一种制备阿齐沙坦的生产系统的制作方法

本实用新型涉及化工生产设备技术领域，特别涉及一种制备阿齐沙坦的生产系统。

背景技术：

阿齐沙坦酯（英语：Azilsartan medoxomil）（INN）是一款正处于研发中的治疗高血压症的血管紧张素II受体拮抗剂药物，多用于治疗高血压症，也是目前唯一处于末期临床的血管紧张素II受体拮抗剂（沙坦类）药物。阿齐沙坦酯对于降低血压有着较为显著的疗效，一项1291位病人参与、长达六星期的实验比较40毫克、80毫克的阿齐沙坦酯和40毫克的奥美沙坦酯（Benicar&reg；由第一制药三共株式会社研发）或320毫克的缬沙坦的效果，结果40毫克的阿齐沙坦酯可降低13.4mmHg的血压、80毫克的阿齐沙坦酯则是14.5mmHg、40毫克的Benicar是12mmHg、320公克的缬沙坦则是10.2mmHg。另有一项为期六周的实验，将20毫克、40毫克、80毫克的阿齐沙坦酯和40毫克的奥美沙坦酯进行了比较，共有1272位病人参与。结果显示，20毫克的阿齐沙坦酯能降血压10.8mmHg、40毫克的阿齐沙坦酯则是12.1mmHg、80毫克的阿齐沙坦酯是13.2mmHg、40毫克的奥美沙坦酯则为11.2mmHg。

现有技术中，可以3-硝基-2-氨基苯甲酸甲酯为起始物，经过5步反应得到阿齐沙坦，本申请提供了采用上述方法制备阿齐沙坦的生产系统。

技术实现要素：

本实用新型实施例提供了一种制备阿齐沙坦的生产系统，该系统各结构设置合理，能回收反应溶剂和结晶溶剂等各种有机溶剂，且外排少。所述技术方案如下：

本实用新型实施例提供了一种制备阿齐沙坦的生产系统，该系统包括环合及羧胺工段、成环及水解工段和纯化工段。

其中，环合及羧胺工段包括环合反应釜、冰醋酸储罐、环合离心机、环合母液缓冲罐、乙醇蒸馏釜、乙醇冷凝器、清洗缓冲罐、乙醇储罐、羧胺反应釜、羧胺压滤机、乙酸乙酯蒸馏釜、乙酸乙酯冷凝器、乙酸乙酯回收罐、羧胺离心机和羧胺母液缓冲罐，所述环合反应釜、环合离心机、环合母液缓冲罐、乙醇蒸馏釜和乙醇冷凝器通过管路依次连接，所述乙醇蒸馏釜的蒸馏液出口、冰醋酸储罐和环合反应釜通过管路依次连接，所述乙醇冷凝器的出料口通过管路分别与清洗缓冲罐的进口和乙醇储罐的进口连接，所述清洗缓冲罐的出口通过管路与环合离心机连接，所述乙醇储罐的出口通过管路与乙酸乙酯蒸馏釜的进料口连接，所述羧胺反应釜、羧胺压滤机、乙酸乙酯蒸馏釜、羧胺离心机、羧胺母液缓冲罐和乙醇蒸馏釜的进料口通过管路依次连接，所述乙酸乙酯蒸馏釜的出气口、乙酸乙酯冷凝器、乙酸乙酯回收罐和羧胺反应釜的进料口通过管路依次连接。

其中，成环及水解工段包括成环反应釜、水解反应釜、水解离心机、成环溶剂回收结构和丙酮回收结构，所述成环反应釜、水解反应釜、水解离心机和丙酮回收结构通过管路依次连接，所述成环溶剂回收结构和丙酮回收结构均通过管路与成环反应釜连接。

其中，纯化工段包括通过管路依次连接的溶解罐、纯化压滤机、中和反应釜、纯化离心机和纯化溶剂回收结构。

本实用新型实施例提供的技术方案的有益效果为：实用新型实施例提供了一种制备阿齐沙坦的生产系统，该系统各结构设置合理，能回收反应溶剂和结晶溶剂等有机溶剂，且外排少。

附图说明

为了更清楚地说明本实用新型实施例中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本实用新型的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1是本实用新型实施例提供的环合及羧胺工段的结构框图；

图2是本实用新型实施例提供的成环及水解工段的结构框图；

图3是本实用新型实施例提供的纯化工段的结构框图。

具体实施方式

为使本实用新型的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本实用新型实施方式作进一步地详细描述。

参见图1-3，本实用新型实施例提供了一种制备阿齐沙坦的生产系统，该系统包括环合及羧胺工段、成环及水解工段和纯化工段。

其中，参见图1，本实施例中的环合及羧胺工段包括环合冷凝器、环合反应釜、冰醋酸储罐、环合离心机、环合母液缓冲罐、乙醇蒸馏釜、乙醇冷凝器、清洗缓冲罐、乙醇储罐、羧胺反应釜、羧胺压滤机、乙酸乙酯蒸馏釜、乙酸乙酯冷凝器、乙酸乙酯回收罐、羧胺离心机和羧胺母液缓冲罐等。其中，环合反应釜、环合离心机（通入新鲜乙醇和回收乙醇进行清洗）、环合母液缓冲罐、乙醇蒸馏釜和乙醇冷凝器通过管路依次连接，环合反应釜上设有环合冷凝器构成闭环系统。乙醇蒸馏釜的蒸馏液出口、冰醋酸储罐和环合反应釜通过管路依次连接用于回收冰醋酸（蒸馏残液），乙醇冷凝器的出料口通过管路和三通管分别与清洗缓冲罐的进口和乙醇储罐的进口连接，清洗缓冲罐的出口通过管路与环合离心机连接（用于对离心固体进行清洗），乙醇储罐的出口通过管路与乙酸乙酯蒸馏釜的进料口连接。羧胺反应釜、羧胺压滤机、乙酸乙酯蒸馏釜、羧胺离心机、羧胺母液缓冲罐和乙醇蒸馏釜的进料口通过管路依次连接用于实现羧胺反应和回收利用乙醇与乙酸乙酯，乙酸乙酯蒸馏釜的出气口、乙酸乙酯冷凝器、乙酸乙酯回收罐和羧胺反应釜的进料口通过管路依次连接用于回收利用乙酸乙酯。

优选地，羧胺反应釜上设有羧胺冷凝器和羧胺气液分离器与羧胺反应釜构成闭环系统。其中，环合反应釜、乙醇蒸馏釜、羧胺反应釜和乙酸乙酯蒸馏釜均设有夹套和搅拌。

其中，参见图2，本实施例中的成环及水解工段包括成环反应釜、水解反应釜、水解离心机、成环溶剂（乙酸乙酯）回收结构和丙酮回收结构等。其中，成环反应釜、水解反应釜、水解离心机和丙酮回收结构通过管路依次连接，成环溶剂回收结构和丙酮回收结构均通过管路与成环反应釜连接分别用于回收乙酸乙酯和丙酮。其中，成环溶剂回收结构包括成环溶剂回收罐和成环冷凝器，成环反应釜、成环冷凝器和成环溶剂回收罐通过管路首尾依次连接构成闭环结构；其中，丙酮回收结构包括水解母液缓冲罐、丙酮蒸馏釜、丙酮冷凝器和丙酮回收罐，水解离心机、水解母液缓冲罐、丙酮蒸馏釜、丙酮冷凝器、丙酮回收罐和成环反应釜通过管路依次连接。

其中，成环反应釜、水解反应釜和丙酮蒸馏釜均设有夹套和搅拌。

其中，参见图3，本实施例中的纯化工段包括通过管路依次连接的溶解罐、纯化压滤机、中和反应釜、纯化离心机（产品）和纯化溶剂（冰醋酸）回收结构，纯化溶剂回收结构包括蒸馏釜和冷凝器等结构，当然，也可以直接一缓冲罐，该缓冲罐再通过管路与环合及羧胺工段的乙醇蒸馏釜连接。

上述结构中，各管路上根据需要设置阀门、泵和/或流量计等结构。

下面结合图1-3对本实用新型提供的系统的工作过程进行说明：

(1)环合反应：将计量好的冰醋酸、原甲酸四乙酯和还原物C5（3-硝基-2-氨基苯甲酸甲酯）依次加入到环合反应釜中，升温至80-110℃使固体全部溶后继续保温反应3-10小时，环合反应产生废气经冷凝后排放。将环合反应液冷却至20℃以下结晶1-4小时后，送环合离心机离心分离，分离固体用乙醇（新鲜乙醇和来自清洗缓冲罐罐）洗涤后进入干燥工序，洗涤废液和分离母液经乙醇蒸馏釜精馏后回用，精馏废气高空排放，精馏产物回收套用。项目离心机为密闭式离心机。将洗涤后的固体放入真空干燥机中，加热温度为60-70℃下干燥2-8小时，干燥废气高空排放，干燥固体进入羟胺反应。环合反应转化率为74%。

(2)羟胺反应：将计量好的乙酸乙酯、步骤(1)得到的干燥固体、碳酸氢钠和盐酸羟胺依次加入羧胺反应釜中，升温至回流反应1-4小时，回流未凝气经活性炭吸附后高空排放。将反应后的液体送羧胺压滤机过滤，过滤固体经乙酸乙酯洗涤后为危险废物。过滤液体送乙酸乙酯蒸馏釜经水洗后再蒸馏回收乙酸乙酯，水洗废水，进入公司污水处理站。蒸馏未凝气经活性炭吸附后高空排放，项目活性炭为活性炭颗粒，不考虑活性炭添加时的粉尘量。向回收乙酸乙酯后的母液加入适量乙醇（来自乙醇储罐），加热回流溶解固体，回流未凝气高空排放，回流1-5小时后冷却降温至10-20℃下结晶1-4小时，离心分离出白色固体在温度70-80℃下真空干燥4-10小时，得到羟胺物进入成环工序（步骤(3)），干燥废气高空排放，离心分离母液送乙醇蒸馏釜蒸馏回收乙醇，回收套用，未凝气高空排放。蒸馏釜底残液为危险废物，委托有资质单位安全处置。羟胺反应转化率为70.96%。

(3)成环反应：将计量好的乙酸乙酯、羟胺物、羰基二咪唑和三乙胺依次投入成环反应釜中，升温至30-60℃，并保温反应1-8小时，反应完毕后升温，在55-65℃下减压蒸馏回收乙酸乙酯和三乙胺，未凝气高空排放，成环反应釜底物进入水解反应。成环反应转化率为85%。

(4)水解反应：于水解反应釜中向成环反应物依次加入丙酮、5%的氢氧化钠溶液，升温至30-50℃反应2-5小时，反应完毕后，调节pH至5-6，此时会析出大量固体，将反应液冷却至10-25℃静置0.5-3小时后送水解离心机中进行离心分离，所得固体经水洗后转入溶解罐中，离心分离母液进入丙酮蒸馏釜中精馏出丙酮，丙酮回用，废水排入公司污水处理站，未凝气高空排放，蒸馏釜底物为危险废物，委托有资质单位安全处置。离心机为密封式离心机，离心时可不考虑溶剂挥发。

(5)中和纯化：向溶解罐中加入5%的氢氧化钠溶液，再加入步骤(4)得到的固体，使之充分溶解，送纯化压滤机进行过滤，过滤不溶物为危险废物，委托有资质单位安全处置，滤液转入中和反应釜中，慢慢加入冰乙酸调节pH至5-6，有大量白色固体生成。反应完成后送纯化离心机进行离心分离，固体经水洗后60-100℃真空干燥5-10小时得阿齐沙坦白色纯品。水解反应转化率为95%。阿齐沙坦生产工艺总收率为41.19%。

实用新型实施例提供了一种制备阿齐沙坦的生产系统，该系统各结构设置合理，能回收反应溶剂和结晶溶剂等有机溶剂，且外排少。

以上所述本实用新型的具体实施方式，并不构成对本实用新型保护范围的限定。任何根据本实用新型的技术构思所做出的各种其他相应的改变与变形，均应包含在本实用新型权利要求的保护范围内。