h]+calcdforc17h22f3no3：345.36；found：346。
实施例5
化合物iv-1的合成：
化合物ii(40.54g，0.130mol，1.0e.q.)加入到dmf(400ml)中，20℃下加入dbu(26.18g，0.172mol，1.7e.q.)，滴加溴化苄(29.42g，0.172mol，1.7e.q.)，控制t<10℃，滴加完毕，40℃下搅拌反应16h。lc-ms显示反应完毕，将反应液倒入饱和nh4cl(500ml)中淬灭反应，静置分层，水层用mtbe萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，制砂柱层析纯化(pe∶ea＝10∶1)，得化合物iv-1为无色液体68.02g，收率为90.4％。
化合物v-1的合成：
将化合物iv-1(47.22g，0.117mol，1.0e.q.)溶于水/meoh(150ml/150ml)中，向其中加入氢氧化钾(39.38g，0.702mol，6.0e.q.)，加毕升温至回流搅拌反应15h，tlc检测原料消失。将反应液倒入冰水(400ml)中，用mtbe萃取，取水相用浓盐酸调节ph至1～2，ea萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，pe打浆，析出大量白色固体，过滤，滤饼干燥得化合物v-1为白色固体24.35g，收率为65.2％。1hnmr(400mhz，cdcl3，δppm)7.31-7.40(m，5h)，4.65(s，2h)，2.99-3.02(d，j＝12hz，2h)，2.87-2.91(d，j＝12hz，2h)。
化合物vi-1的合成：
将化合物v-1(24.35g，0.0765mol，1.0e.q.)加热至190℃，脱羧反应20min，tlc检测原料消失，得棕色液体，冷却后析出固体，得化合物vi-1为黄色固体20.00g，收率为91.3％；1h-nmr(400mhz，cdcl3，δppm)7.30-7.40(m，5h)，4.65-4.67(d，2h)，3.33-3.36(m，06h)，303-307(m，04h)，273-281(m，3h)，257-269(m，1h)。
化合物i-5的合成：
将化合物vi-1(20.0g，0.0729mol，1.0e.q.)溶于甲苯(250ml)中，向其中加入dppa(20.01g，0.0726mol，1.0e.q.)，tea(11.02g，0.108mol，1.5e.q.)后加热至回流搅拌反应4h，tlc检测原料消失，向反应液中缓慢滴加3.0g水，滴加完毕，回流搅拌反应1h，lc-ms显示反应完毕。降温至室温，用10％naoh水溶液洗涤，饱和氯化钠洗涤后，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，制砂，柱层析纯化得到无色油状物14.11g，将此产物经过sfc手性液相色谱柱分离，得到化合物i-5为无色油状物11.21g，收率为62.7％。1hnmr(400mhz，cdcl3，δppm)7.30-7.40(m，5h)，4.78(s，1h)，4.63(s，2h)，4.43(s，1h)，2.75(s，2h)，2.23-2.28(m，2h)，1.46(s，9h)。(esi-tof)m/z：[m+h]+calcdforc12h14f3no：245.25；found：246。
实施例6
化合物vii-1的合成：
将化合物i-2(9.50g，0.0275mol，1.0e.q.)溶于meoh(150ml)中，加入pd/c(2.00g)，通入h2，压力为3.5mpa，t＝50℃反应15h。lc-ms检测原料消失，减压旋蒸除去甲醇，最终得化合物vii-1为白色固体5.34g，收率为76.0％。
化合物i的合成：
将化合物vii-1(5.20g，20.37mmol，1.0e.q.)溶于meoh(150ml)中，向其中加入浓盐酸(20ml)，t＝25℃搅拌反应3h，lc-ms检测原料消失。减压蒸除甲醇，用甲苯带水，残留物中加入mtbe打浆析出大量白色固体，过滤，滤饼真空干燥得化合物viii为白色固体3.80g，收率为97％。1hnmr(400mhz，d2o，δppm)4.05-4.10(m，1h)，2.57-2.63(m，2h)，2.43-2.48(m，2h)；(esi-tof)m/z：[m+h]+calcdforc5h8f3no：155.12；found：156。
实施例7
化合物vii-1的合成：
将化合物i-3(12.3g，0.0328mol，1.0e.q.)溶于meoh(150ml)中，加入pd/c(3.00g)，甲酸铵(20.68g，0.328mol，10e.q.)，t＝50℃反应16h。lc-ms检测原料消失，减压旋蒸除去甲醇，最终得化合物vii-1为白色固体5.31g，收率为63.4％。
化合物viii的合成：
将化合物vii-1(5.31g，0.0208mol，1.0e.q.)溶于meoh(150ml)中，向其中加入2.0mhcl/ea溶液(30ml)，t＝25℃搅拌反应5h，lc-ms检测原料消失。减压蒸除溶剂，残留物中加入mtbe打浆析出大量白色固体，过滤，滤饼真空干燥得化合物viii为白色固体3.01g，收率为77％。1hnmr(400mhz，d2o，δppm)4.05-4.10(m，1h)，2.57-2.63(m，2h)，2.43-2.48(m，2h)；(esi-tof)m/z：[m+h]+calcdforc5h8f3no：155.12；found：156。
实施例8
化合物vii-2的合成：
将化合物i-4(15.31g，0.0348mol，1.0e.q.)溶于meoh(150ml)中，加入pd(oh)2/c(5.00g)通入h2，压力为3.5mpa，t＝50℃反应16h。lc-ms检测原料消失，减压旋蒸除去甲醇，最终得化合物vii-2为褐色液体3.26g，收率为60.4％。
化合物viii的合成：
将化合物vii-2(3.26g，0.021mol，1.0e.q.)溶于meoh(150ml)中，向其中加入3.0mhcl/1,4-二氧六环溶液(20ml)，t＝25℃搅拌反应2h，测ph为酸性。减压蒸除溶剂，残留物中加入mtbe打浆析出大量白色固体，过滤，滤饼真空干燥得化合物viii为白色固体3.63g，收率为90.1％。1hnmr(400mhz，d2o，δppm)4.05-4.10(m，1h)，2.57-2.63(m，2h)，2.43-2.48(m，2h)；(esi-tof)m/z：[m+h]+calcdforc5h8f3no：155.12；found：156。
实施例9
化合物i-1-1的合成：
将化合物i-4(10.01g，0.0227mol，1.0e.q.)溶于meoh(150ml)中，加入fecl3(11.07g，0.0683mol，3.0e.q.)，乙酸酐(6.95g，0.0683mol，3.0e.q.)，t＝60℃反应16h。lc-ms检测原料消失，冷却后，抽滤除去残渣，减压旋蒸除去甲醇，最终得化合物i-1-1为褐色液体4.29g，收率为65.4％。
化合物viii的合成：
将化合物i-1-1(4.29g，0.0148mol，1.0e.q.)溶于meoh(150ml)中，加入pd/c(0.5g)，通入h2，压力为2.5mpa，t＝50℃反应18h。lc-ms检测原料消失，减压旋蒸除去甲醇，得褐色液体2.01g。将褐色液体溶于20ml甲醇中，向其中加入hcl/ea溶液(10ml)，t＝25℃搅拌反应2h，测ph为酸性。减压蒸除溶剂，残留物中加入mtbe打浆析出大量白色固体，过滤，滤饼真空干燥得化合物viii为白色固体2.27g，收率为80.1％。1hnmr(400mhz，d2o，δppm)4.05-4.10(m，1h)，2.57-2.63(m，2h)，2.43-2.48(m，2h)；(esi-tof)m/z：[m+h]+calcdforc5h8f3no：155.12；found：156。
实施例10
化合物vii-1的合成：
将化合物i-3(10.0g，0.0267mol，1.0e.q.)溶于meoh(150ml)中，加入pd/c(3.00g)，甲酸(12.27g，0.267mol，10e.q.)，t＝50℃反应16h。lc-ms检测原料消失，减压旋蒸除去甲醇，最终得化合物vii-1为白色固体4.31g，收率为63.0％。
化合物viii的合成：
将化合物vii-1(4.31g，0.0169mol，1.0e.q.)溶于meoh(150ml)中，向其中加入3.0mhcl/ea溶液(30ml)，t＝25℃搅拌反应5h，lc-ms检测原料消失。减压蒸除溶剂，残留物中加入mtbe打浆析出大量白色固体，过滤，滤饼真空干燥得化合物viii为白色固体2.44g，收率为78％。1hnmr(400mhz，d2o，δppm)4.05-4.10(m，1h)，2.57-2.63(m，2h)，2.43-2.48(m，2h)；(esi-tof)m/z：[m+h]+calcdforc5h8f3no：155.12；found：156。