N-[2-(3-羟基-3-甲基丁基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺的结晶形式的制作方法

n-[2-(3-羟基-3-甲基丁基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2h-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺对应于式(i)化合物：水合物形式的式(i)化合物抑制白细胞介素-1受体相关激酶4(irak4)。人irak4(白细胞介素-1受体相关激酶4)在免疫系统的激活中起关键作用。因此，该激酶是用于开发炎症抑制物质的重要治疗靶分子。irak4由许多细胞表达并介导以下受体的信号转导：toll样受体(tlr)(除tlr3之外)，以及由il-1r(受体)、il-18r、il-33r和il-36r组成的白细胞介素(il)-1β家族受体(janewayandmedzhitov，annu.rev.immunol.，2002；dinarello，annu.rev.immunol.，2009；flanneryandbowie，biochemicalpharmacology，2010)。irak4剔除的小鼠和来自irak4缺失的患者的人细胞均对tlr(除tlr3之外)和il-1β家族的刺激不起反应(suzuki，suzuki等人，nature，2002；davidson，currie等人，thejournalofimmunology，2006；ku，vonbernuth等人，jem，2007；kim，staschke等人，jem，2007)。tlr配体或il-1β家族配体与各自受体的结合导致myd88[髓样分化因子初次应答基因(88)]募集并结合至受体。从而，myd88与irak4相互作用，导致形成活性复合物，所述活性复合物与激酶irak1或irak2相互作用并将其激活(kollewe，mackensen等人，journalofbiologicalchemistry，2004；precious等人，j.biol.chem.，2009)。由此，将nf(核因子)-kb信号传导途径和mapk(促分裂原活化蛋白激酶)信号传导途径激活(wang，deng等人，nature，2001)。nf-kb信号传导途径和mapk信号传导途径的激活导致与不同的免疫过程相关的过程。例如，存在增加的多种炎症信号分子和酶(如细胞因子、趋化因子和cox-2(环氧化酶-2))的表达，以及增强的炎症相关基因(例如cox-2、il-6、il-8)的mrna稳定性(holtmann，enninga等人，journalofbiologicalchemistry，2001；datta，novotny等人，thejournalofimmunology，2004)。此外，这些过程可能与特定细胞类型(例如单核细胞、巨噬细胞、树突细胞、t细胞和b细胞)的增殖和分化有关(wan，chi等人，natimmunol，2006；mcgettrickandj.o′neill，britishjournalofhaematology，2007)。irak4在各种炎症性病症的病理学中的核心作用已通过直接比较野生型(wt)小鼠与具有激酶失活形式的irak4(irak4kdki)的遗传修饰动物而示出。在多发性硬化、动脉粥样硬化、心肌梗死和阿尔茨海默氏病的动物模型中，irak4kdki动物具有改善的临床表现(rekhter，staschke等人，biochemicalandbiophysicalresearchcommunication，2008；maekawa，mizue等人，circulation，2009；staschke，dong等人，thejournalofimmunology，2009；kim，febbraio等人，thejournalofimmunology，2011；cameron，tse等人，thejournalofneuroscience，2012)。此外，发现，动物模型中irak4的缺失防止病毒诱导的心肌炎，改善抗病毒反应并同时降低全身炎症(valaperti，nishii等人，circulation，2013)。还表明irak4的表达与伏格特-小柳-原田综合征(vogt-koyanagi-haradasyndrome)的程度相关(sun，yang等人，plosone，2014)。除了irak4在先天性免疫中的关键作用外，也存在这样的暗示：irak4影响所谓的th17t细胞(适应性免疫的成员)的分化。在没有irak4激酶活性的情况下，与wt小鼠相比，有较少的il-17-生成t细胞(th17t细胞)产生。因此，抑制irak4适于预防和/或治疗动脉粥样硬化、1型糖尿病、类风湿性关节炎、脊柱关节炎、红斑狼疮、银屑病、白癜风、慢性炎性肠病和病毒性病症，例如hiv(人免疫缺陷病毒)、肝炎病毒(staschke等人，thejournalofimmunology，2009；zambrano-zaragoza等人，internationaljournalofinflammation，2014)。由于irak4在tlr(除tlr3之外)和il-1受体家族的myd88-介导的信号级联中的核心作用，抑制irak4可用于预防和/或治疗由所述受体介导的病症。tlr以及il-1受体家族的成员与以下疾病的发病机理相关：类风湿性关节炎、代谢综合征、糖尿病、骨关节炎、合格伦综合征(syndrome)和败血症(scanzello，plaas等人，curropinrheumatol，2008；roger，froidevaux等人，pnas，2009；gambuzza，licata等人，journalofneuroimmunology，2011；fresno，archivesofphysiologyandbiochemistry，2011；volinandkoch，jinterferoncytokineres，2011；akash，shen等人，journalofpharmaceuticalsciences，2012；gohandmidwood，rheumatology，2012；dasu，ramirez等人，clinicalscience，2012；ramirezanddasu，currdiabetesrev，2012；li，wang等人，pharmacology&therapeutics，2013；sedimbi，hagglof等人，cellmollifesci，2013；talabot-aye等人，cytokine，2014)。皮肤病如银屑病、特应性皮炎、kindler’s综合征、变应性接触性皮炎、反常性痤疮(acneinversa)和寻常痤疮(acnevulgaris)与irak4介导的tlr信号传导途径有关(gilliet，conrad等人，archivesofdermatology，2004；niebuhr，langnickel等人，allergy，2008；miller，advdermatol，2008；terhorst，kalali等人，amjclindermatol，2010；viguier，guigue等人，annalsofinternalmedicine，2010；cevikbas，steinhoff，jinvestdermatol，2012；minkis，aksentijevich等人，archivesofdermatology，2012；dispenza，wolpert等人，jinvestdermatol，2012；minkis，aksentijevich等人，archivesofdermatology，2012；gresnigtandvandeveerdonk，seminarsinimmunology，2013；selway，kurczab等人，bmcdermatology，2013；sedimbi，hagglof等人，cellmollifesci，2013；wollina，koch等人，indiandermatolonline，2013；foster，baliwag等人，thejournalofimmunology，2014)。肺部病症如肺纤维化、阻塞性肺病(copd)、急性呼吸窘迫综合征(ards)、急性肺损伤(ali)、间质性肺病(ild)、结节病和肺动脉高压也显示与各种tlr介导的信号传导途径相关。肺部病症的发病机理可能为感染介导的或非感染介导的过程(ramirezcruz，maldonadobernal等人，revalergmex，2004；jeyaseelan，chu等人，infectionandimmunity，2005；seki，tasaka等人，inflammationresearch，2010；xiang，fan等人，mediatorsofinflammation，2010；margaritopoulos，antoniou等人，fibrogenesis&tissuerepair，2010；hilberath，carlo等人，thefasebjournal，2011；nadigel，prefontaine等人，respiratoryresearch，2011；kovachandstandiford，internationalimmunopharmacology，2011；bauer，shapiro等人，molmed，2012；deng，yang等人，plosone，2013；freeman，martinez等人，respiratoryresearch，2013；dubaniewicz，a.，humanimmunology，2013)。tlr以及il-1r家族成员还参与其他炎症性病症如贝切特氏病(disease)、痛风、红斑狼疮、成人斯蒂尔氏病(adult-onsetstill’sdisease)和慢性炎性肠病如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病(crohn’sdisease)以及移植排斥的发病机理，因此，此处，抑制irak4是合适的治疗方法(liu-bryan，scott等人，arthritis&rheumatism，2005；christensen，shupe等人，immunity，2006；cario，inflammatoryboweldiseases，2010；nickerson，christensen等人，thejournalofimmunology，2010；rakoff-nahoum，hao等人，immunity，2006；heimesaat，fischer等人，plosone，2007；kobori，yagi等人，jgastroenterol，2010；shi，mucsi等人，immunologicalreviews，2010；leventhalandschroppel，kidneyint，2012；chen，lin等人，arthritisresther，2013；hao，liu等人，curropingastroenterol，2013；kreiselandgoldstein，transplantinternational，2013；li，wang等人，pharmacology&therapeutics，2013；walsh，carthy等人，cytokine&growthfactorreviews，2013；zhu，jiang等人，autoimmunity，2013；yapandlai，nephrology，2013)。由于式(i)的化合物的作用机理，其还适于tlr和il-1r家族介导的病症子宫内膜异位症和动脉粥样硬化的预防性和/或治疗性用途(akoum，lawson等人，humanreproduction，2007；allhorn，boing等人，reproductivebiologyandendocrinology，2008；lawson，bourcier等人，journalofreproductiveimmunology，2008；seneviratne，sivagurunathan等人，clinicachimicaacta，2012；sikora，mielczarek-palacz等人，americanjournalofreproductiveimmunology，2012；falck-hansen，kassiteridi等人，internationaljournalofmolecularsciences，2013；khan，kitajima等人，journalofobstetricsandgynaecologyresearch，2013；santulli，borghese等人，humanreproduction，2013；sedimbi，hagglof等人，cellmollifesci，2013)。除了已经提及的病症外，在眼部病症的发病机理中也记载了irak4介导的tlr过程，所述眼部病症如视网膜缺血、角膜炎、变应性结膜炎、干燥性角结膜炎、黄斑变性和葡萄膜炎(kaarnirantaandsalminen，jmolmed(berl)，2009；sunandpearlman，investigativeophthalmology&visualscience，2009；redfernandmcdermott，experimentaleyeresearch，2010；kezic，taylor等人，jleukocbiol，2011；chang，mccluskey等人，clinical&experimentalophthalmology，2012；guo，gao等人，immunolcellbiol，2012；lee，hattori等人，investigativeophthalmology&visualscience，2012；qi，zhao等人，investigativeophthalmology&visualscience，2014)。由于irak4在tlr介导的过程中的核心作用，抑制irak4还能够治疗和/或预防心血管病症和神经障碍，例如心肌再灌注损伤、心肌梗死、高血压(oyama，blais等人，circulation，2004；timmers，sluijter等人，circulationresearch，2008；fangandhu，medscimonit，2011；bijani，internationalreviewsofimmunology，2012；bomfim，dossantos等人，clinsci(lond)，2012；christiaandfrangogiannis，europeanjournalofclinicalinvestigation，2013；thompsonandwebb，clinsci(lond)，2013；)，以及阿尔茨海默氏病、中风、颅脑创伤和帕金森氏病(brough，tyrrell等人，trendsinpharmacologicalsciences，2011；cartyandbowie，biochemicalpharmacology，2011；denes，kitazawa，cheng等人，thejournalofimmunology，2011；lim，kou等人，theamericanjournalofpathology，2011；béraudandmaguire-zeiss，parkinsonism&relateddisorders，2012；denes，wilkinson等人，diseasemodels&mechanisms，2013；noelker，morel等人，sci.rep.，2013；wang，wang等人，stroke，2013)。对于瘙痒和疼痛(例如癌痛、手术后疼痛、炎症引发的疼痛和慢性疼痛)，由于涉及经由irak4的tlr信号和il-1受体家族介导的信号，因此可以认为在所述适应症中存在通过抑制irak4的治疗作用(wolf，livshits等人，brain，behavior，andimmunity，2008；kim，lee等人，toll-likereceptors：rolesininfectionandneuropathology，2009；delrey，apkarian等人，annalsofthenewyorkacademyofsciences，2012；guerrero，cunha等人，europeanjournalofpharmacology，2012；kwok，hutchinson等人，plosone，2012；nicotra，loram等人，experimentalneurology，2012；chopraandcooper，jneuroimmunepharmacol，2013；david，ratnayake等人，neurobiologyofdisease，2013；han，zhao等人，neuroscience，2013；liuandji，pflugersarch.，2013；stokes，cheung等人，journalofneuroinflammation，2013；zhao，zhang等人，neuroscience，2013；liu，zhang等人，cellresearch，2014)。这也适用于一些肿瘤病症。具体的淋巴瘤如abc-dlbcl(活化b细胞弥漫性大细胞b细胞淋巴瘤)、套细胞淋巴瘤和瓦尔登斯特伦氏病(disease)，以及慢性淋巴性白血病、黑色素瘤和肝细胞癌的特征在于myd88的突变或myd88活性的变化，其可通过irak4抑制剂进行治疗(ngo，young等人，nature，2011；puente，pinyol等人，nature，2011；srivastava，geng等人，cancerresearch，2012；treon，xu等人，newenglandjournalofmedicine，2012；choi，kim等人，humanpathology，2013；liang，chen等人，clinicalcancerresearch，2013)。此外，myd88在ras-依赖性肿瘤中起重要作用，因此irak4抑制剂也适于其治疗(kfoury，a.，k.l.corf等人，journalofthenationalcancerinstitute，2013)。炎症性病症如caps(冷吡啉相关的周期性综合征(cryopyrin-associatedperiodicsyndromes))，包括fcas(家族性寒冷型自身炎症综合征(familialcoldautoinflammatorysyndrome))、mws(muckle-wells综合征)、nomid(新生儿多系统炎症性疾病(neonatal-onsetmultisysteminflammatorydisease))和conca(慢性婴儿神经皮肤关节(chronicinfantile，neurological，cutaneous，andarticular)综合征)；fmf(家族性地中海热)、hids(高-igd综合征)、traps(肿瘤坏死因子受体1相关的周期性综合征)、幼年特发性关节炎(juvenileidiopathicarthritis)、成人斯蒂尔氏病、亚-贝二氏综合征(adamantiades-disease)、类风湿性关节炎、骨关节炎、干燥性角结膜炎和舍格伦综合征，是通过阻断il-1信号途径来治疗；因此，此处，irak4抑制剂也适于治疗所述疾病(narayanan，corrales等人，cornea，2008；hendersonandgoldbach-mansky，clinicalimmunology，2010；dinarello，europeanjournalofimmunology，2011；gul，tugal-tutkun等人，annrheumdis，2012；pettersson，annalsofmedicinepetterson，2012；ruperto，brunner等人，newenglandjournalofmedicine，2012；knight等人，thejournalofrheumatology，2012；vijmasi，chen等人，molvis，2013；yamada，arakaki等人，opinionontherapeutictargets，2013)。il-33r的配体il-33特别地参与急性肾衰竭的发病机理，因此，对于预防和/或治疗而言，抑制irak4是合适的治疗方法(akcay，nguyen等人，journaloftheamericansocietyofnephrology，2011)。il-1受体家族的成员与心肌梗死、不同的肺部病症如哮喘、copd、特发性间质性肺炎、变应性鼻炎、肺纤维化和急性呼吸窘迫综合征(ards)相关，因此，在所述适应症中，通过抑制irak4，预期有预防性和/或治疗性作用(kang，homer等人，thejournalofimmunology，2007；imaoka，hoshino等人，europeanrespiratoryjournal，2008；couillin，vasseur等人，thejournalofimmunology，2009；abbate，kontos等人，theamericanjournalofcardiology，2010；lloyd，currentopinioninimmunology，2010；pauwels，bracke等人，europeanrespiratoryjournal，2011；haenuki，matsushita等人，journalofallergyandclinicalimmunology，2012；yin，li等人，clinical&experimentalimmunology，2012；abbate，vantassell等人，theamericanjournalofcardiology，2013；alexander-brett等人，thejournalofclinicalinvestigation，2013；bunting，shadie等人，biomedresearchinternational，2013；byers，alexander-brett等人，thejournalofclinicalinvestigation，2013；kawayama，okamoto等人，jinterferoncytokineres，2013；martinez-gonzález，roca等人，americanjournalofrespiratorycellandmolecularbiology，2013；nakanishi，yamaguchi等人，plosone，2013；qiu，li等人，immunology，2013；li，guabiraba等人，journalofallergyandclinicalimmunology，2014；saluja，ketelaar等人，molecularimmunology，2014)。现有技术公开了许多irak4抑制剂(参见，例如，annualreportsinmedicinalchemistry(2014)，49，117-133)。us8293923和us20130274241公开了具有3-取代的吲唑结构的irak4抑制剂。wo2013106254和wo2011153588公开了2，3-二取代的吲唑衍生物。wo2007091107记载了用于治疗杜兴肌营养不良的2-取代的吲唑衍生物。所公开的化合物没有6-羟基烷基取代。wo2015/091426记载了吲唑，其烷基在2位上被羧酰胺结构取代。wo2015/104662公开了式(i)的吲唑化合物，其在治疗上可用作激酶抑制剂、特别是irak4抑制剂，以及其药学上可接受的盐或立体异构体，可用于治疗和预防疾病或病症，特别是其在由激酶、特别是irak4酶介导的疾病或病症。在本申请的优先权日之后公布的wo2016/083433记载了下式的新的取代的吲唑其制备方法，其单独或组合用于治疗和/或预防疾病的用途，及其用于制备治疗和/或预防疾病、特别是治疗和/或预防以下疾病的药物的用途：子宫内膜异位症以及与子宫内膜异位症相关的疼痛和其他与子宫内膜异位症相关的症状如痛经、交媾困难、排尿困难和大便困难，淋巴瘤，类风湿性关节炎，脊柱关节炎(特别是牛皮癣性脊柱关节炎和别赫捷列夫氏病(bekhterev’sdisease))，红斑狼疮，多发性硬化，黄斑变性，copd，痛风，脂肪肝疾病，胰岛素抵抗，肿瘤疾病和银屑病。因此，需要具有优异生理化学性质的式(i)化合物的结晶形式，其可有利地用于药物加工和药物组合物中。新的irak4抑制剂应尤其适于治疗和预防以反应过度的免疫系统为特征的增殖性和炎症性病症。在本文中应特别提及炎症性皮肤病症、心血管病症、肺部病症、眼部病症、自身免疫性病症、妇科病症尤其是子宫内膜异位症，和癌症。将公开一种可在工业规模上生产吲唑(i)的方法，其尤其集中于以下需求：·生产工艺的放大/可升级性·在n2-烷基化反应中的高区域选择性·方法安全性·生产速度·市售起始材料的易获得性·避免色谱分离和纯化步骤·经由结晶的最终处理·使用3类溶剂对多晶变型体进行最终调整(根据fda指南)值得注意的是，可公开一种满足上述所有需求的方法。出人意料地，已经确认了式(i)化合物的以下结晶形式，其为水合物、无水物(anhydrate)和甲酰胺溶剂合物。此外，存在无定形形式。总之，多晶型形式、假多晶型形式和无定形形式是式(i)化合物的不同的固体形式。出人意料地，式(i)化合物的水合物比式(i)化合物的其他固体形式显示出有益的特性，例如但不限于稳定性(例如热力学稳定性、机械稳定性、化学稳定性和/或贮存稳定性)、与其他成分的相容性、纯度、吸湿性、溶解度(热力学的和/或动力学的)、结晶特性、习性(habitus)、生物利用度、副作用、药物动力学行为、功效、在化学合成期间的有益特性(例如，对于后处理或分离，其可为例如提高的可过滤性)和/或在药物组合物制备期间的有益特性。因此，水合物适用于制药领域，特别适用于制备药物组合物，例如制备含有式(i)化合物的水合物的片剂。水合物形式的式(i)化合物可通过蒸发式(i)化合物在吡啶、thf、甲基吡啶(picolin)、乙腈、甲醇、乙醇、1-丙醇、丙酮(aceton)、乙酸乙酯和2-甲基吡啶中的溶液来分离。除水合物外，在结晶实验期间存在式i化合物的无水物和甲酰胺溶剂合物。无水物形式的式(i)化合物可通过蒸发式(i)化合物在异丁醇、1-丁醇、四氢呋喃/水(95/5％ww)中的溶液来分离。通过在甲酰胺中搅拌，可以分离出甲酰胺溶剂合物形式的式(i)化合物。本发明的实施方案不仅为式(i)化合物的每个单一结晶形式，其为式(i)化合物的水合物、无水物和甲酰胺溶剂合物；而且为包含两种或三种上述结晶形式的混合物。本发明的药物组合物包含式(i)化合物的结晶形式和其他药学上可接受的赋形剂，所述(i)化合物的结晶形式选自其水合物、其无水物、其甲酰胺溶剂合物及其混合物。本发明的药物组合物优选主要包含仅一种选自式(i)化合物的水合物、无水物和甲酰胺溶剂合物的结晶形式，而不包含显著部分的式(i)化合物的另一形式。更优选地，药物组合物含有大于85重量％、更优选大于90重量％、最优选大于95重量％的式(i)化合物的水合物，基于组合物中存在的式(i)化合物的所有形式的总量计。优选的是主要包含水合物形式的式(i)化合物而不包含显著部分的式(i)化合物的另一固体形式——例如式(i)化合物的另一多晶型形式或假多晶型形式——的药物组合物。药物组合物优选包含大于85重量％、更优选大于90重量％、更优选大于95重量％的水合物形式的式(i)化合物，基于组合物中存在的式(i)化合物的所有形式的总量计。还优选的是主要包含无水物形式的式(i)化合物而不包含显著部分的式(i)化合物的另一固体形式——例如式(i)化合物的另一多晶型形式或假多晶型形式——的药物组合物。药物组合物优选包含大于85重量％、更优选大于90重量％、更优选大于95重量％的无水物形式的式(i)化合物，基于组合物中存在的式(i)化合物的所有形式的总量计。还优选的是主要包含甲酰胺溶剂合物形式的式(i)化合物而不包含显著部分的式(i)化合物的另一固体形式——例如式(i)化合物的另一多晶型形式或假多晶型形式——的药物组合物。药物组合物优选包含大于85重量％、更优选大于90重量％、更优选大于95重量％的甲酰胺溶剂合物形式的式(i)化合物，基于组合物中存在的式(i)化合物的所有形式的总量计。式(i)化合物的不同形式可通过x-射线粉末衍射、差示扫描量热法(dsc)、ir-光谱、拉曼(raman)-光谱、nir-光谱、fir-光谱和13c-固态-nmr-光谱来区分。已通过x-射线粉末衍射、dsc-和tga-差示热分析图表征了式(i)化合物的不同形式：图1：化合物(i)的水合物的x-射线粉末衍射图图2：化合物(i)的无水物的x-射线粉末衍射图图3：化合物(i)的甲酰胺溶剂合物的x-射线粉末衍射图图4：化合物(i)的水合物的dsc-和tga-差示热分析图图5：化合物(i)的无水物的dsc-和tga-差示热分析图图6：甲酰胺溶剂合物的dsc-和tga-差示热分析图式(i)化合物的水合物可通过x射线粉末衍射图(在25℃下和cu-kα1作为辐射源)明确表征，其显示了至少以下反射：9.4、10.8、15.0，优选至少以下反射：9.4、10.8、15.0、16.0、17.0，更优选至少以下反射：9.4、10.8、15.0、16.0、17.0、20.1、22.9，最优选至少以下反射：9.4、10.8、15.0、16.0、17.0、20.1、22.9、24.3、26.6、29.8，分别表示为2θ值±0.2°。式(i)化合物的水合物还可通过如图1所示的x射线粉末衍射图(在25℃下和cu-kα1作为辐射源)明确表征。式(i)化合物的无水物可通过x射线粉末衍射图(在25℃下和cu-kα1作为辐射源)明确表征，其显示了至少以下反射：8.6、10.3、14.6，优选至少以下反射：8.6、10.3、14.6、17.3、19.8，更优选至少以下反射：8.6、10.3、14.6、17.3、19.8、22.2、23.7，最优选至少以下反射：8.6、10.3、14.6、17.3、19.8、22.2、23.7、24.5、25.9、29.3，分别表示为2θ值±0.2°。式(i)化合物的无水物还可通过如图2所示的x射线粉末衍射图(在25℃下和cu-kα1作为辐射源)明确表征。式(i)化合物的甲酰胺溶剂合物可通过x射线粉末衍射图(在25℃下和cu-kα1作为辐射源)明确表征，其显示了至少以下反射：5.5、10.0、11.5，优选至少以下反射：5.5、10.0、11.5、11.7、20.7、21.3，更优选至少以下反射：5.5、10.0、11.5、11.7、20.7、21.3、23.6、24.6，最优选至少以下反射：5.5、10.0、11.5、11.7、20.7、21.3、23.6、24.6、26.6，分别表示为2θ值±0.2°。式(i)化合物的甲酰胺溶剂合物还可通过如图3所示的x射线粉末衍射图(在25℃下和cu-kα1作为辐射源)明确表征。制备方法：n2-取代的吲唑的制备已记载在文献，例如m.-h.lin，h.-j.liu，w.-c.lin，c.-k.kuo，t.-h.chuang，org.biomol.chem.2015，13，11376中。然而，这些方法具有相当多的缺点，使得它们不适于工业规模。可以通过复杂的合成步骤顺序选择性地制备n2-取代的吲唑，所述合成步骤不涉及直接烷基化步骤。然而，这些顺序冗长且繁琐并且涉及相当大的损失，最终导致低的总产率。因此，可由1h-吲唑前体通过在n2处的直接的和选择性烷基化直接制备n2-取代的吲唑的合成路线是最令人感兴趣的。在尝试直接烷基化通式(ii)的1h-吲唑前体时，通常得到由n1-烷基化的区域异构体(iii)和n2-烷基化的区域异构体(ia)构成的混合物。吲唑及其衍生物——一类典型的芳族n-杂环——已由于其多样的生物活性而在合成化学和药物化学中引起显著兴趣。此外，可由吲唑衍生的n-杂环卡宾获得各种杂环结构。在吲唑中，n1/n2-取代的吲唑广泛用作抗癌药、抗炎药、抗hiv药和抗微生物药。通常，n2-取代的吲唑的合成涉及各种起始材料的环化步骤。不幸的是，一般方法在文献中仍很少见。其中，仅获得中等产率。关于现有技术，已知若干出版物，并且将在以下部分中讨论。所公开的方法都没有重点描述使用高度官能化的(ii)型吲唑以及带有醇基的(iv)型烷基甲苯磺酸酯或卤化物作为烷基化剂的产生直接的n2选择性烷基化的反应条件。选择性和/或产率较低。现有技术方法的问题在于有限的官能团耐受性。因此，仅使用除离去基团之外不具有不稳定和/或反应性的官能团的相对简单的烷基化剂。这些试剂主要通过其卤原子、三氟甲磺酸根、甲苯磺酸根或甲磺酸根的亲核取代与相应的1h-吲唑连接。当使用更多官能化部分时，产率和选择性显著降低。在以下部分中，说明了为什么这些现有技术方法不适用于目前挑战的原因：1.wo2011/043479：反应在thf中在回流下进行。这不适于目前的情况((iv)型烷基化剂)。不可能由例如醇制备相应的三氟甲磺酸酯，这是因为它立即发生分解。另外，仅使用侧链中没有官能团的简单底物。2.s.r.baddam，n.u.kumar，a.p.reddy，r.bandichhor，tetrahedronlett.2013，54，1661：在反应中仅使用没有官能团的简单吲唑。仅使用三氯乙酰亚胺酸甲酯作为烷基化剂。将酸催化的条件转用于使用如(iv)所示的官能化的醇类烷基化剂在吲唑核心结构的2位处进行选择性烷基化的尝试失败。该方法不易于扩大规模。3.q.tian，z.cheng，h.h.yajima，s.j.savage，k.l.green，t.humphries，m.e.reynolds，s.babu，f.gosselin，d.askin，org.processres.dev.2013，17，97：提出了优选吲唑的n2的thp-醚的制备。该反应通过不同的机理进行，并不代表一般方法，原因在于thp-醚产物不容易进一步转化。此外，提出了在酸性条件下使用对甲氧基苄基衍生物保护吲唑的选择性方法。将这些条件转用于使用如(iv)所示的官能化的醇类烷基化剂在吲唑核心结构的2位处进行选择性烷基化的尝试失败。4.d.j.slade，n.f.pelz，w.bodnar，j.w.lampe，p.s.watson，j.org.chem.2009，74，6331：使用酸性条件(ppts：对甲苯磺酸吡啶鎓盐)的thp-醚和pmb-保护；将这些条件转用于使用如(iv)所示的官能化的醇类烷基化剂在吲唑核心结构的2位处进行选择性烷基化的尝试失败。5.m.cheung，a.boloor，j.a.stafford，j.org.chem.2003，68，4093：使用高反应性和高致癌性的meerwein盐作为烷基化剂。该方法仅包含简单的非官能化的乙基和甲基meerwein盐。反应在环境温度下在极性乙酸乙酯中进行。这些条件不能转用于使用如(iv)所示的官能化的醇类烷基化剂在吲唑核心结构的2位处进行的选择性烷基化。方案1：1h-吲唑的n-烷基化方案2：由现有技术获知的吲唑的n-烷基化方法6.m.-h.lin，h.-j.liu，w.-c.lin，c.-k.kuo，t.-h.chuang，org.biomol.chem.2015，13，11376：方法是n2选择性的；然而，在ga和al金属以化学计量用量使用的情况下不能扩大规模。在所述反应条件下，形成布朗斯特酸，其与相应的金属反应得到氢气。仅使用相对简单的底物作为烷基化剂。当使用更多的官能化底物时，观察到产率显著降低。将这些条件转用于使用如(iv)所示的官能化的醇类烷基化剂在吲唑核心结构的2位处的选择性烷基化的尝试失败。7.g.luo，l.chen，g.dubowchick，j.org.chem.2006，71，5392：使用在thf中的2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(sem-cl)在吲唑的n2上进行取代。将这些条件转用于使用如(iv)所示的官能化的醇类烷基化剂在吲唑核心结构的2位处的选择性烷基化的尝试失败。该出版物中记载的相应产物为醚，并且与我们的目标分子无关。使用高致癌性的2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(sem-cl)以及苄氧基甲基氯(bom-cl)不代表这是一个可供大规模地获得目标化合物的选择方案。8.a.e.shumeiko，a.a.afon‘kin，n.g.pazumova，m.l.kostrikin，russ.j.org.chem.2006，42，294：在该方法中仅使用非常简单的底物。未报道显著的选择性。观察到在吲唑上n1-烷基化的轻微偏好。9.g.a.jaffari，a.j.nunn，j.chem.soc.perkin11973，2371：使用非常简单的底物，并且仅使用甲基化试剂。更复杂的底物，例如，甲醛与质子化甲醇的结合物仅产生n1-取代的产物(醚)。10.v.g.tsypinetal.，russ.j.org.chem.2002，38，90：反应在硫酸和氯仿中进行。这些条件不能转用于2-取代的吲唑中。仅记载了使用金刚烷醇作为唯一烷基化剂的简单吲唑的转化。11.s.k.jainsetal.rscadvances2012，2，8929：该出版物包含吲唑的n-苄基化的实施例，其中对n1取代具有低选择性。该kf-/氧化铝-催化的方法不能应用于2-取代的吲唑。将这些条件转用于使用如(iv)所示的官能化的醇类烷基化剂在吲唑核心结构的2位处的选择性烷基化的尝试失败。12.l.gavaraetal.tetrahedron2011，67，1633：仅使用相对简单的底物。所描述的酸性thp-醚形成和在回流thf中的苄基化不适用于我们的底物。将这些条件转用于使用如(iv)所示的官能化的醇类烷基化剂在吲唑核心结构的2位处的选择性烷基化的尝试失败。13.m.chakrabartyetal.tetrahedron2008，64，6711：观察到n2-烷基化，但是优选获得n1-烷基化产物。所描述的在thf中使用氢氧化钠和相转移催化剂的条件不适用于实现在1h-吲唑的2位处的选择性烷基化。将这些条件转用于我们的(iv)/(ii)体系的尝试失败。14.m.t.reddyetal.derpharmachemica2014，6，411：反应在作为溶剂的相应的烷基化剂中进行。仅报道了使用高反应性的溴乙酸乙酯作为烷基化剂。没有关于选择性的数据。这些条件不适用于作为2-吲唑的化合物。将这些条件转用于使用如(iv)所示的官能化的醇类烷基化剂在吲唑核心结构的2位处的选择性烷基化的尝试失败。15.s.n.haydaretal.j.med.chem.2010，53，2521：仅记载了简单的非官能化的烷基(甲基、异丙基、异丁基)。碳酸铯用作碱，并且反应产生n1-和n2-烷基化产物的混合物。这些条件不适用于实现在1h-吲唑的2位处的选择性烷基化。将这些条件转用于使用如(iv)所示的官能化的醇类烷基化剂在吲唑核心结构的2位处的选择性烷基化的尝试失败。16.zh.v.chirkovaetal.russ.j.org.chem.2012，48，1557：在该方法中，相对简单的底物在dmf中用碳酸钾作为碱来转化。获得n1-和n2-烷基化产物的混合物。该条件不适用于实现在1h-吲唑的2位处的选择性烷基化。将这些条件转用于使用如(iv)所示的官能化的醇类烷基化剂在吲唑核心结构的2位处的选择性烷基化的尝试失败。17.c.marminonetal.tetrahedron2007，63，735：吲唑中7位的邻位取代基r通过屏蔽n1免受亲电子攻击而将烷基化引向n2。在thf中氢化钠作为碱的条件不适用于实现在1h-吲唑的2位处的选择性烷基化，并且在吲唑的7位上没有取代基的情况下优选导致在n1处的烷基化。将这些条件转用于使用如(iv)所示的官能化的醇类烷基化剂在吲唑核心结构的2位处的选择性烷基化的尝试失败。18.d.a.nicewiczetal.angew.chem.int.ed.2014，53，6198：仅使用简单底物。该方法记载了不容易放大规模并且不适用于1h-吲唑在2位处的一般选择性的直接烷基化的光化学反应。在自由基反应条件下使用非常特殊的苯乙烯衍生物。将这些条件转用于使用如(iv)所示的官能化的醇类烷基化剂在吲唑核心结构的2位处的选择性烷基化的尝试失败。19.tognietal.angew.chem.int.ed.2011，50，1059：该出版物仅记载了一类特殊的取代基(高价碘作为三氟甲基化试剂与乙腈的结合)。这种特殊情况不是一般性的，并且不能应用于(ia)或(va)型n2-烷基化的吲唑的合成。20.l.salernoetal.europeanj.med.chem.2012，49，118：该出版物记载了在α-溴酮熔体中吲唑的转化。反应条件不能转用于(i)型n2-烷基化的吲唑的直接的选择性合成中。将这些条件转用于使用如(iv)所示的官能化的醇类烷基化剂在吲唑核心结构的2位处的选择性烷基化的尝试失败。21.k.w.hunt，d.a.moreno，n.suiter，c.t.clark，g.kim，org.lett.2009，11，5054：该出版物实质上记载了添加不同的碱的n1-选择性烷基化方法。使用简单的底物。将这些条件转用于使用如(iv)所示的官能化的醇类烷基化剂在吲唑核心结构的2位处的选择性烷基化的尝试失败。22.j.yangetal.synthesis2016，48，1139：该出版物记载了n1-选择性碱催化的氮杂偶联加成反应(aza-michaelreaction)。未观察到n2处的取代。将这些条件转用于使用如(iv)所示的官能化的醇类烷基化剂在吲唑核心结构的2位处的选择性烷基化的尝试失败。23.p.r.kymetal.j.med.chem.2006，49，2339：实质上记载了n1-烷基化。将这些条件转用于使用如(iv)所示的官能化的醇类烷基化剂在吲唑核心结构的2位处的选择性烷基化的尝试失败。24.a.j.souersetal.j.med.chem.2005，48，1318：该出版物记载了使用碳酸钾作为碱。该方法主要优选在n1处的取代，因此不适用于实现在1h-吲唑的2位处的选择性烷基化。将这些条件转用于使用如(iv)所示的官能化的醇类烷基化剂在吲唑核心结构的2位处的选择性烷基化的尝试失败。25.p.bethanamudietal.e-journalofchemistry2012，9，1676：使用离子液体以及碳酸钾作为碱产生低产率的n1-和n2-烷基化的吲唑的混合物。所述选择性示出了在n1处取代的趋势。不能将离子液体的使用转用于我们体系中。将这些条件转用于使用如(iv)所示的官能化的醇类烷基化剂在吲唑核心结构的2位处的选择性烷基化的尝试失败。26.s.palitetal.synthesis2015，3371：此文所述的反应基本上是非选择性的，略微优选吲唑的n1处的取代。仅使用简单的非官能化的烷基。使用氢化钠和类似的强碱。将这些条件转用于使用如(iv)所示的官能化的醇类烷基化剂在吲唑核心结构的2位处的选择性烷基化的尝试失败。过去已表明，式(i)的化合物及其前体(v)可以类似于先前在文献中公开的方法，通过例如使用碳酸钾作为碱以及溶于dmf中的碘化钾，用4-溴-2-甲基丁-2-醇直接烷基化来合成。然而，获得的是n1-和n2-烷基化产物的混合物，优选n1-区域异构体(n1∶n2＝约2∶1)。如在本申请的优先权日之后公开的wo2016/083433中所述，如记载在以下反应过程中的，还可以以低产率获得所需的n2-烷基化的吲唑(v)：首先将930mg(2.55mmol)5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-1h-吲唑-6-甲酸甲酯(viia)、1.06g碳酸钾和212mg碘化钾加入到9mldmf中，并将混合物搅拌15分钟。然后加入0.62ml的4-溴-2-甲基丁-2-醇，将混合物在60℃下搅拌过夜。将混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取两次，将萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤三次，过滤并浓缩。进行硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到424mg(37％)标题化合物(v)。如记载在以下反应过程中的，以甚至更低的产率由(iia)获得所需的式(i)的n2-烷基化的吲唑：将溶于5mldmf的500mg(1.37mmol)n-[6-(2-羟基丙-2-基)-1h-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺、569mg碳酸钾和114mg碘化钾的混合物在室温下搅拌15min。加入344mg(1.5当量)的4-溴-2-甲基丁-2-醇，将混合物加热至100℃，保持2小时。再加入0.5当量的4-溴-2-甲基丁-2-醇，并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取两次，将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，并通过疏水过滤器过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)残留物。得到100mg产物级分，将其与乙醚一起搅拌。过滤固体并干燥。获得60mg标题化合物(i)。总产量：160mg(26％)。已证实消耗性制备型hplc对于有效分离n1-区域异构体/n2-区域异构体是不可或缺的。本发明的新方法旨在通过在烷基化反应中实现有利于在n2处取代的更高的选择性来提高放大合成的效率和促进(i)和(v)的纯化，以及旨在建立用于制备和处理在较高温度下和在酸和碱的影响下易于分解的4-甲基苯磺酸3-羟基-3-甲基丁基酯(vi)的安全方法。此外，必须避免使用不适合大规模制备的高度易燃的溶剂，例如乙醚。本发明提供了由通式(ii)的化合物的直接的n2-选择性烷基化来制备通式(ia)的化合物的方法或通过通式(vii)的化合物的n2-选择性烷基化得到通式(va)的中间体且在最终合成步骤中通过加入甲基卤化镁将所述通式(va)的中间体转化为通式(ia)的化合物的方法。其中r1为r2为二氟甲基、三氟甲基或甲基；并且r3为氢、烷基或氟；x为f、cl、br或i其中优选r2＝三氟甲基并且r3＝h并且x＝cl：出乎意料地，我们发现使用在甲苯中的4-甲基苯磺酸3-羟基-3-甲基丁基酯(vi)和n，n-二异丙基乙胺作为碱产生对于吲唑(v)和(iia)的高度n2-选择性烷基化反应。在复杂官能化的吲唑与带有反应性官能团的甲苯磺酸烷基酯的这些烷基化反应中的n2-选择性是前所未有的，因此具有高度创造性。一旦通式(ii)或(vii)的化合物与4-甲基苯磺酸3-羟基-3-甲基丁基酯(vi)在烃类溶剂(如甲苯、二甲苯或氯苯)中在加入有机碱(如n，n-二异丙基乙胺或三乙胺)的情况下反应，就可以以非常高的选择性获得所需的n2-异构体(i)和(v)。令人惊讶的是，(iia)与(vi)的烷基化反应的选择性甚至高于在(viia)的烷基化中观察到的选择性。值得注意的是，(iia)的起始吲唑向所需的n2-烷基化产物的转化率远高于(viia)。因此，在反应结束时，n2-烷基化产物与起始吲唑的hplc比率对于(v)∶(viia)而言仅小于3∶1，对于(i)∶(iia)而言为30∶1(hplc)。有趣的是，我们观察到通过缓慢同时加入有机碱和溶于非极性烃溶剂(如甲苯、二甲苯或氯苯)中的烷基化剂的溶液可以很好地进行反应。在反应过程中的每个时间点都有(轻微)过量的碱被证明是有益的。另一种方法是通过在升高的温度(＞100℃)下将溶于非极性溶剂(如甲苯、二甲苯或氯苯)中的烷基化剂的溶液缓慢加入到溶于上述溶剂(甲苯或二甲苯)中的起始1h-吲唑和过量有机碱(n，n-二环己胺或三乙胺，优选n，n-二异丙基乙胺)的混合物中来实现。(viia)至(v)的反应在使用21当量的碱(n，n-二环己胺或三乙胺，优选n，n-二异丙基乙胺)时效果最好。将溶于甲苯(6.5体积)中的吲唑(viia)和碱的混合物加热至100-110℃。为了确保安全的过程，在10h内，将5当量的4-甲基苯磺酸3-羟基-3-甲基丁基酯(vi)以溶于1体积甲苯中的溶液的形式加入到反应混合物中。加完后，将反应在100-110℃下再搅拌12-18小时(优选15小时)。任选地，搅拌时间也可以是在100-110℃下14-24小时(优选18小时)。优选地，将反应混合物在110℃下搅拌18小时。对于(viia)至(v)的反应，在起始吲唑与n2烷基化产物的平均比率为2.8∶1(面积％hplc比率)时转化停滞。因此，也为了重新获得未转化的起始吲唑(viia)，最好进行柱色谱法来纯化(v)。值得注意的是，可发现柱色谱法可有效纯化(v)至99.5面积％hplc以及在kg-规模上完全分离(viia)。以45-47％范围内的包括烷基化和随后的色谱法步骤的总产率获得(v)。该操作以kg-规模进行。在将(iia)转化为(i)的情况下，我们发现当在环境压力下，在甲苯的回流温度(≥110℃，内部温度)下，在5-15h(优选10h)内，将4.0当量的15-35重量％的溶于甲苯中的4-甲基苯磺酸3-羟基-3-甲基丁基酯(vi)的溶液加入到(iia)、4.8当量的有机碱(优选n，n-二异丙基乙胺)和甲苯的悬浮液中时实现了高转化率。加完后，将反应搅拌15h至24h(优选18h)，以减少混合物中剩余的(vi)的量。通过加入甲基卤化镁将(v)转化为目标化合物(i)。在(i)的研究合成中使用的方法公开于在本申请的优先权日之后公开的wo2016/083433中，并在此描述：首先将705mg(1.57mmol)的2-(3-羟基-3-甲基丁基)-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2h-吲唑-6-甲酸甲酯(v)加入到10mlthf中并在冰水冷却浴中冷却。加入2.6ml(5.0当量)3m甲基溴化镁的乙醚溶液，将混合物搅拌，同时用冰浴冷却1小时，并在室温下搅拌4.5小时。再加入1当量的甲基溴化镁溶液，并将混合物在室温下搅拌20.5小时。再次加入1当量的甲基溴化镁溶液，并将混合物在室温下搅拌22小时。将反应混合物与饱和氯化铵水溶液混合，搅拌并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用氯化钠溶液洗涤，通过疏水过滤器过滤并浓缩。得到790mg残留物，将其通过制备型hplc纯化。得到234mg标题化合物和164mg产物级分，将该产物级分与乙醚一起搅拌。抽滤后干燥，得到另外146mg标题化合物。总产率：398mg(56％)由于以下原因，该方法不适合大规模生产：·乙醚由于其低燃点和高爆炸潜力而必须避免使用。·使用相对昂贵的甲基溴化镁，而不是更易于获得的更常见的甲基氯化镁。·总反应时间非常长(47h！)·反应伴随着许多不想要的副产物的形成，因此必须使用制备型hplc进行纯化。·应在工业规模上避免色谱分离，因为其通常需要不经济地消耗有机溶剂。·未描述结晶过程。根据研究实验室中的常规实践，蒸发化合物(i)直至干燥。该操作在工业规模上不可行。令人惊讶的是，我们发现当使用溶于thf中的甲基氯化镁代替时，可以以显著更高的产率制备化合物(v)。反应以较少的副产物进行，所述副产物使用wo2016/083433中描述的研究方法必须通过制备型hplc除去。发现该反应最好使用thf作为溶剂进行。将6当量的甲基氯化镁(于thf中约3m)搅拌并保持在-10至-15℃。在1-2h(优选1.75h)内，将化合物(v)作为溶于thf中的溶液滴加至混合物中。将反应混合物在所示的温度下搅拌30min。随后通过将冷的反应混合物加入到柠檬酸水溶液中使其淬灭。剧烈搅拌所得的混合物。分离各相。将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用水洗涤。将溶剂交换成乙醇。将所得溶液温热至31-32℃并搅拌。通过在1h内加入水使粗产物结晶。然后将所得悬浮液在1h内冷却至20℃，通过过滤分离粗产物，并用乙醇和水的混合物洗涤。将粗产物干燥。为了纯化，使用丙酮/甲苯1∶9的混合物对产物进行进一步结晶。在约80℃下将粗材料溶于该混合物中。将溶液冷却至55℃。证明在该温度下添加晶种是有利的。将所得悬浮液在2h内进一步冷却至20℃，滤出产物，用丙酮/甲苯1∶9的混合物和甲苯洗涤并干燥。为了得到确定的结晶形式，将产物用乙醇和水进行结晶，类似于上述方法。使用该方法，获得具有高纯度(＞97面积％hplc；＞96％含量)和良好产率(55-77％)的所需化合物(i)。值得注意的是，当反应以更大规模(kg)运行时，产率较高(72％和77％)。值得注意的是，我们发现当仅使用4.5至6当量的碱(n，n-二环己胺或三乙胺，优选n，n-二异丙基乙胺)时，(iia)至(i)的烷基化反应得到最佳结果。我们还发现，同时且缓慢地加入(vi)的甲苯溶液(15-40重量％；优选25重量％)被证明是有益的。当同时进行加入时，反应混合物中必须存在稍微过量的碱，以使烷基化最佳地进行。还可以将溶于非极性烃溶剂(特别是甲苯)中的(vi)的溶液缓慢加入到溶于相同非极性烃溶剂中的(iia)和有机碱的混合物中。对于该反应，根据关于安全性和操作性的优化方法制备(vi)的甲苯溶液，因为(vi)易于放热分解。因此，将(iia)悬浮在甲苯(约6.5体积)中并加热至100℃-≥112℃(优选甲苯的回流温度作为内部温度)。加完后，将反应混合物在100℃-≥112℃下搅拌18小时。加完后，将反应搅拌15-24小时，优选18小时，以减少剩余过量的烷基化剂(vi)的量。然后将反应混合物冷却至40℃的温度并在真空下浓缩。然后将反应混合物冷却至40℃并浓缩。然后使用乙酸乙酯、乙酸/水的混合物以及水依次进行相萃取。浓缩有机相，并将溶剂交换成异丙醇。通过缓慢加入水使所需产物(i)结晶。在某些情况下，证明将混合物用少量晶体接种以获得可重复的结晶是有用的。在长时间搅拌所得悬浮液后，通过过滤分离产物，用异丙醇和水的混合物洗涤，最后用水洗涤。将产物在50-60℃下真空干燥，通常产率为60-90％。粗产物的纯度通常为76-89％(面积％hplc；方法d)(70-90重量％含量)，具有小于6％(hplc)的n1-区域异构体。然而，这种后处理在大规模(1.2kg)下被证明难以实现，因为产物的量低于最初在实验室规模下获得的量(低至61重量％；71面积％hplc；方法c；76面积％hplc；方法d)。粗产物可以通过从甲苯/丙酮混合物中重复结晶来纯化，类似于在(v)至(i)的反应后应用的结晶方法。在这里，我们发现为达到最佳效果，加入活性炭(0.1-0.4当量)是有益的。因此，以95至＞99面积％hplc的纯度获得(i)。cgmp材料的制备(也将用于临床试验)需要额外的纯化。此外，由于活性药物成分将用于片剂生产，因此需要一种可重复提供相同结晶形式的方法。令人惊讶的是，可通过用乙醇和水重结晶来建立确定的结晶形式。对于cgmp过滤，首先将化合物溶解在通过粒子过滤器的乙醇中，随后通过加入水结晶。纯产物通常以35％-56％获得，具有高纯度和高含量。由于上述后处理在以更大规模应用时导致含量波动，因此我们寻求更有效的后处理和纯化。令人惊讶的是，我们发现乙酸正丁酯被证明适合作为溶剂用于通过粗品(i)的结晶进行的有效纯化。因此，乙酸正丁酯既用作萃取后处理中的溶剂，又用作结晶溶剂。使用温-冷循环进行结晶，这特别地提供了易于处理以用于过滤的材料。上述意义上的“温-冷循环”是指将粗材料在约93℃下溶解在乙酸正丁酯中，在该温度下保持1h，然后在30分钟内冷却至83℃。该材料在该温度下开始结晶，任选地加入晶种。将所得悬浮液搅拌10分钟，然后在2h内冷却至60℃。在此温度下，将悬浮液搅拌至少30分钟，然后在30分钟内将其温热至78℃。将混合物在该温度下搅拌至少30分钟，然后在6h内将其冷却至22℃。可很容易地将所得的悬浮液过滤。所述的温-冷循环被证明对于获得易于过滤的材料是必不可少的。使用该方法，得到高纯度(＞97面积％)和高产率＞50％的化合物(i)。该方法成功地以1kg和18kg规模进行。为了通过将最终产品(i)中的潜在的基因毒物(vi)的量减少到可接受的水平(＜20ppm)来实现cgmp(当前的良好作业规范)质量并且为了获得确定的结晶形式，在55℃下将(i)溶解于乙醇中，并将溶液进行澄清过滤。然后将溶液加热至65℃并在下述时间方案内加入水，这类似于三次剂量曲线(cubicdosingcurve)＊(加水量相对于加入时间)的数学方程所描述的：其中m(t)＝h2o量相对于加入时间[kg]m总＝通过三次加入(cubicaddition)添加的h2o的总量[kg]m起始＝三次加入开始前存在的水量[kg]t＝时间[h]tb＝总加入时间[h]。＊三次剂量曲线的原理由s.kimetal.inorg.processres.dev.2005，9，894记载。在上述时间方案(“三次剂量曲线”)内，在65℃下向化合物(i)的乙醇溶液中加入水，得到产物颗粒，其特征在于：与在相同温度(65℃)下、但是在由线性函数方程(y＝axz+b)所描述的时间方案内加水(即，“线性加水”)后获得的产物颗粒相比，具有显著更大的晶体尺寸(参见图7)和确定的粒径分布。在完全加入全部总量的水并在65℃下额外搅拌后，将悬浮液冷却至20℃。滤出沉淀物并用水和乙醇的混合物洗涤并干燥。所得的结晶颗粒具有确定的形状和配制药物组合物(例如具有高纯度(＞97面积％)和高产率(＞90％)的片剂(参见实验部分：xrpd反射))所需要的所需特性。新的结晶方法在根据上述方案(“三次剂量曲线”)获得的结晶材料的过滤和操作处理方面提供了益处。因此，通过“三次剂量曲线”结晶方法获得的晶体显示出优异的过滤性能，例如与通过“线性加水”结晶方法获得的晶体(wf＝37％重量；α＝8.6＊1012m-2；vf＝3306l/m2h)相比，过滤后残留水分的量更低(wf＝28％重量)，滤饼的电阻更低(α＝2.1＊1012m-2)并且体积流速显著更高(vf＝12484l/m2h)。在与2010年12月的vdi2762part2指南类似的标准化过滤实验中测定α值和vf值。在干燥炉(heraeusvacutherm，30mbar，50℃，过夜)中并使用halogenmoistureanaylzerhg53(mettlertoledo)在120℃下测定残留水分。另外，所获得的晶体可通过以下特定的粒径分布来确定：x90：7.7-9.7μm；x50：2.7-3.2μm；x10：0.9-1.0μm。相比之下，使用“线性加水”获得的晶体通过以下粒径分布来确定：x90：7.7-9.7μm；x50：2.7-3.2μm；x10：0.9-1.0μm。描述粒径分布时最常用的指标是x值(x10、x50和x90)，其是累积质量的10％、50％和90％的截距。x值可以被认为是球体的直径，当以上升质量排列颗粒时，其将样品质量分成特定的百分比。例如，x10是在10％的样品质量由直径小于该值的颗粒组成时的直径。x50代表50％的样品质量小于其并且50％的样品质量大于其的颗粒的直径。此方法与工业规模很好地兼容。从该结晶方法获得的产物具有为制备药物组合物(例如片剂(参见实验部分：xrpd反射))所需要的所需特性。通过上述结晶方法获得的结晶材料在储存期间显示出良好的稳定性。它也可以很容易地微粉化而不会失去其晶体特性。必须强调的是，使用带有除离去基团之外的反应性官能团的烷基化剂的复杂官能化的吲唑的n2选择性烷基化是新的，在文献中没有先例，因此是制备这种取代模式的科学上非常重要的发明。在先前的非选择性烷基化反应中，使用4-溴-2-甲基丁-2-醇(casno.35979-69-2)作为烷基化剂。大量的这种物质难以获得，因此该化合物在规模上不代表可行的选择。因此，我们决定改用相应的甲苯磺酸酯(vi)(casno.17689-66-6)，其可由容易获得的3-甲基丁烷-1，3二醇(ix)(casno.2568-33-4)和对甲苯磺酰氯(x)(casno.98-59-9)来制备。值得注意的是，我们发现反应可在二氯甲烷(总共：5.8-6体积)中以非常高浓度的(ix)来进行。首先在20-25℃下将(ix)与三乙胺和4-二甲基氨基吡啶(casno.1122-58-3)在二氯甲烷(2体积)中混合。将该反应混合物冷却至0±5℃。在75-90分钟内加入溶于二氯甲烷(2-2.1体积)中的(x)的溶液。将反应温热至环境温度(20-25℃)并搅拌12-18h(优选15h)。将反应混合物用水淬灭。将ph调节至1.5-2。分离各相。将半饱和的nacl水溶液加入到有机相中，并使用饱和的nahco3水溶液将ph调节至7-7.5。分离各相，并使用旋转蒸发仪浓缩有机相。在工业规模(1.5kg起始材料(ix))上，将反复定义量的二氯甲烷加入到残留物中并蒸发以除去残余的水。获得化合物，其为浅黄色至无色粘性油状物，产率为90-98％，纯度通常为约90面积％hplc。值得注意的是，对(vi)的dsc测量显示该化合物在约100℃下易放热分解。酸和添加剂如锈显示促进了这种分解。因此，必须找到更安全和直接的制备(vi)的方法。令人惊讶的是，我们发现可在低温下将(vi)直接制备成溶于甲苯中的浓溶液(15-40重量％)。因此，将(ix)在1.5体积的甲苯中乳化。将混合物冷却至0℃并加入1.1当量的三乙胺，然后加入0.05当量的4-二甲基氨基吡啶。将高浓度的溶于甲苯(1.6体积)中的(x)的溶液在0℃下在2h内滴加到反应混合物中。在0℃下继续搅拌12-18h(优选15h)。滤出沉淀物(三乙基氯化铵)，获得溶于甲苯中的(iv)的澄清溶液。值得注意的是，可将该溶液直接用于n2选择性烷基化反应，而无需任何进一步的后处理或纯化。该方法避免了(vi)暴露于热、酸和大量过量的碱。由于(vi)的甲苯溶液是在过滤后直接浓缩并用在(iia)至(i)的n2选择性烷基化反应中，因此已证明在制备(vi)的溶液时，使用相对于对甲苯磺酰氯(x)稍微过量的3-甲基丁烷-1，3二醇(ix)，对于(i)的最终纯度满足cgmp纯度要求以及确保只有非常少量的(x)(＜0.05面积％，hplc)仍存在于溶液中是至关重要的。为了对(ix)与(x)的化学计量具有最好的可能的控制，在第一步中使相对吸湿性化合物(ix)与甲苯共沸蒸馏以除去水是有益的。具有通式(ii)的化合物的制备记载于wo2015/091426中。本发明的新方法着重于式(iia)所示的化合物：在所公开的专利申请wo2015/091426中，记载了通过甲酯(viia)与甲基溴化镁的乙醚溶液反应来制备化合物(iia)。在后处理之后，将粗产物进行柱色谱纯化，得到产率为45％的化合物(iia)。该方法由于以下缺点而不适用于在工业规模上生产(iia)：·乙醚由于其低燃点和高爆炸潜力而必须避免使用。·使用相对昂贵的甲基溴化镁，而不是更易于获得的更常见的甲基氯化镁。·在工业规模上应当避免色谱分离，因为它们通常需要大量地不经济地消耗有机溶剂。·未描述结晶过程。根据研究实验室中的常规实践，蒸发化合物(iia)直至干燥。该操作在工业规模上不可行。令人惊讶的是，已发现当使用溶于thf中的甲基氯化镁和氯化锂(2∶1)代替时，可以以显著更高的产率制备化合物(iia)。反应以较少的副产物进行，所述副产物使用wo2015/091426中描述的旧方法必须通过繁琐的柱色谱法除去。发现该反应最好使用thf作溶剂进行。将6-10当量的甲基氯化镁(于thf中约3m)和3-5当量的氯化锂搅拌并保持在-10至0℃。在1-3h(优选2h)内，将化合物(viia)作为于thf中的溶液滴加至混合物中。将反应混合物在所示的温度下搅拌5至30min，然后通过倒入水中来淬灭。将所得混合物剧烈搅拌。然后通过添加无机酸或有机酸(优选柠檬酸)将混合物的ph调节至约4，并加入乙酸乙酯。分离各相，将有机相用盐水(氯化钠水溶液)洗涤数次。通过蒸馏使所得的有机溶液完成与甲苯的溶剂交换。在此过程中，化合物(iia)开始结晶并可通过过滤分离。将沉淀物在高温(50-60℃)下真空干燥。通常，此阶段的产率为80-96％，纯度为95-99面积％(hplc)(方法a，参见实验)。为了制备cgmp材料，最终在异丙醇/水(1∶1；相对于输入材料2至10体积)的混合物中搅拌该产物被证明是有利的。将该材料搅拌1-5h，优选3h。然后将其过滤并用少量1∶1的异丙醇/水混合物洗涤两次。将产物在高温(50-60℃)下真空干燥。通常，实现产率＞90％且纯度＞97面积％(hplc；方法a)。在以下实验部分的实施例中，还描述了一种变体(参见实施例#2，变体#3)，其中在用活性炭处理后，直接将溶剂交换成异丙醇。通过加入水使产物结晶。以这种方式，直接获得具有非常高纯度的产物。化合物(viia)的制备还记载于专利申请wo2015/091426中。因此，使用1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(casno.：148893-10-1)作为偶联剂，将6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(xi)(casno.：21190-87-4)与苯胺(xii)(5-氨基-1h-吲唑-6-甲酸甲酯；casno.：1000373-79-4)偶联。以84％产率获得酰胺(viia)。由于安全性的原因，由于基于脲的偶联剂的爆炸性的潜力，不可能对其扩大规模。因此，必须找到另一种偶联方法。用于制备酰胺(viia)的安全且可规模化的方法基于使用t3p(2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三磷杂环己烷-2，4，6-三氧化物；casno.：68957-94-8)作为偶联剂。反应顺利进行并以高产率得到酰胺(viia)。在一锅法中，将羧酸(xi)(最好以相对于苯胺(xii)稍微不足地使用(xi)，约0.90-0.95当量)与1.5当量n，n-二异丙基乙胺一同置于7-16体积thf中。随后，在45分钟内在0-5℃下缓慢加入2当量t3p(于乙酸乙酯中的50重量％的溶液)。将反应混合物在0-5℃下再搅拌2-4h(优选2h)。然后将冷的混合物用(冷)水淬灭，用碳酸钠水溶液或氢氧化铵溶液调节ph至7.5。然后将所得悬浮液(当仅7体积的thf用于反应时)温热至环境温度并过滤。将产物用水和乙醇洗涤并在45℃下真空干燥。在16体积的thf的情况下，大量地蒸馏出thf/乙酸乙酯混合物(200mbar，内部温度45-50℃)。随后，加入水和乙醇并通过加入碳酸钠水溶液将ph调节至7.0。将混合物在50℃下搅拌1-5h，优选1-2h，然后冷却至20-25℃并搅拌10-30min。将产物通过过滤分离，随后用乙醇和水的混合物洗涤，最后在45℃下真空干燥。通过该方法，通常获得84-96％的高产率。在所有情况下，纯度为＞98面积％(hplc；方法a和b)。在一些情况下，特别是当使用光学质量差(例如深棕色)的苯胺(xii)作为起始材料时，证明用活性炭进行处理是有用的。以下部分描述了此过程：将粗酰胺(viia)溶于甲醇和thf的混合物(2∶1)中并加入活性炭。将混合物加热至60-65℃，保持1-1.5h。过滤出活性炭，并将滤液浓缩(减少至相对于输入材料而言2体积)，加入水并使产物沉淀，过滤，洗涤并在55-60℃下(在真空下)干燥。化合物(xi)和(xii)已在文献中报道，并且两者均可大量商购。xi：cottet，fabrice；marull，marc；lefebvre，olivier；schlosser，manfred，europeanjournaloforganicchemistry，2003，8p.1559-1568；carter，percyh.；cherney，robertj.；batt，douglasg.；duncia，johnv.；gardner，daniels.；ko，soos.；srivastava，anurags.；yang，michaelg.patent：us2005/54627a1，2005；ashimori；ono；uchida；ohtaki；fukaya；watanabe；yokoyamachemicalandpharmaceuticalbulletin，1990，vol.38，9p.2446-2458xii：nissanchemicalindustries，ltd.；chugaiseiyakukabushikikaisha，ep2045253a1，2009.总方法的评估：以下方案示出了由苯胺(xii)至纯产物(i)的总合成。当用每一步获得的最佳产率计算时，对于经由(v)的n2选择性制备的路线而言，获得约35％的总平均产率。这还包括最终的结晶形式的建立。通过(iia)的合成路线完全避免了柱色谱纯化，并提供了具有非常高纯度(＞98面积％；方法c)和确定的针状结晶形式和尺寸的所需化合物(i)(参见图7)。总产率高于使用经由(v)的合成路线后获得的总产率：总平均产率约为42％。当将这些总产率与所公开的现有技术数据就以下方面对比时：1.酰胺偶联(vi的制备)：84％的产率；2.格氏反应，然后进行色谱纯化：(viia)的格氏反应：产率45％；(v)的格氏反应：产率56％。3.用4-溴-2-甲基丁烷-2-醇烷基化，类似于技术人员已知的方法，然后进行色谱纯化：(viia)的烷基化：产率37％；(iia)的烷基化：产率26％，新方法的优势变得非常明显：利用现有技术方法，可以实现仅9.8-17.4％的总产率，其中不包括最终的针状结晶形式的建立。总之，本发明的新方法提供了总产率比现有技术高2.4倍(通过(v)的路线)至4.3倍(通过(iia)的路线)的化合物(i)。此外，其包括确定的针状结晶形式和尺寸的定向的和可重复的制备(参见图7)。因此，在第一方面，本发明涉及通过反应方案ia中所示的以下步骤制备式(i)的化合物的方法，见下文：在第一方面的实施方案中，本发明涉及通过反应方案i中所示的以下步骤制备式(i)的化合物的方法，见下文：在第一方面的实施方案中，本发明涉及制备式(i)的化合物的方法：包括以下步骤(a)：其中使式(iia)的化合物：与式(vi)的化合物反应：任选地在有机碱(特别是弱碱，例如叔胺，例如n，n-二异丙基乙胺)的存在下，任选地在芳族烃溶剂(例如甲苯、二甲苯和均三甲苯)中进行，由此得到所述式(i)的化合物。在第一方面的实施方案中，本发明涉及制备如上所述的式(i)的化合物的方法，其中所述芳族烃溶剂是甲苯。在第一方面的实施方案中，本发明涉及制备如上所述的式(i)的化合物的方法，其中所述有机碱是n，n-二异丙基乙胺。在第一方面的实施方案中，本发明涉及制备如上所述的式(i)的化合物的方法，其中所述式(iia)的化合物：通过以下步骤(b)制备：其中使式(viia)的化合物：与还原性甲基化试剂(例如甲基金属试剂，例如甲基卤化镁，例如甲基氯化镁)反应，任选地在碱金属卤化物(例如氯化锂)的存在下进行，由此得到所述式(iia)的化合物。在第一方面的实施方案中，本发明涉及制备如上所述的式(i)的化合物的方法，其中所述式(viia)的化合物：通过以下步骤(c)制备：其中使式(xii)的化合物：与式(ix)的化合物反应：任选地在有机碱(特别是弱有机碱，例如叔胺，例如n，n-二异丙基乙胺)的存在下，任选地在偶联剂(例如2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三磷杂环己烷2，4，6-三氧化物(t3p))的存在下进行，由此得到所述式(viia)的化合物。在第一方面的实施方案中，本发明涉及制备如上所述的式(i)化合物的方法，其中所述式(i)化合物通过结晶纯化，特别是从溶剂或溶剂混合物(如丙酮和甲苯的混合物)中结晶纯化，任选地在活性炭的存在下进行，任选地随后从溶剂(如乙醇)中进一步结晶。在第一方面的实施方案中，本发明涉及制备如上所述的式(i)化合物的方法，其中所述式(i)化合物为针状结晶形式，其对应于式(i)化合物的水合物(形式a)。根据第二方面，本发明涉及如通过上述方法制备的结晶形式，其对应于式(i)化合物的水合物(形式a)：根据第二方面，本发明涉及结晶形式，其对应于式(i)化合物的水合物(形式a)：根据第二方面，本发明涉及结晶形式，其对应于如上所述的水合物(形式a)，其具有如下的xrpd最大峰值[°2θ](铜(cu))：表1：化合物(i)的水合物、无水物和甲酰胺溶剂合物的xrpd根据第四方面，本发明涉及选自以下的化合物用于通过上述方法制备式(i)的化合物或结晶形式——其对应于如上所述的式(i)化合物的水合物(形式a)——的用途。根据第五方面，本发明涉及以下结构的化合物用于制备式(i)的化合物：或结晶形式——其对应于如上所述的式(i)化合物的水合物(形式a)——的用途。治疗方法：本发明的式(i)化合物的结晶形式——优选水合物——可具有有用的药理学性质，并可用于预防和治疗人类和动物疾病。本发明的式(i)化合物的形式可开启另一种治疗替代方案，且因此可能是对药学的一种丰富。本发明的式(i)化合物的结晶形式可适用于治疗和预防以过度反应的免疫系统为特征的增殖性和炎症性病症。这里应特别提及本发明的式(i)化合物的结晶形式用于治疗和预防以下疾病的用途：肿瘤病症、皮肤病症、妇科病症、心血管病症、肺部病症、眼科病症、神经障碍、代谢紊乱、肝脏病症、肾病、炎症性病症、自身免疫性病症和疼痛。特别地，这里应特别提及本发明的式(i)化合物的结晶形式用于治疗和预防以下疾病的用途：淋巴瘤、黄斑变性、银屑病、红斑狼疮、多发性硬化症、copd(慢性阻塞性肺病)、痛风、nash(非酒精性脂肪性肝炎)、肝纤维化、胰岛素抵抗、代谢综合症、慢性肾病、肾病(nephropathy)、脊柱关节炎和类风湿性关节炎、子宫内膜异位症和与子宫内膜异位症相关的疼痛和其他与子宫内膜异位症相关的症状，例如痛经、交媾困难、排尿困难和大便困难。本发明的式(i)化合物的结晶形式还可适用于治疗和预防疼痛，包括急性、慢性、炎症性和神经性疼痛，优选痛觉过敏、异常性疼痛、关节炎(例如骨关节炎、类风湿性关节炎和脊柱关节炎)疼痛、月经前疼痛、与子宫内膜异位症相关的疼痛、手术后疼痛、间质性膀胱炎疼痛、crps(复杂的局部疼痛综合症)、三叉神经痛、前列腺炎疼痛、由脊髓损伤引起的疼痛、炎症引起的疼痛、下腰痛、癌痛、与化学疗法相关的疼痛、hiv治疗引起的神经病变、灼伤引起的疼痛和慢性痛。在一些实施方案中，本发明还涉及使用有效量的至少一种本发明的式(i)化合物的形式来治疗和/或预防疾病、特别是上述疾病的方法。在一些实施方案中，本发明还涉及使用有效量的至少一种本发明的式(i)化合物的形式来治疗和/或预防以过度反应的免疫系统为特征的增殖性和炎症性病症的方法，所述增殖性和炎症性病症特别是肿瘤病症、皮肤病症、妇科病症、心血管病症、肺部病症、眼科病症、神经障碍、代谢紊乱、肝脏病症、炎症性病症、自身免疫性病症和疼痛。本发明的式(i)化合物的形式可单独使用或如果需要与其他活性物质结合使用。本发明还涉及含有至少一种本发明的式(i)化合物的形式和一种或多种其他活性物质——特别是用于治疗和/或预防上述疾病的活性物质——的医药产品。可提及以下物质作为合适的其他活性物质：一般可提及活性成分例如抗细菌物质(例如青霉素、万古霉素(vancomycin)、环丙沙星(ciprofloxacin))、抗病毒物质(例如阿昔洛韦(aciclovir)、奥司他韦(oseltamivir))和抗真菌物质(例如萘替芳(naftifin)、制霉菌素(nystatin))以及γ-球蛋白，免疫调节和免疫抑制化合物如环孢菌素(cyclosporin)、tnf拮抗剂(例如依那西普(etanercept)、英夫利昔(infliximab))、il-1抑制剂(例如阿那白滞素(anakinra)、卡纳单抗(canakinumab)、利纳西普(rilonacept))、磷酸二酯酶抑制剂(例如阿普斯特(apremilast))、jak/stat抑制剂(例如托法替尼(tofacitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)、glpg0634)、来氟米特(leflunomid)、环磷酰胺、利妥昔单抗(rituximab)、贝利木单抗(belimumab)、他克莫司(tacrolimus)、雷帕霉素(rapamycin)、霉酚酸酯(mycophenolatemofetil)、干扰素、皮质类固醇(例如强的松(prednisone)、强的松龙(prednisolone)、甲基强的松龙(methylprednisolone)、氢化可的松(hydrocortisone)、倍他米松(betamethasone))、环磷酰胺、咪唑硫嘌呤(azathioprine)和柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)；扑热息痛(paracetamol)、非甾体抗炎物质(non-steroidalanti-infammatorysubstance)(nsaids)(阿司匹林、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、依托度酸(etodolac)、塞来昔布(celecoxib)、秋水仙碱(colchicine))。应提及用于肿瘤治疗的以下物质：免疫疗法(immunotherapy)(例如阿地白介素(aldesleukin)、阿仑单抗(alemtuzumab)、巴利昔单抗(basiliximab)、卡妥索单抗(catumaxomab)、西莫白介素(celmoleukin)、地尼白介素(denileukindiftitox)、依库丽单抗(eculizumab)、依决洛单抗(edrecolomab)、吉妥单抗(gemtuzumab)、替伊莫单抗(ibritumomabtiuxetan)、咪喹莫特(imiquimod)、α干扰素(interferon-alpha)、β干扰素(interferonbeta)、γ干扰素(interferon-gamma)、易普利姆玛(ipilimumab)、来那度胺(lenalidomide)、来格司亭(lenograstim)、米伐木肽(mifamurtide)、奥法木单抗(ofatumumab)、奥普瑞白介素(oprelvekin)、溶链菌(picibanil)、普乐沙福(plerixafor)、多糖-k(polysaccharide-k)、沙格司亭(sargramostim)、sipuleucel-t、他索纳明(tasonermin)、替西白介素(teceleukin)、托珠单抗(tocilizumab))；抗增殖性物质，例如但非排他性地：安吖啶(amsacrine)、arglabin、三氧化二砷、天冬酰胺酶(asparaginase)、博来霉素(bleomycin)、白消安(busulfan)、更生霉素(dactinomycin)、多西他赛(docetaxel)、表阿霉素(epirubicin)、培洛霉素(peplomycin)、曲妥单抗(trastuzumab)、利妥昔单抗(rituximab)、obinutuzumab、奥法木单抗(ofatumumab)、托西莫单抗(tositumomab)；芳香酶抑制剂(aromataseinhibitor)(例如依西美坦(exemestane)、法倔唑(fadrozole)、福美司坦(formestane)、来曲唑(letrozole)、阿那曲唑(anastrozole)、伏氯唑(vorozole))；抗雌激素(antioestrogen)(例如氯地孕酮(chlormadinone)、氟维司群(fulvestrant)、美雄烷(mepitiostane)、他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifen))；雌激素(oestrogen)(例如雌二醇(oestradiol)、聚雌二醇磷酸酯(polyoestradiolphosphate)、雷洛昔芬(raloxifen))；促孕激素(gestagen)(例如甲羟孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol))；拓扑异构酶i抑制剂(topoisomeraseiinhibitor)(例如伊立替康(irinotecan)、拓扑替康(topotecan))；拓扑异构酶ii抑制剂(例如氨柔比星(amrubicin)、道诺霉素(daunorubicin)、依利醋铵(elliptiniumacetate)、依托泊苷(etoposide)、依达比星(idarubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、替尼泊苷(teniposide))；微管活性物质(microtubuli-activesubstance)(例如卡巴他赛(cabazitaxel)、艾瑞布林(eribulin)、紫杉醇(paclitaxel)、长春花碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春地辛(vindesine)、长春瑞滨(vinorelbine))；端粒酶抑制剂(例如伊美司他(imetelstat))；烷基化物质和组蛋白去乙酰化酶抑制剂(例如苯达莫司汀(bendamustine)、卡莫司汀(carmustine)、氮芥(chlormethine)、达卡巴嗪(dacarbazine)、雌氮芥(estramustine)、异环磷酰胺(ifosfamide)、洛莫司汀(lomustine)、二溴甘露醇(mitobronitol)、二溴卫矛醇(mitolactol)、尼莫司汀(nimustine)、泼尼莫司汀(prednimustine)、甲苄肼(procarbazine)、雷莫司汀(ranimustine)、链脲佐菌素(streptozotocin)、替莫唑胺(temozolomide)、塞替派(thiotepa)、曲奥舒凡(treosulfan)、曲磷胺(trofosfamide)、伏立诺他(vorinostat)、罗咪酯肽(romidepsin)、帕比司他(panobinostat))；影响细胞分化过程的物质，例如阿巴瑞克(abarelix)、氨鲁米特(aminoglutethimide)、蓓萨罗丁(bexarotene)；mmp抑制剂(肽模拟物(peptidemimetic)、非肽模拟物(non-peptidemimetic)和四环素(tetracycline)，例如马马司他(marimastat)、bay12-9566、bms-275291、氯膦酸盐(clodronate)、普马司他(prinomastat)、强力霉素(doxycycline))；mtor抑制剂(例如西罗莫司(sirolimus)、依维莫司(everolimus)、坦罗莫司(temsirolimus)、佐他莫司(zotarolimus))；抗代谢物(antimetabolite)(例如氯法拉滨(clofarabine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、氨甲蝶呤(methotrexate)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、克拉屈滨(cladribine)、阿糖孢苷(cytarabine)、氟达拉滨(fludarabine)、巯嘌呤(mercaptopurine)、氨甲蝶呤、培美曲塞(pemetrexed)、雷替曲塞(raltitrexed)、喃氟啶(tegafur)、硫鸟嘌呤(tioguanine))；铂化合物(例如卡铂(carboplatin)、顺氯氨铂(cisplatin)、顺铂(cisplatinum)、依铂(eptaplatin)、洛铂(lobaplatin)、米铂(miriplatin)、奈达铂(nedaplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin))；抗血管生成化合物(例如贝伐单抗(bevacizumab))；抗雄激素化合物(例如贝伐单抗、恩杂鲁胺(enzalutamide)、氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、环丙孕酮(cyproterone)、醋酸环丙孕酮(cyproteroneacetate))；蛋白酶体抑制剂(例如硼替佐米(bortezomib)、卡非佐米(carfilzomib)、oprozomib、onyx0914)；促性腺激素释放激素激动剂和拮抗剂(例如阿巴瑞克(abarelix)、布舍瑞林(buserelin)、地洛瑞林(deslorelin)、加尼瑞克(ganirelix)、戈舍瑞林(goserelin)、组氨瑞林(histrelin)、曲普瑞林(triptorelin)、地加瑞克(degarelix)、亮丙瑞林(leuprorelin))；甲硫氨酸胺基肽酶抑制剂(methionineaminopeptidaseinhibitor)(例如bengamide衍生物、tnp-470、ppi-2458)；乙酰肝素酶抑制剂(heparanaseinhibitor)(例如sst0001、pi-88)；抗基因修饰的ras蛋白的抑制剂(例如法尼基转移酶抑制剂(farnesyltransferaseinhibitor)如洛那法尼(lonafarnib)、替吡法尼(tipifarnib))；hsp90抑制剂(例如格尔霉素(geldamycin)衍生物，例如17-烯丙基氨基格尔德霉素(17-allylaminogeldanamycin)、17-去甲氧基格尔德霉素(17-demethoxygeldanamycin，17aag)、17-dmag、瑞他霉素盐酸盐(retaspimycinhydrochloride)、ipi-493、auy922、biib028、sta-9090、kw-2478)；纺锤体驱动蛋白抑制剂(kinesinspindleproteininhibitor)(例如sb715992、sb743921、戊烷脒(pentamidine)/氯丙嗪(chlorpromazine))；mek(促分裂原活化蛋白激酶激酶(mitogen-activatedproteinkinasekinase))抑制剂(例如曲美替尼(trametinib)、bay86-9766(refametinib)、azd6244)；激酶抑制剂(例如：索拉非尼(sorafenib)、瑞格拉非尼(regorafenib)、拉帕替尼片(lapatinib)、索坦达沙替尼(dasatinib)、西妥昔单抗(cetuximab)、bms-908662、gsk2118436、amg706、埃罗替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、伊马替尼(imatinib)、尼罗替尼(nilotinib)、帕唑帕尼(pazopanib)、roniciclib、舒尼替尼(sunitinib)、凡德他尼(vandetanib)、维莫非尼(vemurafenib))；hedgehog信号抑制剂(例如环巴胺(cyclopamine)、维莫德吉(vismodegib))；btk(布鲁顿氏酪氨酸激酶(bruton′styrosinekinase))抑制剂(例如依鲁替尼(ibrutinib))；jak/泛-jak(jak激酶)抑制剂(例如sb-1578、巴瑞替尼、托法替尼、pacritinib、momelotinib、芦可替尼(ruxolitinib)、vx-509、azd-1480、tg-101348)；pi3k抑制剂(例如bay1082439、bay80-6946(copanlisib)、atu-027、sf-1126、ds-7423、gsk-2126458、buparlisib、pf-4691502、byl-719、xl-147、xl-765、idelalisib)；syk(脾酪氨酸激酶(spleentyrosinekinase))抑制剂(例如fostamatinib、excellair、prt-062607)，p53基因疗法，双膦酸盐(例如依替膦酸钠(etidronate)、氯膦酸盐(clodronate)、替鲁膦酸盐(tiludronate)、帕米膦酸二钠(pamidronate)、阿仑棒酸(alendronicacid)、伊班膦酸盐(ibandronate)、利塞膦酸盐(risedronate)、唑来膦酸(zoledronate))。对于结合物，还应示例性地但非排他性地提及以下活性成分：利妥昔单抗(rituximab)、环磷酰胺、阿霉素(doxorubicin)、与雌酮(oestrone)结合的阿霉素、长春新碱(vincristine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氟达拉滨(fludarabin)、地塞米松(dexamethasone)、克拉屈滨(cladribin)、强的松(prednisone)、131i-chtnt、阿比特龙(abiraterone)、阿柔比星(aclarubicin)、阿利维a酸(alitretinoin)、比生群(bisantrene)、亚叶酸钙(calciumfolinate)、左亚叶酸钙(calciumlevofolinate)、卡培他滨(capecitabin)、卡莫氟(carmofur)、氯膦酸(clodronicacid)、罗米司亭(romiplostim)、crisantaspase、达贝泊汀α(darbepoetinalfa)、地西他滨(decitabine)、狄诺塞麦(denosumab)、二溴螺氯铵(dibrospidiumchloride)、艾曲波帕(eltrombopag)、内皮抑素(endostatin)、环硫雄醇(epitiostanol)、阿法依伯汀(epoetinalfa)、非格司亭(filgrastim)、福莫司汀(fotemustin)、硝酸镓(galliumnitrate)、吉西他滨(gemcitabine)、glutoxim、组胺二盐酸盐(histaminedihydrochloride)、羟基尿素(hydroxycarbamide)、英丙舒凡(improsulfan)、伊沙匹隆(ixabepilone)、兰乐肽(lanreotide)、香菇多糖(lentinan)、左旋咪唑(levamisole)、麦角乙脲(lisuride)、氯尼达明(lonidamine)、马索罗酚(masoprocol)、甲基睾酮(methyltestosterone)、甲氧沙林(methoxsalen)、氨基乙酰丙酸甲酯(methylaminolevulinate)、米替福新(miltefosine)、米托胍腙(mitoguazone)、丝裂霉素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、奈拉滨(nelarabine)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、nitracrin、奥美拉唑(omeprazole)、帕利夫明(palifermin)、帕尼单抗(panitumumab)、培门冬酶(pegaspargase)、peg倍他依泊汀(epoetinbeta)(甲氧基-peg倍他依泊汀)、聚乙二醇非格司亭(pegfilgrastim)、聚乙二醇干扰素α-2b(peginterferonalfa-2b)、镇痛新(pentazocine)、喷司他丁(pentostatin)、培磷酰胺(perfosfamide)、吡柔比星(pirarubicin)、普卡霉素(plicamycin)、聚氨葡糖(poliglusam)、卟吩姆钠(porfimersodium)、普拉曲沙(pralatrexate)、喹高利特(quinagolide)、雷佐生(razoxane)、西佐喃(sizofirane)、索布佐生(sobuzoxan)、甘氨双唑钠(sodiumglycididazole)、他米巴罗汀(tamibarotene)、喃氟啶(tegafur)和吉美嘧啶(gimeracil)以及奥替拉西(oteracil)的结合物、睾酮(testosterone)、替曲膦(tetrofosmin)、萨力多胺(thalidomide)、胸腺法新(thymalfasin)、曲贝替定(trabectedin)、维甲酸(tretinoin)、曲洛司坦(trilostane)、色氨酸(tryptophan)、乌苯美司(ubenimex)、伐普肽(vapreotide)、钇-90玻璃微球(glassmicrosphere)、净司他丁(zinostatin)、净司他丁斯酯(zinostatinstimalamer)。还适用于肿瘤治疗的是非药物疗法的结合，例如化学疗法(例如阿扎胞苷(azacitidine)、贝洛替康(belotecan)、依诺他滨(enocitabine)、米尔法兰(melphalan)、戊柔比星(valrubicin)、长春氟宁(vinflunin)、佐柔比星(zorubicin))、放射疗法(例如i-125粒子、钯-103粒子、镭-223氯化物)，或光疗法(phototherapy)(例如替莫卟吩(temoporfin)、他拉泊芬(talaporfin))，其伴随着利用本发明的irak4抑制剂的药物治疗，或在非药物肿瘤治疗如化学疗法、放射疗法或光线疗法结束后，补充利用本发明的irak4抑制剂的药物治疗。除上述那些之外，本发明的irak4抑制剂还可与以下活性成分结合：用于阿尔茨海默病治疗的活性成分，例如乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如多奈哌齐(donepezil)、卡巴拉汀(rivastigmine)、加兰他敏(galantamine)、他克林(tacrine))、nmda(n-甲基-d-天冬氨酸盐)受体拮抗剂(例如美金刚(memantine))；用于治疗帕金森病的l-dopa/卡比多巴(carbidopa)(l-3，4-二羟基苯基丙氨酸)、comt(儿茶酚-o-甲基转移酶)抑制剂(例如恩他卡朋(entacapone))、多巴胺激动剂(例如罗匹尼罗(ropinirole)、普拉克索(pramipexole)、溴麦角环肽(bromocriptine))、mao-b(单胺氧化酶-b(monoaminooxidase-b))抑制剂(例如司来吉兰(selegiline))、抗胆碱能药(anticholinergic)(例如苯海索(trihexyphenidyl))和nmda拮抗剂(例如金刚胺(amantadine))；用于治疗多发性硬化症的β-干扰素(ifn-beta)(例如ifnβ-1b、ifnβ-1a和)、醋酸格拉替雷(glatirameracetate)、免疫球蛋白(immunoglobulins)、那他珠单抗(natalizumab)、芬戈莫德(fingolimod)和免疫抑制剂，例如米托蒽醌(mitoxantrone)、咪唑硫嘌呤(azathioprine)和环磷酰胺；用于治疗肺部疾病的物质，例如β-2-拟交感神经药(sympathomimetics)(例如舒喘灵(salbutamol))、抗胆碱能药(anticholinergic)(例如格隆铵(glycopyrronium))、甲基黄嘌呤(methylxanthines)(例如茶碱(theophylline))、白三烯(leukotriene)受体拮抗剂(例如孟鲁司特(montelukast))、pde-4(4型磷酸二酯酶)抑制剂(例如罗氟司特(roflumilast))、氨甲蝶呤、ige抗体、咪唑硫嘌呤和环磷酰胺、含皮质醇的制剂；用于治疗骨关节炎的物质，例如非甾体抗炎物质(nsaid)。对于类风湿性疾病，例如类风湿性关节炎、脊柱关节炎和幼年特发性关节炎，除所述两种疗法外，应提及用于b-细胞和t-细胞治疗的氨甲蝶呤和生物制剂(例如利妥昔单抗(rituximab)、阿巴西普(abatacept))。神经营养物质例如乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如多奈哌齐(donepezil))、mao(单胺氧化酶(monoaminooxidase))抑制剂(例如司来吉兰)、干扰素和抗惊厥药(anticonvulsives)(例如加巴喷丁(gabapentin))；用于治疗心血管病症的活性成分，例如β受体阻滞剂(beta-blocker)(例如美托洛尔(metoprolol))、ace抑制剂(例如贝那普利(benazepril))、血管紧张素受体阻滞剂(例如氯沙坦(losartan)、缬沙坦(valsartan))、利尿剂(diuretic)(例如氢氯噻嗪)、钙通道阻滞剂(例如硝苯地平(nifedipine))、他汀类(statin)(例如辛伐他汀(simvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin))；抗糖尿病药，例如二甲双胍(metformin)、格列奈类(glinide)(例如那格列奈(nateglinide))、dpp-4(二肽基肽酶-4(dipeptidylpeptidase-4))抑制剂(例如利拉利汀(1inagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、西他列汀(sitagliptin)、维达列汀(vildagliptin))、sglt2(钠/葡萄糖协同转运蛋白2)抑制剂/格列净(gliflozin)(例如达格列净(dapagliflozin)、依帕列净(empagliflozin))、肠降血糖素模拟物(incretinmimetics)(荷尔蒙葡萄糖依赖性促胰岛素肽(hormoneglucose-dependentinsulinotropicpeptide)(gip)和胰高血糖素样肽1(glucagon-likepeptid1)(glp-1)类似物/激动剂)(例如艾塞那肽(exenatide)、利拉鲁肽(liraglutide)、利西拉肽(lixisenatide))、α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖(voglibiose))和磺脲类(例如格列本脲(glibenclamide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide))、胰岛素增敏剂(例如吡格列酮(pioglitazone))和胰岛素疗法(例如nph胰岛素、赖脯胰岛素(insulinlispro))，用于治疗低血糖的物质，用于治疗糖尿病和代谢综合症的物质。降血脂药，例如贝特类(fibrate)(例如苯扎贝特(bezafibrate)、依托贝特(etofibrate)、非诺贝特(fenofibrate)、吉非贝齐(gemfibrozil))、烟酸衍生物(例如烟酸/拉罗皮兰(laropiprant))、依泽替米贝(ezetimib)、他汀类(例如辛伐他汀(simvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin))、阴离子交换剂(例如考来烯胺(colestyramine)、考来替泊(colestipol)、考来维纶(colesevelam))。用于治疗慢性炎症性肠病的活性成分，例如美沙拉嗪(mesalazine)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、咪唑硫嘌呤、6-巯基嘌呤或氨甲蝶呤、益生菌(mutaflor、鼠李糖乳杆菌(lactobacillusgg)、植物乳杆菌(lactobacillusplantarum)、嗜酸乳杆菌(l.acidophilus)、干酪乳杆菌(l.casei)、婴儿双歧杆菌(bifidobacteriuminfantis)35624、屎肠球菌(enterococcusfecium)sf68、长双歧杆菌(bifidobacteriumlongum)、大肠杆菌(escherichiacoli)nissle1917)；抗生素，例如环丙沙星(ciprofloxacin)和甲硝唑(metronidazole)；抗腹泻药，例如洛哌丁胺(loperamide)；或轻泻药(laxative)(比沙可啶(bisacodyl))。用于治疗红斑狼疮的免疫抑制剂例如糖皮质激素(glucocorticoid)和非甾体抗炎物质(nsaid)、可的松(cortisone)、氯喹(chloroquine)、环孢霉素(cyclosporine)、咪唑硫嘌呤、贝利木单抗、利妥昔单抗、环磷酰胺。对于器官移植，示例性地但非排除性地，钙调磷酸酶(calcineurin)抑制剂(例如他克莫司(tacrolimus)和环孢素(ciclosporin))、细胞分裂抑制剂(例如咪唑硫嘌呤、霉酚酸酯(mycophenolatemofetil)、霉酚酸(mycophenolicacid)、依维莫司(everolimus)或西罗莫司(sirolimus))、雷帕霉素(rapamycin)、巴利昔单抗、达克珠单抗(daclizumab)、抗cd3抗体、抗t淋巴细胞球蛋白(anti-t-lymphocyteglobulin)/抗淋巴细胞球蛋白。对于皮肤病，维生素d3类似物，例如钙泊三醇(calcipotriol)、他卡西醇(tacalcitol)或骨化三醇(calcitriol)、水杨酸、尿素、环孢素(ciclosporine)、氨甲蝶呤、依法利珠单抗(efalizumab)。药物组合物：式(i)的化合物的结晶形式可具有全身和/或局部的活性。为此，其可以以合适的方式给药，例如通过口服、肠胃外、肺部、经鼻、舌下、经舌、口腔、直肠、阴道、皮肤、透皮、结膜、经耳途径给药或作为植入物或支架。对于这些给药途径，式(i)化合物的结晶形式可以以合适的给药形式给药。对于口服给药，可将式(i)化合物的结晶形式配制成本领域已知的剂型，其快速和/或以缓和方式递送本发明化合物，所述剂型为例如片剂(未包衣或包衣的片剂，例如具有延迟溶解或不溶的肠溶包衣或控释包衣)、口服-崩解片剂、薄膜/薄片(wafer)、薄膜/冻干剂(lyophylisate)、胶囊(例如硬明胶胶囊或软明胶胶囊)、糖衣片剂、颗粒剂、丸剂、粉剂、乳剂、悬浮剂、气溶胶或溶液。可将本发明的化合物以结晶形式和/或无定形形式和/或溶解形式纳入所述剂型中。肠胃外给药可通过避免吸收步骤(例如静脉内、动脉内、心脏内、脊柱内或腰椎内的)或包括吸收步骤(例如肌肉内、皮下、皮内、经皮或腹膜内的)进行。适于肠胃外给药的给药形式尤其是溶液、悬浮剂、乳剂、冻干剂或无菌粉剂形式的注射用和输液用制剂。适于其他给药途径的实例为用于吸入的药物形式(尤其是粉末吸入剂、喷雾剂)、滴鼻剂、鼻溶液、喷鼻剂；用于经舌、舌下或口腔给药的片剂/薄膜/薄片/胶囊；栓剂；滴眼剂、眼膏剂、洗眼杯(eyebath)、眼部插入物(ocularinsert)、滴耳剂、喷耳剂(earspray)、耳粉剂(earpowder)、洗耳剂(ear-rinse)、耳填塞剂(eartampon)；阴道胶囊、水性悬浮剂(洗剂、振荡合剂(mixturaeagitandae))、亲脂性悬浮剂、乳剂(emulsion)、软膏剂、乳膏剂、经皮治疗系统(例如贴剂)、乳剂(milk)、糊剂、泡沫剂(foam)、粉剂(dustingpowder)、植入物或支架。式(i)化合物的结晶形式可纳入所述给药形式中。这可以以本身已知的方式通过与药学上合适的赋形剂混合而实现。药学上合适的赋形剂尤其包括·填料和载体(例如纤维素、微晶纤维素(例如)、乳糖、甘露醇、淀粉、磷酸钙(例如di-))，·软膏剂基质(例如凡士林、石蜡、甘油三酯、蜡、羊毛蜡、羊毛蜡醇、羊毛脂、亲水软膏、聚乙二醇)，·栓剂基质(例如聚乙二醇、可可脂、硬脂)，·溶剂(例如水、乙醇、异丙醇、丙三醇、丙二醇、中等链长甘油三酯脂肪油、液体聚乙二醇、链烷烃)，·表面活性剂，乳化剂、分散剂或湿润剂(例如十二烷基硫酸钠)、卵磷脂、磷脂、脂肪醇(例如)、失水山梨醇脂肪酸酯(例如)、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯(例如)、聚氧乙烯脂肪酸甘油酯(例如)、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、脂肪酸甘油酯、泊洛沙姆(例如)，·缓冲液、酸和碱(例如磷酸盐、碳酸盐、柠檬酸、乙酸、盐酸、氢氧化钠溶液、碳酸铵、氨丁三醇、三乙醇胺)，·等渗剂(例如葡萄糖、氯化钠)，·吸附剂(例如高分散二氧化硅)，·增粘剂、凝胶形成剂、增稠剂和/或粘结剂(例如聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉、卡波姆(carbomer)、聚丙烯酸(例如)；海藻酸盐、明胶)，·崩解剂(例如改性淀粉、羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠(例如)、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠(例如))，·流量调节剂、润滑剂、助流剂和脱模剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、高分散二氧化硅(例如))，·包衣材料(例如糖、虫胶)和用于快速溶解或以缓和方式溶解的薄膜或扩散膜的成膜剂(例如聚乙烯吡咯烷酮(例如)、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯(例如))，·胶囊材料(例如明胶、羟丙基甲基纤维素)，·合成聚合物(例如聚乳酸、聚乙交酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯(例如)、聚乙烯吡咯烷酮(例如)、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚环氧乙烷、聚乙二醇及其共聚物和嵌段共聚物)，·增塑剂(例如聚乙二醇、丙二醇、丙三醇、三乙酸甘油酯(triacetine)、三乙酰基柠檬酸酯、邻苯二甲酸二丁酯)，·渗透促进剂，·稳定剂(例如抗氧化剂，例如抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸钠、丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯)，·防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯、山梨酸、硫柳汞(thiomersal)、苯扎氯铵、乙酸氯己定、苯甲酸钠)，·着色剂(例如无机颜料如氧化铁、二氧化钛)，·调味剂、甜味剂、遮味剂和/或气味掩蔽剂。此外，本发明还涉及一种包含至少一种式(i)化合物的结晶形式和通常一种或多种药学上合适的赋形剂的药物组合物，及其根据本发明的用途。本发明药物组合物的剂量：基于已知的用于评估可用于治疗疾病的化合物的实验技术，通过用于确定在哺乳动物中上述病症(condition)的治疗方案的药理学分析，并通过将这些结果与用于治疗这些病症的已知药剂的结果相比较，可以容易地确定用于治疗各种所需适应症的本发明化合物的有效剂量。在治疗这些病症之一时，待给予的活性成分的量可根据这样的考虑而广泛变化：如所用的具体化合物和剂量单元、给药方式、治疗周期、所治疗患者的年龄和性别以及所治疗的病症的性质和程度。待给予的活性成分的总量通常为约5至6000mg/天、优选7至2000mg/天。单位剂量可含有约7至2000mg、优选25至100mg的活性成分，且可每天给药一次或多次。当然，每位患者的具体初始剂量和持续剂量方案将根据主治诊断医生确定的病症的性质和严重程度、所用具体化合物的活性、患者的年龄和一般状况、给药时间、给药途径、药物排泄速度、药物组合等变化。本领域技术人员使用常规治疗试验可以确定所需的治疗方式和本发明化合物或其药学上可接受的盐或酯或组合物的剂量的数目。除非另有说明，以下试验和实施例中的重量数据为重量百分比；份数为重量份数。在每种情况下，溶剂比、稀释比和液体/液体溶液的浓度数据基于体积计。工作实施例以下实施例阐明了本发明。方法dsc热分析图使用差示扫描量热仪(型号netzschphoenixdsc204f1)记录。使用非气密性铝盘以10kmin-1的加热速率进行测量。流动气体为氮气。没有样品制备。tga热分析图使用来自perkin-elmer的热天平(型号pyris6)记录。使用开口陶瓷盘以10kmin-1的加热速率进行测量。流动气体为氮气。没有样品制备。x-射线衍射图在室温下使用xrd-衍射仪d8brukeradvancediffraktometer(辐射源cukα1，波长)记录。没有样品制备。所有的x-射线反射都表示为°2θ值，分辨率为±0.2°。拉曼光谱在室温下使用ft-拉曼-分光光度计(型号perkinelmerstation400f，激光波长785nm)记录。分辨率为2cm-1。在样品容器中进行测量。没有样品制备。ir-atr-光谱在室温下使用来自perkin-elmer的具有通用金刚石atr装置的ft-ir-分光光度计记录。分辨率为4cm-1。没有样品制备。hplc方法a所使用的hplc仪器：a)agilenttechnologies1260infinityb)agilent1100serieszorbaxsb-aq，50＊4.6mm，1，5μm缓冲液：磷酸二氢铵ph：2.4乙腈0min.5％缓冲液8.3min80％缓冲液11min.80％缓冲液210nm/4nm1.2ml/min。方法b所使用的hplc仪器：agilenttechnologies1260infinitya1：乙腈b1：2.72gkh2po4+2.32gh3po4+2lh2oagilentporoshell120ec-c183＊50mm2.7μ时间表时间ab流速压力min％％ml/minbar8.0080.020.01.000400.00进样量：5.00μl温度(柱)：45.00℃信号波长：210nm方法c所使用的hplc仪器：agilenttechnologies，hplc1290infinity(具有dad)方法d所使用的hplc仪器：agilenttechnologies1260infinitya1：乙腈b1：1.36kh2po4+1.74k2hpo4+2lh2oeclipsexdb-c183＊150mm3，5μ时间表时间ab流速压力min％％ml/minbar30.0020.080.00.500400.0035.0020.080.00.500400.00进样量：3.00μl温度(柱)：35.00℃信号波长：220nmgc-hs通过顶空气相色谱法(gc-hs)进行残留溶剂分析具有分流进样和fid的agilent6890气相色谱仪(柱：restekrxisilms；长度：20m；内径：0.18mm；df＝1μm)。进样器温度160℃，流速1.2ml/min(h2)分流比18，箱温40℃(4.5min)-14℃/min-70℃-90℃/min-220℃(1.69min)。检测器：温度300℃，400ml/min(合成气)，40ml/min(h2)，30ml/min(n2)，比率20hz。perkinelmerturbomatrix40顶空取样器：箱80℃，针150℃，传输线160℃，系统压力140kpa，平衡时间32min，加压4.0min，进样时间0.04min(进样器)0.05min(gc)。样品浓度：20mg物质于2mldmf中粒径分析粒径分析根据europeanpharmacopeia2.9.31进行设备由sympatecgmbh开发和制造。组件如下：·rodos干式分散系统，具有转盘和旋转刷·helos激光光学平台系统，具有检测器和数据采集单元·helos软件，用于系统控制、数据转换和报告生成将n-[2-(3-羟基-3-甲基丁基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2h-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)-吡啶-2-甲酰胺(i)以其结晶形式a施加在转盘上。将颗粒刷入加压空气流中并分散。当通过激光束时，气溶胶产生衍射图案，根据fraunhofer模型对其进行检测和分析(europeanpharmacopoeia8.0，2.9.31，particlesizeanalysisbylaserlightdiffraction，01/2010：20931，第333-336页)。在用户选择后将结果格式化以用于显示和打印输出表格和图形。以μm和体积百分比报告数据。系统设置分散介质：干燥空气气压：4.0bar焦距：100mm气流：2.6m3/h光密度：3-12％检测时间：分钟(不少于)1s旋转：18％样品量：约200mg用于常规目的，报告三次测量的平均值。hplc痕量分析(ppm)所使用的仪器：配有恒温控制柱温箱的超高效液相色谱仪(agilent1290)、质谱仪(agilent6420triplequad-ms)、uv-检测器和数据评估系统工作实施例以下实施例解释本发明。实施例#15-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-1h-吲唑-6-甲酸甲酯(viia)变体#1在20-25℃下，将30g5-氨基-1h-吲唑-6-甲酸甲酯(xii)和28.5g6-(三氟甲基)吡啶-2-羧酸(xi)一起悬浮在235ml(210g)thf中。加入40ml(30.4g)n，n-二异丙基乙胺。然后将该混合物(黄色溶液)冷却至0℃。在0℃下，在45分钟内向该混合物中加入187ml(199.7g)溶于乙酸乙酯的50重量％的丙基膦酸酐(t3p)溶液。用17ml(15g)thf冲洗滴液漏斗。加完后，将反应混合物在0℃下搅拌2h。溶液变成红色。然后将冷的反应混合物在45分钟内滴加到保持在1.5℃的1.2l水中。用17ml(15g)thf冲洗滴液漏斗。测定混合物的ph为ph1.6(ph1-2)。然后通过在1.5℃下加入45ml(40g)28-30重量％的氢氧化铵溶液将混合物的ph调节至7.5。在1.5℃下继续搅拌1h。然后将所得悬浮液在1h内温热至环境温度(20-25℃)并继续搅拌15分钟。滤出沉淀物，用100ml水洗涤，然后用2×76ml(60g)乙醇洗涤。将产物在干燥箱中在真空(160mbar)和n2-流通下在45℃下干燥22小时。产量：52.8g(92.4％，纯度：99.3面积％hplc)hplc(方法b)：rt＝5.6min。ms(esipos)：m/z＝365(m+h)+1hnmr(500mhz，dmso-d6)：δ[ppm]：3.98(s，3h)，8.21(d，1h)，8.25(s，1h)，8.31(s，1h)，8.39(t，1h)，8.48(d，1h)，9.16(s，1h)，12.57(s，1h)，13.45(brs，1h)。1hnmr(300mhz，dmso-d6)：δ[ppm]＝3.97(s，3h)，8.13-8.27(m，2h)，8.30(s，1h)，8.33-8.45(m，1h)，8.45-8.51(m，1h)，9.15(s，1h)，12.57(s，1h)，13.44(brs，1h)。使用2.5kg(xii)在工业规模上进行该方法。以该规模进行两次反应。将每次反应分为4批批料进行后处理和分离：表2：从(xii)生产(viia)后的批料和产率变体#2将2000g(10.46mol)5-氨基-1h-吲唑-6-甲酸甲酯(xii)、1899g(9.94mol)6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(xi)和2028g(15.69mol)n，n-二异丙基乙胺在14.2kgthf中混合。在0-5℃下，在30min内逐滴加入13.3kgt3p的乙酸乙酯溶液(50重量％)。在相同的温度下继续搅拌2h。后处理：将反应混合物加热至环境温度(20℃)。加入3000g水同时将温度保持在20-25℃。继续搅拌10min。使用4n碳酸钠水溶液将ph调节至约7.4(7-8)。继续搅拌10min。如果需要，再次使用4n碳酸钠水溶液将ph调节至7.4。将溶剂(thf/乙酸乙酯)在减压(～200mbar，45-50℃内部温度)下蒸发直到达到搅拌极限。添加4.7kg乙醇和14.0kg水的混合物，并使用4n碳酸钠水溶液将ph再次调节至ph为7.4(7-8)。将混合物在50℃下搅拌1h，然后冷却至20至25℃。在相同的温度下继续搅拌10min。将沉淀出的晶体过滤，用乙醇和水的混合物(1.3kg乙醇和4kg水)洗涤，并在干燥箱中真空干燥(45℃，n2流通，至少12h)。根据上述方法，在专业实验室中使用2kg起始材料(5-氨基-1h-吲唑-6-甲酸甲酯)制备了四批批料：产率：批料#1：3476g(95％)批料#2：3449g(95％)批料#3：3476g(95％)批料#4：3494g(96％)测定所有批料的纯度为＞98面积％(hplc)。hplc(方法a)：rt＝6.5min。ms(esipos)：m/z＝365(m+h)+1hnmr(500mhz，dmso-d6)：δ[ppm]：3.98(s，3h)，8.21(d，1h)，8.25(s，1h)，8.31(s，1h)，8.39(t，1h)，8.48(d，1h)，9.16(s，1h)，12.57(s，1h)，13.45(brs，1h)。1hnmr(300mhz，dmso-d6)：δ[ppm]＝3.97(s，3h)，8.13-8.27(m，2h)，8.30(s，1h)，8.33-8.45(m，1h)，8.45-8.51(m，1h)，9.15(s，1h)，12.57(s，1h)，13.44(brs，1h)。实施例#2n-[6-(2-羟基丙-2-基)-1h-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(iia)在以下部分中，描述了反应过程和后处理的不同变体。根据各个技术工厂中的给定条件调试这些过程。使用惰性气体(n2或ar)在除去水和空气的情况下进行以下实验。变体#1将50g(137.26mmol)5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-1h-吲唑-6-甲酸甲酯(viia)溶解于800mlthf中。在常压(1atm)下在70℃下蒸馏出约300mlthf。然后将溶液冷却至0-3℃。将溶液保持在该温度，并在120min内逐滴加入到457.5ml(1372.55mmol)3m的甲基氯化镁的thf溶液和29.1g氯化锂(686.27mmol)的0-3℃的冷却的混合物中。添加完成之后，从混合物中取样并进行hplc分析，显示已完全转化。在25min内在0-3℃下将混合物小心地倒入500ml半饱和的氯化钠水溶液中(注意：放热！在第一个50ml过程中观察到温度剧烈升至29℃！)。得到悬浮液，当加入358ml20重量％柠檬酸水溶液时(ph从8.08降至4.28)其溶解。在20-25℃下继续搅拌10min。加入500ml乙酸乙酯并继续搅拌10min。分离各相。将引种(mulm)添加至有机相中。将5g活性炭添加至有机相中。将混合物加热至78℃(内部温度)，在此温度下搅拌30min，然后冷却至50℃(内部温度)。将热溶液通过硅藻土过滤，并用125ml乙酸乙酯洗涤两次。在环境压力(1atm)和110℃下将混合物浓缩至约150ml。加入350ml甲苯并在环境压力(1atm)和110℃下将200ml蒸馏出。沉淀出产物。在60℃内部温度下，在45min内加入200ml正庚烷。将混合物冷却至0-3℃并在该温度下搅拌2h。将产物过滤出，并用50ml甲苯/正庚烷(1∶1)的混合物洗涤两次。将沉淀出的产物在40℃和20mbar的干燥箱中干燥＞48h。产率：39.42g(78.83％，纯度97.84面积％hplc)hplc(方法a)：rt＝5.8min。ms(esipos)：m/z＝365(m+h)+1h-nmr(400mhz，dmso-d6)：δ[ppm]＝1.63(s，6h)，5.99(s，1h)，7.50(s，1h)，8.06(s，1h)，8.17(d，1h)，8.37(t，1h)，8.46(d，1h)，8.78(s，1h)，12.33(s，1h)，12.97(brs，1h)。根据变体#1的方法制备13批批料。下表汇总了各自的产率。就使用5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-1h-吲唑-6-甲酸甲酯(viia)作为起始材料而言，在1kg的规模下进行所述反应。在大部分情况下，在用活性炭处理之后合并两批批料：表3：由(viia)生产(iia)后的批料和产率＊)单个批料变体#2将30g(82.353mmol)5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-1h-吲唑-6-甲酸甲酯(viia)溶解于480mlthf。在常压(1atm)下在70℃下蒸馏出约180mlthf。然后将混合物(轻微悬浮液)冷却至0-3℃。将溶液保持在该温度，并在120min内逐滴加入至274.5ml(823.528mmol)3m的甲基氯化镁的thf溶液和17.5g氯化锂(411.764mmol)的0-3℃的冷却的混合物中。添加完成15min之后，从混合物中取样并进行hplc分析(方法a)，显示(vi)已完全转化。在15min内在0-3℃下将混合物小心地倒入300ml水中(注意：放热！在第一个50ml的过程中，观察到温度剧烈上升！)。加入310ml20重量％的柠檬水溶液(ph降至4.05)。在20-25℃下继续搅拌60min。加入300ml乙酸乙酯并继续搅拌30min。分离各相。将引种添加至有机相中。将有机相用450ml水洗涤两次。在65℃(内部温度)和环境压力(1atm)下将有机相浓缩至350ml。加入250ml乙酸乙酯。将6g活性炭添加至有机相中。将混合物加热至65℃(内部温度)，在此温度下搅拌120min，然后冷却至50℃(内部温度)。将热溶液通过硅藻土过滤，并用125ml乙酸乙酯洗涤两次。在环境压力(1atm)和110℃下将混合物浓缩至约150ml。加入300ml甲苯并在环境压力(1atm)和110℃下蒸馏出200ml。沉淀出产物。在60℃内部温度下，在45min内加入200ml正庚烷。将混合物冷却至0-3℃并在该温度下搅拌2h。将产物过滤出，并用50ml甲苯/正庚烷(1∶1)的混合物洗涤两次。将沉淀出的产物在40℃和20mbar的干燥箱中干燥＞48h。产率：24.0g(80％，纯度：95.8面积％hplc)hplc(方法a)：rt＝5.8min。ms(esipos)：m/z＝365(m+h)+1h-nmr(400mhz，dmso-d6)：δ[ppm]＝1.63(s，6h)，5.99(s，1h)，7.50(s，1h)，8.06(s，1h)，8.17(d，1h)，8.37(t，1h)，8.46(d，1h)，8.78(s，1h)，12.33(s，1h)，12.97(brs，1h)。变体#3将30g(82.353mmol)5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-1h-吲唑-6-甲酸甲酯(viia)溶解于600mlthf中。在常压(1atm)下在70℃下蒸馏出约150mlthf。然后将混合物(轻微悬浮)冷却至0-3℃。将溶液保持在该温度，并在120min内逐滴加入至274.5ml(823.528mmol)3m的甲基氯化镁的thf溶液和17.5g(411.76mmol)氯化锂的0-3℃的冷却的混合物中。用10mlthf冲洗滴液漏斗两次。添加完成15min之后，从混合物中取样并进行hplc分析，显示(viia)已完全转化。在10min内在0-3℃下将混合物小心地倒入300ml水中(注意：放热！在第一个50ml过程中，观察到温度剧烈升至25℃！)。加入250ml20重量％的柠檬水溶液(ph从8降至4)。在20-25℃下继续搅拌30min。加入300ml乙酸乙酯并继续搅拌10min。分离各相。将引种添加至有机相中。将有机相用200ml的1重量％氯化钠水溶液洗涤两次。分离各相。在65℃(内部温度)和环境压力(1atm)下将有机相浓缩至250ml。将150ml乙酸乙酯和6g活性炭添加至有机相中。将混合物加热至65℃(内部温度)，在此温度下搅拌120min，然后冷却至50℃(内部温度)。将热溶液通过硅藻土过滤，并用50ml乙酸乙酯洗涤两次。在环境压力(1atm)和110℃下将混合物浓缩至约100ml。加入300ml异丙醇。在环境压力(1atm)和110℃下将300ml蒸馏出。再次加入300ml异丙醇，并在110℃下蒸馏出(约355ml)。将所得的悬浮液冷却至20-25℃。在45min内加入45ml水。将混合物搅拌1h。将沉淀出的产物过滤并用50ml水/异丙醇(1∶1)混合物洗涤。将沉淀出的产物在50℃和20mbar的干燥箱中干燥＞48h。产率：24.9g(83％，纯度：97.84面积％hplc)hplc(方法a)：rt＝5.8min。ms(esipos)：m/z＝365(m+h)+1h-nmr(400mhz，dmso-d6)：δ[ppm]＝1.63(s，6h)，5.99(s，1h)，7.50(s，1h)，8.06(s，1h)，8.17(d，1h)，8.37(t，1h)，8.46(d，1h)，8.78(s，1h)，12.33(s，1h)，12.97(brs，1h)。变体#4该变体用于以kg规模(＞10kg)制备工业批料。将60g(164.706mmol)5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-1h-吲唑-6-甲酸甲酯(viia)溶解于1500mlthf。在常压(1atm)下在70℃下蒸馏出约600mlthf。然后将混合物(黄色溶液)冷却至0-3℃。将溶液保持在该温度，并在120min内逐滴加入至550ml(1647.06mmol)3m的甲基氯化镁的thf溶液和35g(823.53mmol)氯化锂的0-3℃的冷却的混合物中。添加完成15min之后，从混合物中取样并进行hplc分析，显示(viia)已完全转化。在15min内在0-3℃下将混合物小心地倒入600ml水中(注意：放热！在第一个50ml的过程中，观察到温度剧烈上升！)。加入600ml20重量％的柠檬水溶液(ph降至4)。在20-25℃下继续搅拌30min。分离各相。将有机相用400ml1重量％的氯化钠水溶液洗涤两次。将引种添加至有机相中。分离各相。在65℃(内部温度)和环境压力(1atm)下将有机相浓缩至700ml。将500ml乙酸乙酯和12g活性炭添加至有机相中。将混合物加热至65℃(内部温度)，在此温度下搅拌120min，然后冷却至50℃(内部温度)。将热溶液通过硅藻土过滤，并用200ml乙酸乙酯洗涤两次。在减压(200mbar)下继续浓缩。将溶剂交换成甲苯(剩余体积约850ml)。将所得的悬浮液冷却至0-3℃。将沉淀出的产物过滤并用50ml甲苯洗涤。将沉淀出的产物在50℃和20mbar的干燥箱中干燥＞48h。产率：51.2g(85.3％，纯度96.51面积％hplc)hplc(方法a)：rt＝5.8min。ms(esipos)：m/z＝365(m+h)+1h-nmr(400mhz，dmso-d6)：δ[ppm]＝1.63(s，6h)，5.99(s，1h)，7.50(s，1h)，8.06(s，1h)，8.17(d，1h)，8.37(t，1h)，8.46(d，1h)，8.78(s，1h)，12.33(s，1h)，12.97(brs，1h)。变体#5通过在异丙醇/水中搅拌而纯化根据粗产物的纯度，可以通过在异丙醇和水的混合物(优选1∶1)中搅拌进行额外的纯化步骤。根据粗产物的纯度，在相对于粗制的起始材料2-10体积内进行搅拌。以下实施例描述了在3体积异丙醇/水中搅拌：在20℃下将纯度为95面积％(hplc)的7.5gn-[6-(2-羟基丙-2-基)-1h-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(iia)在22.5ml水和异丙醇的1∶1(体积)混合物中搅拌2h。然后过滤悬浮液，用4ml相同的溶剂混合物洗涤产物。将产物在50℃干燥箱中真空(＜100mbar)干燥。产率：6.8g(90.7％，纯度＞98面积％hplc)hplc(方法a)：rt＝5.8min。ms(esipos)：m/z＝365(m+h)+1h-nmr(400mhz，dmso-d6)：δ[ppm]＝1.63(s，6h)，5.99(s，1h)，7.50(s，1h)，8.06(s，1h)，8.17(d，1h)，8.37(t，1h)，8.46(d，1h)，8.78(s，1h)，12.33(s，1h)，12.97(brs，1h)。实施例#33-羟基-3-甲基丁基-4-甲基苯磺酸酯(vi)变体#1该变体用于以kg规模生产工业批料。向溶于200ml(264g)二氯甲烷中的100g3-甲基丁烷-1，3-二醇(ix)溶液中加入147ml(107g)三乙胺和6.0g4-二甲基氨基吡啶(dmap)。然后将反应混合物冷却至0℃(0±5℃)。同时，将192g4-甲苯磺酰氯(x)溶解在400ml(528g)二氯甲烷中。然后在0-5℃下在1.5h内将所得的轻微混浊的溶液滴加到反应混合物中。当反应温度达到5℃时，暂停加入并在内部温度降至0℃时继续加入。加完后，将反应混合物在1h内温热至环境温度(20-25℃)。然后在环境温度下将反应混合物继续搅拌12-18h(优选15h)。随后，将500ml水加入到反应混合物中。将混合物在20-25℃下再搅拌2h。分离各相。将引种收集到水相中。向有机相中加入500ml水，用5ml2n盐酸水溶液将ph调节至1.9。分离各相后，将500ml1/2-饱和的nacl水溶液加入到有机相中。使用饱和nahco3水溶液将ph调节至7。分离各相，并通过在40℃下真空(低至14mbar)旋转蒸发来浓缩有机相。得到产物，其为粘稠的黄色油状物。产率：222.3g(89.6％，纯度：91.9面积％hplc)hplc(方法a)：rt＝5.3min。ms(esipos)：m/z＝241[m-oh]+1h-nmr(500mhz，dmso-d6)：δ[ppm]＝1.12(s，6h)，1.78(t，2h)，2.50(s，3h)，4.20(t，2h)，4.47(brs，1h)，7.56(d，2h)，7.87(d，2h)。使用1.5kg(ix)在工业规模上进行该方法。生产九批批料。下表中给出了概述。表4：由(ix)生产(vi)后的批料和产率变体#2在环境温度(20-25℃)下，将400g3-甲基丁烷-1，3-二醇在607ml(528g)甲苯中乳化。将乳液冷却至0℃。在15分钟内加入589ml(427.5g)三乙胺(轻微放热)。加入23.5g4-二甲基氨基吡啶(dmap)。在10分钟内，反应混合物转变成溶液。同时，将768.8g4-甲苯磺酰氯溶解在1214ml(1056g)甲苯中(吸热！)。过滤所得的轻微混浊溶液，在0℃下在2小时内将滤液滴加到反应混合物中。加完后，在0℃下继续搅拌12-18h(优选15h)。形成白色沉淀(三乙基氯化铵)。滤出沉淀物，在类似于实施例#5变体#2的转化中，将所得的澄清溶液(2603g)作为30-35重量％的3-羟基-3-甲基丁基-4-甲基苯磺酸酯(vi)的溶液用在n-[6-(2-羟基丙-2-基)-1h-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(iia)的烷基化中。hplc(方法b)：rt＝4.68min。变体#3该变体用于以kg规模生产工业批料。在环境温度(20-25℃)下，将1.57kg3-甲基丁烷-1，3-二醇(ix)在4.0kg甲苯中乳化。在环境压力下(t≥110℃)蒸馏出2kg溶剂。将乳液冷却至0℃(内部温度)。加入1.63kg三甲胺和89g4-二甲基氨基吡啶(dmap)以及0.1kg甲苯并搅拌15分钟(轻微放热)。同时，将2.65kg4-甲苯磺酰氯溶解在3.7kg甲苯中(吸热，因此温热至环境温度)。过滤所得的轻微混浊溶液，用0.11kg甲苯洗涤过滤器。在0℃下将所得滤液在5小时内滴加到反应混合物中。加完后，在0℃下继续搅拌12-18h(优选15h)。形成白色沉淀(三乙基氯化铵)。滤出沉淀物，用3×1.88kg甲苯洗涤沉淀物。测定所得的澄清溶液(14.4kg)含有25.4重量％的3-羟基-3-甲基丁基-4-甲基苯磺酸酯(vi)，并且将其无需进一步后处理而用在n-[6-(2-羟基丙-2-基)-1h-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(iia)的烷基化反应中。将该溶液用在实施例#5变体#3中所述的转化中。hplc(方法c)：rt＝2.68min。实施例#42-(3-羟基-3-甲基丁基)-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2h-吲唑-6-甲酸酯(v)该变体用于以kg规模生产工业批料。在环境温度(20-25℃)下混合1200g5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-1h-吲唑-6-甲酸甲酯(viia)、12.0ln，n-二异丙基乙胺和7.5l甲苯。将所得的黄色悬浮液加热至内部温度为111℃(夹套温度为120℃)。通过注射泵在10h内将4255g溶于4.25l甲苯中的3-羟基-3-甲基丁基-4-甲基苯磺酸酯(vi)的溶液缓慢加入到反应混合物中。加完后，用0.25l甲苯冲洗滴液漏斗。然后将反应混合物冷却至104℃的内部温度并在该温度下搅拌12-18h(优选15h)。然后将反应混合物冷却至45℃(夹套温度)。在真空(113-70mbar)下在45℃至53℃(夹套温度)下将反应混合物的体积减少至粘稠的可良好搅拌的残留物(除去约19.6l馏出物)。在28-33℃的内部温度下(小心：通过快速加入乙酸乙酯防止结晶)加入12l乙酸乙酯，然后加入12l水。将混合物在22℃的内部温度下搅拌5分钟。分离各相。将引种加入到水相中。用3.85l乙酸乙酯萃取水相。合并有机相，加入12l水。使用浓乙酸将混合物的ph从10调节至6.9(6-7)。将有机相在40℃下在真空(低至45mbar)下蒸发至干燥。将残留物溶于1l二氯甲烷中并蒸发至干燥。将此步骤重复两次。将所得残留物(1.772kg)溶于26.58l二氯甲烷(15l/kg)中。将所得溶液调节至20l/kg(3.6重量％)的浓度，随后进行柱色谱法纯化(chromasil13μm；梯度：乙酸乙酯/正己烷10∶90至100∶0)。将所得的纯产物以溶于thf中的10-15重量％的溶液的形式提供以用于下一步骤。四次反应以每次1.2kg的规模运行。将这些包含在一批批料中以用于柱色谱法。另外三次反应以相同的规模运行，并且也包含在一批批料中以用于柱色谱法。下表显示了产率和纯度的结果：表5：由(viia)生产(v)后的产率和纯度(hplc)hplc(方法b)：rt＝5.9min。ms(esipos)：m/z＝451(m+h)+1h-nmr(400mhz，dmso-d6)：δ[ppm]＝1.16(s，6h)，2.00-2.13(m，2h)，3.96(s，3h)，4.45-4.64(m，3h)，8.20(d，1h)，8.34-8.42(m，1h)，8.42-8.49(m，2h)，8.55(s，1h)，9.05(s，1h)，12.52(s，1h)。或者，可以进行结晶以获得纯净固体形式的纯化产物：将300g15重量％的2-(3-羟基-3-甲基丁基)-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2h-吲唑-6-甲酸酯(v)的thf溶液在真空(300-320mbar)下在43℃夹套温度下浓缩。继续蒸馏直至达到搅拌极限(199.6g残留物)。在环境压力和43℃的夹套温度下，在15分钟内向残留物中加入255g正庚烷。继续搅拌1小时，然后在1小时内将混合物冷却至20℃。将混合物在该温度下搅拌12-18h(优选15h)。过滤产物，用25g正庚烷洗涤两次，并在真空(＜200mbar)下在40℃干燥箱中干燥。实施例#5n-[2-(3-羟基-3-甲基丁基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2h-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)-吡啶-2-甲酰胺(i)变体#1使用惰性气体(n2或ar，优选ar)在除去水和空气的情况下进行以下实验。在惰性气氛下将4.0kg无水thf置于反应容器中并冷却至-15℃(内部温度)。加入4.61kg3m甲基氯化镁的thf溶液。用0.433kgthf冲洗滴液漏斗。同时，将9.901kg10.1重量％的2-(3-羟基-3-甲基丁基)-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2h-吲唑-6-甲酸甲酯(v)的溶液在40℃下真空浓缩。蒸馏出约5kg，剩余2.087kg残留物。向残留物中加入4.279kgthf，得到15重量％的(v)的thf溶液。在-15℃下在至少1小时45分钟内将15重量％的2-(3-羟基-3-甲基丁基)-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2h-吲唑-6-甲酸甲酯(v)的thf溶液缓慢加入到格氏溶液中。用0.3kgthf冲洗容器和泵。在相同温度下继续搅拌30-40分钟。同时，将15重量％的柠檬酸水溶液(2.8kg柠檬酸一水合物+14.267kg水)置于反应容器中并冷却至0℃(内部温度)。将冷的反应混合物(0-10℃)在30分钟内加入到柠檬酸水溶液中。用1kgthf冲洗。然后将淬灭的反应混合物在40分钟内温热至环境温度(20-25℃)。分离各相。用10l乙酸乙酯萃取水相。合并有机相，用6.66l水洗涤(将各相搅拌15分钟)。浓缩合并的有机相，直至达到搅拌极限(夹套温度为45℃，真空150mbar至70mbar；约3-4l残余体积)。向残留物中加入6kg乙醇。将溶液在真空下浓缩(45℃至最高60℃的夹套温度；8.5l馏出物)并再次加入6kg乙醇。将溶液再次在真空下浓缩(馏出物：7.95l)。然后，将6kg乙醇加入到残留物中。粗结晶：将所得溶液加热至31-32℃的内部温度。在1h内加入18l水，得到淡黄色悬浮液。将混合物在1h内冷却至20℃并搅拌20分钟。过滤沉淀物，用0.416kg乙醇+1.25kg水的混合物洗涤两次。再次过滤母液，用1.7kg乙醇/水(1∶3)的混合物洗涤沉淀物。将粗产物在真空(＜200mbar)下在40℃干燥箱中干燥12-18h(优选15h)。重结晶(将3次反应(粗产物批料)合并在一批批料中用于纯化)：将合并的粗产物(2.855kg)悬浮在18.27kg9∶1的甲苯/丙酮混合物中。然后将混合物加热至80℃的内部温度，并将6.67kg9∶1的甲苯/丙酮混合物加入1.1l的份量。产物溶解后，将混合物冷却至55℃。然后缓慢冷却至52℃并在该温度下搅拌1h。产物在53℃下开始结晶。(任选用晶体接种)。在52℃(内部温度)下继续搅拌1h。然后将悬浮液在2h内冷却至20℃。将悬浮液在20℃下搅拌12-18h(优选15h)。过滤产物并用1.11kg甲苯/丙酮9∶1洗涤，随后用1.11kg甲苯洗涤。将产物在真空(＜200mbar)下在40℃干燥箱中干燥12-18h(优选15h)。为了获得确定的晶体习性，将纯产物用乙醇和水进行结晶(如上所述，类似于从乙醇/水中首次结晶)。因此，以高纯度获得产物的针状物：将8.37kg乙醇加入到2.32kg纯化的产物中。将混合物温热至32℃。在该温度下，在1h内加入25.1kg水。将所得悬浮液在1h内冷却至20℃并搅拌20分钟。将产物过滤并用7.43kg乙醇/水(1∶3)的混合物洗涤。用7.43kg乙醇/水(1∶3)的混合物将沉淀物再洗涤两次。将产物在真空(＜200mbar)下在50℃干燥箱中干燥12-18h(优选15h)。表6：由(v)生产(i)后的产率和纯度(hplc)hplc(方法c)：rt＝3.50min。ms(esipos)：m/z＝451(m+h)+1h-nmr(400mhz，dmso-d6)：δ[ppm]＝1.15(s，6h)，1.62(s，6h)，1.99-2.08(m，2h)，4.45-4.50(m，2h)，4.51(s，1h)，5.94(s，1h)，7.57(s，1h)，8.16(d，1h)，8.35(s，1h)，8.36-8.39(m，1h)，8.43-8.47(m，1h)，8.71(s，1h)，12.35(s，1h)。1h-nmr(400mhz，dmso-d6)：δ[ppm]＝1.15(s，6h)，1.63(s，6h)，2.00-2.09(m，2h)，4.43-4.55(m，3h)，5.94(s，1h)，7.57(s，1h)，8.16(d，1h)，8.34-8.39(m，2h)，8.45(d，1h)，8.72(s，1h)，12.36(s，1h)。变体#2以类似于实施例#3变体#2中给出的方法来新鲜制备约30-35重量％的3-羟基-3-甲基丁基-4-甲基苯磺酸酯(vi)的甲苯溶液。将100gn-[6-(2-羟基丙-2-基)-1h-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(iia)悬浮在560.5g甲苯中。在30分钟内将混合物加热至104℃(110℃)。在5小时内，将212.8gn，n-二异丙基乙胺和1013g35重量％的(vi)的甲苯溶液同时加入到反应混合物中。因此，重要的是在反应过程中总是存在过量的碱。加完后，将反应混合物在104℃(110℃)下搅拌过夜(18h)。然后将反应混合物(已形成两相)冷却至45℃并在真空下(低至约50mbar)浓缩至约750ml粘稠的可搅拌的残留体积(蒸馏出1189.9g)。然后将残留物冷却至20℃并加入920g乙酸乙酯，接着加入110g浓乙酸和840g水的混合物。将混合物在20℃下搅拌5分钟。分离各相。首先用840g乙酸乙酯再萃取水相，然后用420g乙酸乙酯再萃取。合并有机相，加入840g水。分离各相。将各相重新合并，将混合物加热至50℃(内部温度)并在该温度下搅拌1h。分离各相，将有机相在50-60℃的温度下真空浓缩至约213.4g的残留体积。向残留物中加入840g异丙醇。蒸发溶剂至约380.9g的最终残留物，以除去所有剩余的乙酸乙酯。如果需要，可以重复此过程。向异丙醇残留物(380.9g)中加入187.6g异丙醇和419g异丙醇。这产生27.3重量％的粗品(i)的异丙醇溶液(纯度：78.4面积％hplc)。hplc(方法c)：rt＝3.58min。在以下沉淀步骤中使用316.9g该溶液：将所述溶液保持在25℃下。在30分钟内，加入984.4g水。加入晶种(1％；0.33g)。继续搅拌30分钟。在2h内，加入564g水。将所得悬浮液搅拌1h并过滤。用15.4g异丙醇和46.8g水的混合物洗涤沉淀物，然后用62.1g水洗涤。将产物在50℃下在干燥箱中真空干燥18h。使用该方法，获得粗产物，产率为81％，纯度为89.2面积％(84.4重量％)。hplc(方法c)：rt＝3.55min。通过前述后处理获得的材料可以通过在活性炭存在下从甲苯/丙酮9∶1中重复结晶来纯化，类似于变体#1的方法中所述的结晶。通过用乙醇和水重结晶可以获得确定的晶形(也参见变体#1的方法)。这里给出一个实例：将23.0g粗品(i)(89面积％hplc；86重量％；方法d)悬浮在70g甲苯/丙酮混合物(9∶1)中。将混合物加热至80-82℃的内部温度(观察到轻微回流)。加入87g甲苯/丙酮混合物(9∶1)。得到澄清的溶液。加入4.6g活性炭。在该温度下继续搅拌30分钟。将热溶液用2.5g的harbolite900过滤。用9.5g甲苯/丙酮混合物(9∶1)冲洗过滤器。滤液中的结晶在60℃开始。将混合物在60-62℃的内部温度下搅拌1h。然后将悬浮液在2.5h内冷却至22℃并搅拌约16h(过夜)。将纯化的产物过滤并用20g甲苯/丙酮混合物(9∶1)洗涤，并在干燥箱中在50℃下真空干燥24h。产率：14.9g(64.8％；纯度：96.2面积％hplc；94.1重量％)hplc(方法c)：rt＝3.47min。得到14.9g纯化的产物，将其中13.6g再次进行重结晶：将13.6g纯化的(i)悬浮在85.7g甲苯/丙酮混合物(9∶1)中。将混合物加热至80至82℃的内部温度。加入32.7g甲苯/丙酮混合物(9∶1)。得到澄清的溶液。加入2.8g活性炭。在该温度下继续搅拌30分钟。将热溶液用2.5g的harbolite900过滤。用10g甲苯/丙酮混合物(9∶1)冲洗过滤器。滤液中的结晶在70℃下开始。将混合物在70℃的内部温度下搅拌1h。然后将悬浮液在4h内冷却至22℃并搅拌约18h。将纯化的产物过滤并用10g甲苯/丙酮混合物(9∶1)洗涤，并在干燥箱中在50℃下真空干燥24h。产率：11.5g(84.6％；纯度：97.7面积％hplc；91.5重量％)hplc(方法c)：rt＝3.48min。得到11.5g纯化的产物，将其中9g用乙醇/水结晶，得到正确的晶形并除去甲苯内含物(7.3重量％)：向9.0g纯化的(i)中加入32.4g乙醇，将混合物温热至32℃(内部温度)。在1h内向溶液中加入92.7g水。将所得的悬浮液在该温度下搅拌30分钟。将悬浮液在1h内冷却至22℃。将结晶产物过滤并用6.6g水和3.3g乙醇的混合物洗涤，并在干燥箱中在50℃下真空干燥24h。产率：8.0g(88.9％；纯度：99.3面积％hplc；101重量％)hplc(方法c)：rt＝3.52min。ms(esipos)：m/z＝451(m+h)+1h-nmr(400mhz，dmso-d6)：δ[ppm]＝1.15(s，6h)，1.62(s，6h)，1.99-2.08(m，2h)，4.45-4.50(m，2h)，4.51(s，1h)，5.94(s，1h)，7.57(s，1h)，8.16(d，1h)，8.35(s，1h)，8.36-8.39(m，1h)，8.43-8.47(m，1h)，8.71(s，1h)，12.35(s，1h)。1h-nmr(400mhz，dmso-d6)：δ[ppm]＝1.15(s，6h)，1.63(s，6h)，2.00-2.09(m，2h)，4.43-4.55(m，3h)，5.94(s，1h)，7.57(s，1h)，8.16(d，1h)，8.34-8.39(m，2h)，8.45(d，1h)，8.72(s，1h)，12.36(s，1h)。变体#3以类似于实施例#3变体#3中给出的方法新鲜制备25.4重量％的3-羟基-3-甲基丁基-4-甲基苯磺酸酯(vi)溶于甲苯(11.27kg)的溶液。将1.01kgn-[6-(2-羟基丙-2-基)-1h-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(iia)悬浮于5.66kg甲苯和1.72kgn，n-二异丙基乙胺中。将混合物加热至回流(≥110℃)。在10h内将25.4重量％的3-羟基-3-甲基丁基-4-甲基苯磺酸酯(vi)的甲苯溶液加入到反应混合物中。加完后，用0.35kg甲苯冲洗泵和连接处，并将反应混合物在回流下搅拌14-24h(优选18h)。然后将反应混合物冷却至60℃(内部温度)，加入1.3kg甲苯，并将混合物在真空下(最终压力：90mbar)浓缩至约8.3l粘稠的可搅拌的残留体积(蒸馏出13.8l)。然后将残留物冷却至50℃并加入9.3kg乙酸丁酯，接着加入1.1kg浓乙酸和8.5kg水的混合物。将混合物在50℃下搅拌1h。分离各相。用8.5kg乙酸丁酯萃取水相。合并有机相，加入8.49kg半饱和的naco3水溶液。将混合物在50℃下搅拌至少15分钟。分离各相，用6.1kg水萃取有机相。然后将有机相在真空下在50-60℃的夹套温度下浓缩至约6.3l的残留体积(蒸馏出18.7l)。加入6.1kg乙酸丁酯，并将混合物再次在50-60℃下真空浓缩(残留体积：5.9l；蒸馏出5.9l)。然后将混合物温热至93℃(内部温度)并在该温度下搅拌1h。在30分钟内，将所得溶液冷却至83℃并接种2g目标产物(接种是任选的)。将所得悬浮液搅拌10分钟。然后将混合物在2h内冷却至60℃并在该温度下搅拌30分钟。然后将悬浮液在至少30分钟内温热至78℃并在该温度下搅拌至少30分钟。然后将混合物在至少6h内冷却至22℃。将悬浮液在该温度下搅拌至少10分钟，随后过滤。将沉淀物用1.1kg乙酸丁酯洗涤，在干燥箱中在60℃下真空干燥21h。产率：2.11kg(61.6％；纯度：98.6面积％hplc)hplc(方法c)：rt＝3.50min。ms(esipos)：m/z＝451(m+h)+n-[2-(3-羟基-3-甲基丁基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2h-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(i)的结晶形式的制备n-[2-(3-羟基-3-甲基丁基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2h-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(i)的水合物的制备当在以下合成方案中使用术语“室温”时，意指约20至25℃的温度。实施例0为了获得具有cgmp质量的确定结晶形式的产物，进行以下重结晶过程：将7.5kgn-[2-(3-羟基-3-甲基丁基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2h-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(i)在55℃下溶于39.9kg乙醇中。将所得溶液进行澄清过滤，并用5kg乙醇洗涤过滤器。将溶液加热至65℃并在该温度下搅拌。向混合物中缓慢加入131.6kg水。直接加入总量(131.6kg)的水的15％(19.7kg)，在2h内再加入21％(28.0kg)，随后在1h内再加入13％(16.7kg)，在0.5h内再加入21％(28.0kg)，在0.5h内加入剩余的30％(39.2kg)。加完后，将所得悬浮液在65℃下搅拌1h，然后在5h内冷却至20℃。将悬浮液在该温度下搅拌5h，过滤，将沉淀物用3.5kg乙醇和8.7kg水的混合物洗涤两次。将产物在真空(70℃，≤40mbar)下在干燥箱中干燥。产率：7.2kg(96.0％；纯度：98.7面积％hplc)含量(为了使用进行分析)：96.5重量％乙醇＜0.13重量％3-羟基-3甲基丁基4-甲基苯磺酸酯(vi)＜20ppmhplc(方法c)：rt＝3.50min。ms(esipos)：m/z＝451(m+h)+1h-nmr(400mhz，dmso-d6)：δ[ppm]＝1.15(s，6h)，1.62(s，6h)，1.99-2.08(m，2h)，4.45-4.50(m，2h)，4.51(s，1h)，5.94(s，1h)，7.57(s，1h)，8.16(d，1h)，8.35(s，1h)，8.36-8.39(m，1h)，8.43-8.47(m，1h)，8.71(s，1h)，12.35(s，1h)。1h-nmr(400mhz，dmso-d6)：δ[ppm]＝1.15(s，6h)，1.63(s，6h)，2.00-2.09(m，2h)，4.43-4.55(m，3h)，5.94(s，1h)，7.57(s，1h)，8.16(d，1h)，8.34-8.39(m，2h)，8.45(d，1h)，8.72(s，1h)，12.36(s，1h)。实施例1n-[2-(3-羟基-3-甲基丁基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2h-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(i)的水合物的制备在室温下，在1.5ml容器中，将由实施例#5，变体#1获得的19.9mg化合物(i)溶于100μl甲醇中，然后封闭容器。将样品搅拌5分钟并在室温下暴露于超声波另外5分钟。将样品在室温下蒸发至完全干燥。实施例2n-[2-(3-羟基-3-甲基丁基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2h-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(i)的无水物的制备在50℃下，在4ml容器中，将由实施例#5，变体#1获得的102.10mg化合物(i)溶解在3ml异丁醇中，然后封闭容器。将样品搅拌5分钟并在50℃下暴露于超声波另外5分钟。将样品在50℃下蒸发至完全干燥。实施例3n-[2-(3-羟基-3-甲基丁基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2h-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(i)的甲酰胺溶剂合物形式的制备将由实施例#5，变体#1获得的100.30mg化合物(i)在2ml甲酰胺中的悬浮液在密闭的小瓶中在室温下搅拌7天。之后过滤出固体。化合物(i)的水合物、无水物和甲酰胺溶剂合物的xrpd数据在表1和图1、2和3中给出。实施例4含有n-[2-(3-羟基-3-甲基丁基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2h-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(i)的结晶形式(水合物、无水物或甲酰胺溶剂合物形式)之一的药物组合物通过将微粉化形式的式(i)化合物、十二烷基硫酸钠、羟丙甲纤维素3cp和大量纯水混合来制备造粒液体。将甘露醇、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠混合。将该混合物与造粒液体在流化床造粒机中造粒。将颗粒干燥并过筛。在混合器中将颗粒与筛分的硬脂酸镁混合，得到即压型(ready-to-press)混合物。将即压型混合物压制成片剂。测试未包衣片剂的质量、厚度、抗压碎性、崩解性和脆性的均匀性。将羟丙甲纤维素5cp、聚乙二醇3350、滑石、二氧化钛和氧化铁红与大量纯水混合，得到均匀的包衣悬浮液，将其在合适的涂布装置如多孔鼓式涂布机中喷雾到片剂上。表2：片剂的组成按照实施例4中给出的方案制备每片含有25mg和100mgn-[2-(3-羟基-3-甲基丁基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2h-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺的水合物的片剂。含有n-[2-(3-羟基-3-甲基丁基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2h-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(i)的结晶形式(水合物、无水物或甲酰胺溶剂合物)之一的药物组合物的稳定性的测定将包含25mg或100mgn-[2-(3-羟基-3-甲基丁基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2h-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺的水合物形式a(药物)的包衣片剂封装在具有防儿童的白色聚丙烯/聚乙烯螺旋帽塞的hdpe(高密度聚乙烯)瓶中。这种包装结构提供对光线和湿度的足够防护。进行稳定性研究，以规律的间隔测试稳定性指示参数外观、溶出度(dissolution)、降解产物和药物含量，从而确定在所建议的研究期限内含有25mg或100mg药物的包衣片剂的稳定性。将封装在hdpe瓶中的包衣片剂(25mg或100mg)的样品储存在25℃/60％相对湿度下、30℃/75％相对湿度下和40℃/75％相对湿度下，以及2-8℃下。定期进行稳定性研究实验。包含25mg或100mgn-[2-(3-羟基-3-甲基丁基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2h-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺的水合物(药物)的包衣片剂在所有研究条件下都是稳定的。在该储存期间，未观察到降解产物的增加和药物含量的降低。当前第1页12